肺癌術(shù)中淋巴結(jié)清掃的研究進(jìn)展

王文利 綜述 申屠陽(yáng) 審校

原發(fā)性支氣管肺癌（以下簡(jiǎn)稱(chēng)肺癌）是最常見(jiàn)的肺部原發(fā)性惡性腫瘤，占肺部腫瘤的95%以上，其中約75%-80%為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）。目前，外科手術(shù)仍是治療可切除NSCLC的首選方式，但是其術(shù)后長(zhǎng)期的生存率仍不容樂(lè)觀。Pisters等[1]報(bào)道，約有50%的完全性切除的NSCLC患者因遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及其相關(guān)并發(fā)癥而導(dǎo)致治療失敗。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是肺癌最主要的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散途徑，也是影響預(yù)后的重要因素之一。因此，淋巴結(jié)清掃已成為標(biāo)準(zhǔn)肺癌手術(shù)的重要組成部分，而具體的清掃方式和范圍爭(zhēng)議多年，迄今仍未完全達(dá)成共識(shí)，現(xiàn)就相關(guān)研究進(jìn)展予以綜述。

1 肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方式及特點(diǎn)

一般而言，肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的方式按淋巴結(jié)引流途徑存在一定的規(guī)律，即按照肺內(nèi)淋巴結(jié)→肺門(mén)淋巴結(jié)→縱隔淋巴結(jié)的順序發(fā)生轉(zhuǎn)移[2]。此外，亦有部分肺癌患者存在跳躍式轉(zhuǎn)移，即越過(guò)N1組淋巴結(jié)而直接轉(zhuǎn)移至N2組淋巴結(jié)[3]。Watanabe等[4]根據(jù)腫瘤的原發(fā)位置，以氣管分叉為界，將縱隔淋巴結(jié)分為上下兩部分，如腫瘤位于上葉，則上縱隔淋巴結(jié)稱(chēng)為區(qū)域N2，下縱隔淋巴結(jié)稱(chēng)為非區(qū)域N2；如果腫瘤位于下葉，下縱隔淋巴結(jié)稱(chēng)為區(qū)域N2，上縱隔淋巴結(jié)稱(chēng)為非區(qū)域N2。右肺上葉區(qū)域N2包括#1組-#4組淋巴結(jié)，左肺上葉區(qū)域N2 包括#1組-#6組淋巴結(jié)，中、下葉區(qū)域N2包括#7組-#9組淋巴結(jié)。

一般情況下[5]，右肺上葉肺癌主要為區(qū)域性轉(zhuǎn)移至右上縱隔淋巴結(jié)（#4組轉(zhuǎn)移概率較高），非區(qū)域N2組轉(zhuǎn)移多為隆突下組淋巴結(jié)（#7組）；右肺中、下葉肺癌區(qū)域性轉(zhuǎn)移至#7組、#9組淋巴結(jié)后（#7組轉(zhuǎn)移概率較高），多發(fā)生上縱隔非區(qū)域N2轉(zhuǎn)移；左肺上葉上段肺癌多為區(qū)域性上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（#5組轉(zhuǎn)移概率較高），其發(fā)生非區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率較右肺上葉更低[6]；左肺上葉舌段肺癌隆突下組淋巴結(jié)（#7組）轉(zhuǎn)移率較高，部分可跨區(qū)域至#8組、#9組；左肺下葉肺癌發(fā)生區(qū)域性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移后（#7組、#9組轉(zhuǎn)移概率較高），多延淋巴引流發(fā)生上縱隔非區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，亦可發(fā)生右上縱隔交叉轉(zhuǎn)移。國(guó)內(nèi)報(bào)道[7]也證實(shí)，上葉肺癌主要發(fā)生上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；下葉肺癌及右中葉肺癌則易出現(xiàn)上、下縱隔跳躍式淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2 淋巴結(jié)切除方式及定義

