我院169例髖部骨折手術(shù)圍手術(shù)期應(yīng)用低分子肝素的臨床評(píng)價(jià)

馬子靜，邵宏，甄健存（1.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥學(xué)院藥事管理與臨床藥學(xué)系，北京市 100191；.北京積水潭醫(yī)院藥劑科，北京市 100035）

我院169例髖部骨折手術(shù)圍手術(shù)期應(yīng)用低分子肝素的臨床評(píng)價(jià)

馬子靜1，2＊，邵宏1#，甄健存2（1.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥學(xué)院藥事管理與臨床藥學(xué)系，北京市 100191；2.北京積水潭醫(yī)院藥劑科，北京市 100035）

目的：評(píng)價(jià)圍手術(shù)期低分子肝素使用的合理性。方法：篩取創(chuàng)傷骨科手術(shù)治療的髖部骨折患者169例，觀察低分子肝素的使用時(shí)間、術(shù)中出血量、D-二聚體（D-dimer）、活化部分凝血激酶時(shí)間（APTT）和血小板計(jì)數(shù)（PLT）的變化，結(jié)合《中國(guó)骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南》分析其使用的合理性。結(jié)果：3例患者術(shù)后發(fā)生了深靜脈血栓，術(shù)前低分子肝素使用率為70.41%，平均使用時(shí)間為3.9 d；術(shù)后使用率為78.70%，平均使用時(shí)間為5.4 d。D-dimer、APTT和PLT在用藥前、后具有顯著性差異（P＜0.05），術(shù)中出血量正常，術(shù)后未見(jiàn)嚴(yán)重出血現(xiàn)象。結(jié)論：圍手術(shù)期低分子肝素的使用基本遵循《中國(guó)骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南》，術(shù)前停藥時(shí)機(jī)和術(shù)后療程對(duì)手術(shù)及術(shù)后抗凝作用的影響有待進(jìn)一步研究。

靜脈血栓；低分子肝素；圍手術(shù)期；臨床評(píng)價(jià)

＊藥師，本科。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)、臨床藥學(xué)。電話：010-58516512。E-mail：countess@126.com

#通訊作者：教授，博士。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：010-82801701。E-mail：h_shao@163.com

下肢深靜脈血栓（Deep vein thrombosis，DVT）形成，是骨科大手術(shù)術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，起病隱匿且發(fā)生率高達(dá)50%[1]，栓子脫落導(dǎo)致的肺栓塞可危及生命，是骨科患者圍手術(shù)期死亡的主要原因之一，也是醫(yī)院內(nèi)非預(yù)期死亡的重要原因[2]。因此，骨科患者圍手術(shù)期使用抗凝藥物預(yù)防DVT形成是非常重要的。目前，臨床常規(guī)使用低分子肝素（Low-molecular-weight-heparin，LMWH）預(yù)防DVT的發(fā)生，因該類藥物在使用過(guò)程中不需要監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)，在臨床得以廣泛應(yīng)用[3]。2009年，肝素類藥物已經(jīng)進(jìn)入《國(guó)家基本藥物目錄·基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)配備使用部分》（2009版），在國(guó)內(nèi)醫(yī)院中得到普遍使用。中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科分會(huì)于2009年6月頒布的《中國(guó)骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南》（下文簡(jiǎn)稱指南）中，對(duì)于骨科大手術(shù)圍手術(shù)期抗凝藥物使用做出了規(guī)范化的建議[2]。為了解臨床圍手術(shù)期LMWH的使用情況，筆者對(duì)169例髖部骨折并使用LMWH的患者進(jìn)行了用藥評(píng)估。

