粉末直接壓片法制備鹽酸頭孢他美酯片

胡澤富，厲守權(quán)，奚劍英

(1.浙江省衢州市人民醫(yī)院，浙江 衢州 324000； 2.浙江普洛康裕天然藥物有限公司，浙江 金華 321000)

粉末直接壓片法制備鹽酸頭孢他美酯片

胡澤富1，厲守權(quán)2，奚劍英2

(1.浙江省衢州市人民醫(yī)院，浙江 衢州 324000； 2.浙江普洛康裕天然藥物有限公司，浙江 金華 321000)

目的 解決鹽酸頭孢他美酯片易變色降解的問題。方法 采用正交設(shè)計(jì)篩選處方工藝，制備樣品并進(jìn)行質(zhì)量考察。結(jié)果 經(jīng)加速穩(wěn)定性試驗(yàn)，產(chǎn)品質(zhì)量符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)要求。結(jié)論 粉末直接壓片可避免濕顆粒在干燥過程中因高溫及水分造成的鹽酸頭孢他美酯降解，且工藝簡單，質(zhì)量穩(wěn)定，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

鹽酸頭孢他美酯；粉末直接壓片；正交設(shè)計(jì)

鹽酸頭孢他美酯為口服第3代頭孢菌素類藥物，是頭孢他美的前體藥[1]，口服后在胃腸道經(jīng)非特異性酯酶作用下水解生成抗菌活性更強(qiáng)的游離酸即頭孢他美。頭孢他美酯為廣譜抗生素，臨床主要用于治療呼吸道和泌尿道感染等，對(duì)淋病、梅毒等性病療效尤佳[2]。鹽酸頭孢他美酯是7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）2位羧基與三甲基乙酰氧甲基結(jié)合的酯，對(duì)濕熱敏感，常規(guī)的濕法制粒易導(dǎo)致產(chǎn)品變色、降解[3]。粉末直接壓片法沒有濕法制粒的制濕顆粒、烘干過程，可避免生產(chǎn)過程中濕熱的影響。因此，筆者試用粉末直接壓片法進(jìn)行鹽酸頭孢他美酯片的制備，并進(jìn)行了加速6月穩(wěn)定性考察，報(bào)道如下。

1 儀器與材料

DY-8型單沖壓片機(jī)（上海遠(yuǎn)東制藥機(jī)械總廠）；YD-!型片劑硬度測(cè)試儀（天津醫(yī)療器械研究所）；ZRS-6型智能溶出試驗(yàn)儀（天津大學(xué)無線電廠）；Agilent1100高效液相色譜儀（安捷倫公司）；Mettlet To ledo PB303-S型電子天平（梅特勒-托利多）。鹽酸頭孢他美酯原料（浙江普洛康裕制藥有限公司，批號(hào)為20060901）；鹽酸頭孢他美酯片（自制，批號(hào)為 20070201，20070202，20070203）；微晶纖維素PH102（德國JRS公司）；乳糖（德國美劑樂集團(tuán)）；交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮（PVPP，美國國際特品ISP公司）；硬酯酸鎂（湖州展望藥業(yè)有限公司）。

2 方法與結(jié)果

2.1 樣品制備

稱取處方量的原料及輔料，置適當(dāng)容器中，混勻，于壓片機(jī)上直接壓片，包衣，即得。每片含鹽酸頭孢他美酯250 mg。

2.2 評(píng)價(jià)指標(biāo)與方法

2.2.1 粉體休止角

采用固定圓錐底法測(cè)定。底盤為直徑7 cm的培養(yǎng)皿，將兩只玻璃漏斗上下交錯(cuò)重疊，固定在鐵架臺(tái)上，下漏斗出口與底盤距離為3.5～6.0 cm。取待測(cè)定的物料，從上部漏斗慢慢加入，使輔料經(jīng)過兩只漏斗的緩沖逐漸堆積在底盤上，形成錐體，直至得到最高的錐體為止。測(cè)定錐體的高 H，每種樣品各測(cè)定3次，取平均值，按公式"=arctg（H/R）計(jì)算休止角。一般認(rèn)為，"≤30°時(shí)流動(dòng)性好，"≤40°時(shí)可以滿足生產(chǎn)過程中流動(dòng)性需求，"＞40°時(shí)流動(dòng)性較差[4-5]。

2.2.2 片重差異

照2005年版《中國藥典（二部）》項(xiàng)下要求測(cè)定。片重差異應(yīng)在±5%之內(nèi)。

2.2.3 溶出度

取樣品6片，照溶出度測(cè)定法[2005年版《中國藥典（二部）》附錄ⅩC第二法]，以0.1 mol/L鹽酸溶液900 mL為溶劑，轉(zhuǎn)速為100 r/min，依法操作，經(jīng)30 min時(shí)取溶液過濾，精密量取續(xù)濾液適量，用上述溶劑稀釋制成每1 mL中給含10 μg的溶液，作為供試品溶液；另取鹽酸頭孢他美酯對(duì)照品適量，用上述溶出介質(zhì)制成每1 mL中約含10 μg的溶液，作為對(duì)照品溶液。取上述兩種溶液，照分光光度法[2005年版《中國藥典（二部）》附錄ⅣA]，在263 nm波長處分別測(cè)定吸收度，計(jì)算每片的溶出量，限度為標(biāo)示量的80%，應(yīng)符合規(guī)定。