1 資料與方法

1.1 一般資料

篩取我院2009年9月～12月創(chuàng)傷骨科治療的髖部周圍新鮮骨折患者169例。其中，男性96例，女性73例；年齡14～96歲，平均55歲。既往體健者91例，合并高血壓33例、糖尿病12例、腦血管疾病10例、冠心病9例、癌癥8例、骨折病史9例、帕金森病1例、小兒麻痹癥1例、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎2例。其中，粗隆間骨折37例、粗隆下骨折6例、股骨干骨折23例、股骨頸骨折79例、股骨髁間骨折4例、股骨頭骨折1例、骨盆骨折5例、髖臼骨折14例，均采用手術(shù)治療。人工股骨頭置換術(shù)22例、人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)10例、閉合復(fù)位髓內(nèi)針內(nèi)固定術(shù)53例、閉合復(fù)位空心釘內(nèi)固定術(shù)55例、切開(kāi)復(fù)位內(nèi)固定術(shù)29例。排除以下病例：（1）陳舊骨折；（2）手術(shù)前3年內(nèi)有心肌梗死或多發(fā)性骨髓瘤；（3）腦血管瘤；（4）既往3周內(nèi)發(fā)生了腦血管意外；（5）活動(dòng)性胃、十二指腸潰瘍；（6）細(xì)菌性心內(nèi)膜炎；（7）此前使用纖維蛋白溶解劑或口服抗凝劑；（8）對(duì)肝素或LMWH或造影劑過(guò)敏，有靜脈造影的禁忌證；（9）既往有酗酒史；（10）入院急診手術(shù)患者。

1.2 治療方法

患者分別于入院當(dāng)日、手術(shù)前1 d、出院前1 d檢查D-二聚體（D-dimer）、活化部分凝血激酶時(shí)間（APTT）和血小板計(jì)數(shù)（PLT），對(duì)于D-dimer顯著增高的患者密切觀察數(shù)值的動(dòng)態(tài)變化并根據(jù)情況給予適當(dāng)?shù)闹委煷胧?。我院圍手術(shù)期長(zhǎng)期經(jīng)驗(yàn)是在患者入院當(dāng)日開(kāi)始使用LMWH鈉注射液（每支0.2 mL∶2 500 IU）5 000 IU，qd，手術(shù)前48 h停用，術(shù)后12 h給予術(shù)后第1劑，以后每日皮下注射1劑，記錄手術(shù)前、后用藥時(shí)間，觀察術(shù)中出血量。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS 11.5軟件對(duì)用藥前、后（術(shù)前）D-dimer和APTT的變化進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)前用藥前后D-dimer、APTT和PLT的變化

術(shù)前用藥前后D-dimer、APTT的變化見(jiàn)表1。

表1 術(shù)前用藥前后D-dimer、APTT的變化（n，%%）Tab 1 Change of D-dimer、APTT before and after treatment before surgery（n，%%）

入院時(shí)D-dimer的平均值為887.556 2，標(biāo)準(zhǔn)偏差為76.037 95；術(shù)前用藥后D-dimer的平均值為541.513 4，標(biāo)準(zhǔn)偏差為39.529 90，用藥前、后D-dimer比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。用藥后D-dimer降低，改善了入院時(shí)的高凝狀態(tài)。

入院時(shí)APTT的平均值為25.203 7，標(biāo)準(zhǔn)偏差為4.803 38；術(shù)前用藥后APTT的平均值為27.318 3，標(biāo)準(zhǔn)偏差為4.468 30，用藥前、后ATPP比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。用藥后APTT延長(zhǎng)，這在使用LMWH期間是正常的，延長(zhǎng)后的數(shù)值依然在正常值范圍之內(nèi)。

入院時(shí)PLT的平均值為205.035 7，標(biāo)準(zhǔn)偏差為66.531 42；術(shù)前用藥后PLT的平均值為242.359 8，標(biāo)準(zhǔn)偏差為92.421 67，用藥前、后PLT對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。術(shù)前用藥后PLT有所升高。其中，使用LMWH后血小板減少的共有38例，但減少的百分率≤50%。

2.2 平均手術(shù)時(shí)間和平均出血量

平均手術(shù)時(shí)間和平均出血量見(jiàn)表2。

表2 平均手術(shù)時(shí)間和平均出血量Tab 2 Average operation duration and amount of bleeding

我院髖部骨折大手術(shù)的手術(shù)時(shí)間均＞1 h，術(shù)前48 h停藥后，術(shù)中出血量未見(jiàn)異常增多情況發(fā)生。