2.2.4 含量

色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以乙腈-甲醇-水-磷酸鹽緩沖液為流動(dòng)相，檢測(cè)波長為263 nm。理論塔板數(shù)按頭孢他美峰計(jì)算應(yīng)不低于3 000。

測(cè)定方法：照高效液相色譜（HPLC）法[2005年版《（中國藥典（二部）》附錄ⅤD]測(cè)定。取樣品研細(xì)，精密稱取適量，加乙腈溶液適量，振搖使鹽酸頭孢他美酯溶解，濾過，取續(xù)濾液適量，用流動(dòng)相稀釋成每1 mL中含0.2 mg鹽酸頭孢他美酯的溶液，精密量取10 μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取鹽酸頭孢他美酯對(duì)照品，同法測(cè)定。含量應(yīng)為標(biāo)示量的90% ～110%。

2.2.5 有關(guān)物質(zhì)測(cè)定

照含量測(cè)定項(xiàng)下的色譜條件試驗(yàn)。單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于2.0%，各雜質(zhì)峰面積的和不得大于5.0%。2.3 處方正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)

因素水平表：對(duì)粉末直接壓片法工藝來說，物料的流動(dòng)性和可壓性是最關(guān)鍵的指標(biāo)[6]，另外片劑還必須有良好的溶出性能。因此，選擇微晶纖維素 PH102（因素 A）、乳糖（因素 B）、PVPP（因素 C）、硬脂酸鎂（因素D）用量為影響因素，分別取3個(gè)水平，以粉體休止角、片子溶出度、片子硬度為評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行處方篩選。因素水平表見表1。

表1 因素水平表

綜合評(píng)分方法：根據(jù)壓制片的基本質(zhì)量要求及生產(chǎn)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，制訂綜合評(píng)分方法。粉體休止角（α）大于50°為0分，40°＜α＜50°為1分，α＜40°為 2分；硬度 1～4 kg為 0分，4～8 kg為 1分，8～12 kg為2分；溶出度小于80%為0分，80% ～90%為1分，＞90%為2分。

正交試驗(yàn)結(jié)果：見表2?？梢?，各因素的最佳配比為A3B1C2D3，即微晶纖維素60%、乳糖30%、PVPP 3%、硬脂酸鎂2%。

最佳工藝驗(yàn)證試驗(yàn)：依照優(yōu)選的處方工藝制備3批樣品并進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。結(jié)果見表3，可見3批樣品各項(xiàng)指標(biāo)符合質(zhì)量要求。

2.4 穩(wěn)定性考察

將質(zhì)量符合要求的片子包薄膜衣后按上市包裝，置（40±2）℃、相對(duì)濕度（RH）為（75±5）%的條件下保存 6個(gè)月，考察其性狀、含量、溶出度、有關(guān)物質(zhì)的變化。結(jié)果見表4，表明優(yōu)選工藝制備的樣品在上市包裝條件下穩(wěn)定性良好。

3 討論

微晶纖維素的規(guī)格較多，不同規(guī)格的區(qū)別主要在于粒度的大小和含水量的高低，其中PH 102的流動(dòng)性、可壓性好[6]，兼具粘合、助流、崩解等作用，尤其適合用于直接壓片工藝。乳糖壓實(shí)性好并具有良好的流動(dòng)性[6]，是直接壓片的另一優(yōu)良稀釋劑；同時(shí)還能增強(qiáng)片面的光潔度。因此，微晶纖維素和乳糖的混合使用可滿足粉末直接壓片工藝對(duì)流動(dòng)性和可壓性的要求，目前已成為粉末直接壓片工藝的基本稀釋劑。PVPP具有高的毛細(xì)管活性，因而能迅速地將水吸收到片子中；由于交聯(lián)之間有著折疊分子鏈，當(dāng)水或水溶液滲入時(shí)便會(huì)被突如其來的沖擊而伸長，被迫立即分離而膨脹。膨脹的結(jié)果是使片子快速崩解，而崩解是藥物良好溶出的前提條件。

表2 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果

表3 驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果

表4 加速穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果（n=3）

直接壓片工藝無濕熱過程，省時(shí)節(jié)能，操作簡單，生產(chǎn)易控，以此制成的鹽酸頭孢他美酯片質(zhì)量穩(wěn)定，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

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1006－4931(2010）02－0043－02

2009－03－18）