2.3 手術(shù)前后LMWH使用時(shí)間和使用率的統(tǒng)計(jì)

手術(shù)前、后LMWH使用時(shí)間和使用率的統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表3。

表3 手術(shù)前后LMWH使用率（n，%%）Tab 3 Utilization ratio of LMWH before and after operation（n，%%）

因患者自入院到接受手術(shù)治療平均需要6 d時(shí)間，均屬于延遲手術(shù)，期間患者處于臥床狀態(tài)，故臨床入院后便給予LMWH預(yù)防血栓形成，術(shù)前使用率為70.41%，術(shù)后使用率為78.70%；術(shù)前使用LMWH時(shí)間最長(zhǎng)的病例為13 d，平均使用3.9 d；術(shù)后使用最長(zhǎng)的為18 d，平均使用5.4 d。指南中推薦，骨科大手術(shù)的患者都應(yīng)該接受LMWH的藥物預(yù)防，我院部分患者因入院時(shí)D-dimer數(shù)值在正常范圍內(nèi)，使得醫(yī)師忽略其預(yù)防性使用LMWH的必要性。同樣，術(shù)后使用LMWH的療程存在不足的情況，66.27%的患者只接受了不到1周的LMWH治療。

2.4 3例確診DVT的病例情況

169例患者中，對(duì)D-dimer持續(xù)、顯著升高的患者進(jìn)行多普勒彩超檢查，3例患者術(shù)前經(jīng)下肢靜脈造影診斷為DVT，發(fā)生率為1.77%，且均為無(wú)癥狀的DVT。3例確診DVT患者中，年齡均在50歲以上，1例患者有糖尿病病史，1例患者有心肌梗死病史。3例均在入院后常規(guī)使用LMWH，但D-dimer數(shù)值持續(xù)增高。其中，2例D-dimer均在2 000以上，1例為900。手術(shù)當(dāng)日為防止栓子脫落，3例患者均先行接受了經(jīng)皮穿刺植入下腔靜脈濾器，術(shù)后繼續(xù)使用LMWH 7 d，未見(jiàn)異常情況。

3 討論

3.1 創(chuàng)傷骨科患者DVT形成的危險(xiǎn)因素

DVT形成的三大主因是靜脈內(nèi)壁損傷、靜脈血流停滯和血液高凝狀態(tài)[4]。其中，骨科大手術(shù)（包括人工關(guān)節(jié)置換術(shù)和髖部周圍骨折手術(shù)）是DVT形成的極高危因素。2005年一項(xiàng)亞洲（包括中國(guó)在內(nèi)）7個(gè)國(guó)家、19個(gè)骨科中心407例人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)、人工膝關(guān)節(jié)置換術(shù)或髖部周圍骨折手術(shù)未經(jīng)任何藥物預(yù)防的術(shù)后DVT發(fā)生率調(diào)查結(jié)果顯示，髖部周圍骨折術(shù)后DVT的發(fā)生率為42.0%[5]。文獻(xiàn)[6]報(bào)道，骨科大手術(shù)的手術(shù)時(shí)間超過(guò)1 h，DVT的發(fā)生率為68.08%。由表2可知，我院髖部周圍骨折大手術(shù)時(shí)間均超過(guò)1 h，屬于DVT高發(fā)的因素之一。因此，術(shù)前預(yù)防性使用LMWH是必要的。股骨頸骨折后3～7 d血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，延遲手術(shù)組的患者大部分在2～7 d時(shí)進(jìn)行手術(shù)治療，必然導(dǎo)致靜脈血栓發(fā)生率和危險(xiǎn)性的增高[7]。我院患者從入院到進(jìn)行手術(shù)平均需要6 d時(shí)間，處于創(chuàng)傷后血液高凝狀態(tài)的時(shí)間范圍內(nèi)，術(shù)前等待時(shí)間內(nèi)應(yīng)該使用LMWH。此外，術(shù)中出血，手術(shù)導(dǎo)致的深靜脈牽拉，止血帶的使用，患者合并高齡、心腦血管疾病、既往血栓病史、糖尿病、高脂血癥、腫瘤和不良生活習(xí)慣（如吸煙）均會(huì)增加靜脈血栓形成的幾率[8]。圍手術(shù)期預(yù)防性使用LMWH可以改善患者的高凝狀態(tài)、有效降低DVT風(fēng)險(xiǎn)，這一理念已得到全球醫(yī)藥學(xué)界的共識(shí)[1]，但我院創(chuàng)傷骨科大手術(shù)實(shí)際術(shù)前LMWH的使用率只有70.41%。

3.2 藥物預(yù)防DVT的效果

楊剛等[9]對(duì)109例進(jìn)行人工髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者隨機(jī)分成2組，試驗(yàn)組使用LMWH，對(duì)照組不使用任何藥物，結(jié)果試驗(yàn)組術(shù)后DVT發(fā)生率為19.4%，對(duì)照藥組為48.4%。邱貴興等[10]對(duì)LMWH預(yù)防髖、膝關(guān)節(jié)手術(shù)后DVT的發(fā)生的有效性和安全性進(jìn)行了多中心研究，結(jié)果顯示，除觀察組與對(duì)照組女性全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者術(shù)中、后失血量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，其余出血量差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；手術(shù)前、后血紅蛋白、PLT、凝血酶原時(shí)間及活動(dòng)度與APTT時(shí)間變化差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），2組患者術(shù)后下肢DVT發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。李軍等[3]對(duì)205例人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)術(shù)后使用LMWH的安全性進(jìn)行了回顧性分析，結(jié)果顯示其會(huì)導(dǎo)致術(shù)后出血量與輸血量的增加，但是不增加嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)。筆者回顧性分析的結(jié)果與以上文獻(xiàn)報(bào)道相符。

3.3 LMWH的使用時(shí)機(jī)與療程

骨科大手術(shù)圍手術(shù)期使用LMWH的時(shí)機(jī)和療程一直是臨床困惑的問(wèn)題之一。Avery B等[11]對(duì)731例創(chuàng)傷患者使用藥物預(yù)防DVT進(jìn)行了多中心的調(diào)查研究，結(jié)果顯示傷后48 h內(nèi)給予藥物預(yù)防的患者DVT的發(fā)生率為5%，而延遲4 d給藥DVT發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)將升高到3倍以上。在歐洲，骨科大手術(shù)血栓預(yù)防一般在術(shù)前12 h開(kāi)始，而在美國(guó)和加拿大為了減少出血風(fēng)險(xiǎn)則多在術(shù)后12～24 h開(kāi)始給予抗凝藥物[12]。Hull等[13，14]對(duì)圍手術(shù)期不同時(shí)間給予LMWH的有效性和安全性進(jìn)行了系統(tǒng)性回顧分析，結(jié)果顯示術(shù)前2 h至術(shù)后6～8 h給予LMWH預(yù)防DVT效果最佳，但是會(huì)引起嚴(yán)重出血。

指南中推薦延遲手術(shù)的患者在術(shù)前12 h停藥，而國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的LMWH說(shuō)明書(shū)中顯示，皮下注射LMWH 24 h后仍能檢測(cè)到活性抗凝血因子X(jué)a。為安全起見(jiàn)，我院術(shù)前48 h停藥，以確保藥物在體內(nèi)代謝完全，為了避免引流過(guò)多，術(shù)后12 h給予第一劑LMWH。雖然與指南有區(qū)別，但是并未增加DVT的發(fā)生率。Samama CM等[15]對(duì)于全髖關(guān)節(jié)置換的患者術(shù)后長(zhǎng)期使用LMWH達(dá)42 d可以減少DVT發(fā)生率，并且不會(huì)引發(fā)嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)，但是目前還沒(méi)有關(guān)于髖部骨折手術(shù)術(shù)后療程的研究。指南中推薦的藥物預(yù)防療程為最短10 d，可根據(jù)實(shí)際情況延長(zhǎng)至11～35 d。我院創(chuàng)傷患者術(shù)后LMWH的平均使用時(shí)間為5.4 d，這與周轉(zhuǎn)率較高有一定關(guān)系，術(shù)后7 d患者各項(xiàng)指標(biāo)均穩(wěn)定后無(wú)需特殊治療便安排出院，在出院4周后的復(fù)查中，醫(yī)師對(duì)患者進(jìn)行各方面的評(píng)估并未見(jiàn)DVT形成病例。目前，我國(guó)尚未開(kāi)展術(shù)后出院抗凝給藥方案，此領(lǐng)域的空白需要臨床醫(yī)師和藥師共同合作來(lái)填補(bǔ)。

3.4 LMWH使用過(guò)程中需要關(guān)注的不良反應(yīng)

LMWH有可能導(dǎo)致血小板減少癥（HIT），并由HIT導(dǎo)致動(dòng)靜脈血栓。HIT表現(xiàn)為PLT降至100×109個(gè)·L－1以下或用藥前最高值下降50%以上者，20%～50%患者出現(xiàn)血栓并發(fā)癥。LMWH引起的HIT發(fā)生率比肝素低。典型的HIT約在應(yīng)用肝素后5～10 d內(nèi)產(chǎn)生抗體，7～14 d達(dá)到HIT的閾值。在一些病例中，血栓伴有器官梗死（組織缺氧壞死）或肢體缺血（供血不足），如發(fā)現(xiàn)上述情況應(yīng)立即通知醫(yī)師[16，17]。

部分注射部位淤點(diǎn)、淤斑，極少報(bào)道注射部位出現(xiàn)堅(jiān)硬炎性結(jié)節(jié)，幾天后緩解，不需停止治療，除非注射部位引起皮膚壞疽（包括不可逆的皮膚損傷）。以上現(xiàn)象通常先出現(xiàn)紫癜或紅斑、滲出及疼痛，此時(shí)應(yīng)停止治療。

綜上所述，圍手術(shù)期的使用基本遵循LMWH指南，術(shù)前停藥時(shí)機(jī)和術(shù)后療程對(duì)手術(shù)及術(shù)后抗凝作用的影響有待進(jìn)一步研究。

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Clinical Evaluation of Perioperative Application of Low-molecular-weight-heparin in 169 Patients Undergoing Hip Fracture Surgery in Our Hospital

MA Zi-jing，SHAO Hong（Dept.of Pharmaceutical Administration and Clinical Pharmacy，School of Pharmacy，Peking University Health Science Center，Beijing 100191，China）
MA Zi-jing，ZHEN Jian-cun（Dept.of Pharmacy，Beijing Jishuitan Hospital，Beijing 100035，China）

OBJECTIVE：To evaluate the rationality of the utilization of low-molecular-weight-heparin（LMWH）in perioperative period.METHODS：169 patients undergoing hip fracture surgery were collected from the department of orthopaedic and trauma in our hospital.The change of utilization duration of LMWH，intraoperative bleeding，D-dimer，APTT and PLT were observed to analyze the rationality of the utilization of LMWH based on Guidelines for Prevention of Venous Thromboembolism in Orthopedic Major Surgery in China.RESULTS：3 patients suffered from DVT.The utilization rate of LMWH before operation was 70.41%with average duration of 3.9 days and was 78.70%after operation with average duration of 5.4 days.There were significant differences in D-dimer，APTT and PLT before and after medication（P＜0.05）.But intraoperative bleeding had no significant difference.No severe haemorrhage was observed.CONCLUSION：The utilization of LMWH in the clinic conforms to guideline basically.Effect of preoperative drug withdrawal timing and postopertive treatment on operation and anticoagulant treatment needs a further research.

Venous thrombosis；Low-molecular-weight-heparin；Perioperative；Clinical evaluation

R543.6

A

1001-0408（2010）40-3787-03

2010-08-02

2010-09-08）