肺癌區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有重要的分期及預(yù)后意義。清除區(qū)域淋巴結(jié)是肺癌手術(shù)不可或缺的重要步驟。但是，到目前為止，對(duì)于NSCLC外科手術(shù)中淋巴結(jié)的清掃范圍尚未達(dá)成廣泛一致。為了進(jìn)一步規(guī)范肺癌的外科手術(shù)，歐洲胸外科醫(yī)師協(xié)會(huì)[8]制定了肺癌淋巴結(jié)清掃方式的定義、手術(shù)操作規(guī)范及切除淋巴結(jié)病理檢查標(biāo)準(zhǔn)指南。將淋巴結(jié)清掃方式分為5類(lèi)：①選擇性淋巴結(jié)活檢（selected lymph node biopsy）：僅對(duì)幾個(gè)可疑淋巴結(jié)進(jìn)行病理檢查以確定N分期，用于腫瘤不能被切除的開(kāi)胸探查手術(shù)。②采樣或系統(tǒng)性采樣（sampling or systematic sampling）：采樣指基于手術(shù)前影像學(xué)或手術(shù)中發(fā)現(xiàn)，切取幾個(gè)有代表性的淋巴結(jié)；系統(tǒng)性采樣指根據(jù)原發(fā)腫瘤特點(diǎn)切除預(yù)先選定的幾站區(qū)域淋巴結(jié)。③系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃（systematic node dissection, SND）：系統(tǒng)性清除解剖標(biāo)志內(nèi)包含淋巴結(jié)在內(nèi)的所有縱隔組織。要求最少切除3站縱隔淋巴結(jié)，并且其中必須包括隆突下淋巴結(jié)。除縱隔淋巴結(jié)以外，肺門(mén)和肺內(nèi)淋巴結(jié)必須一并切除。④肺葉特異性系統(tǒng)淋巴結(jié)清除（lobe-specific systematic node dissection）：根據(jù)原發(fā)腫瘤所在肺葉的不同，清除特定區(qū)域內(nèi)包含淋巴結(jié)在內(nèi)的縱隔組織。⑤擴(kuò)大性淋巴結(jié)清掃（extended lymph node dissection）：通過(guò)胸骨正中切口或頸部切口清除雙側(cè)縱隔及頸部淋巴結(jié)。

3 淋巴結(jié)清掃方式的研究進(jìn)展

3.1 選擇性淋巴結(jié)活檢 僅用于腫瘤無(wú)法切除的剖胸探查術(shù)，活檢可疑淋巴結(jié)用于確定N分期。但是，隨著外科分期方法的發(fā)展，已很少應(yīng)用于臨床。目前，縱隔鏡檢查術(shù)被認(rèn)為是評(píng)估肺癌患者縱隔淋巴結(jié)狀況最準(zhǔn)確的手段，可應(yīng)用于#1組、#2組、#3組、#4組、#5組、#6組、#7組淋巴結(jié)，其各類(lèi)并發(fā)癥的發(fā)生率較低，敏感性及特異性分別高達(dá)90%和100%[9,10]。此外，超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)針吸活檢術(shù)（endoscopic ultrasonography guided fine-needle aspiration, EUS-FNA）可對(duì)縱隔鏡較難抵達(dá)的淋巴結(jié)（#3組、#5組、#8組、#9組）進(jìn)行評(píng)估，對(duì)于異常淋巴結(jié)其敏感性及特異性可達(dá)90%和97%[11,12]。支氣管內(nèi)超聲引導(dǎo)針吸活檢術(shù)（endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration, EBUS-TBNA）可對(duì)#1組、#2組、#4組、#7組以及#10組淋巴結(jié)進(jìn)行多次針吸活檢，其敏感性及特異性可達(dá)89%和100%[13]。后兩者安全性更高，并發(fā)癥較少而輕微，但有部分患者因標(biāo)本量不足而出現(xiàn)假陰性診斷。

3.2 淋巴結(jié)采樣及系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃 是目前臨床工作中最常用的淋巴結(jié)清掃方式。兩種術(shù)式對(duì)于肺癌患者預(yù)后的影響目前仍存在爭(zhēng)議。不主張做系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃的學(xué)者[14,15]認(rèn)為，該術(shù)式相對(duì)增加了手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，使手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)，并發(fā)癥如心律失常、乳糜胸、喉返神經(jīng)麻痹等發(fā)生率相對(duì)增高，對(duì)患者損傷大、術(shù)后胸腔引流量增加、增加死亡率，并且系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃不能明顯改善患者預(yù)后。但是更多的學(xué)者[16,17]主張肺癌術(shù)中行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃，該術(shù)式可更徹底地切除淋巴結(jié)，提高腫瘤分期準(zhǔn)確性，更大限度地減輕腫瘤負(fù)荷，控制因微轉(zhuǎn)移而導(dǎo)致的局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。并且認(rèn)為SND與淋巴結(jié)采樣相比，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[18]。Keller等[19]將373位N分期為N1、N2期的NSCLC患者隨機(jī)分為淋巴結(jié)采樣組及系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃組，研究不同清掃方式對(duì)II期-IIIa期NSCLC患者生存率的影響。結(jié)果：總體而言，系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃組的中位生存期為57.2個(gè)月，而淋巴結(jié)采樣組僅為29.2個(gè)月；對(duì)于N1期患者，系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃組及淋巴結(jié)采樣組的中位生存期分別為66.4個(gè)月和45.2個(gè)月；對(duì)于N2期患者，中位生存期則分別為38.2個(gè)月和22.2個(gè)月；三組數(shù)據(jù)間均存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。且通過(guò)多因素分析證實(shí)淋巴結(jié)采樣是影響預(yù)后的危險(xiǎn)因子，其相對(duì)危險(xiǎn)（relative risk, RR）值為1.502。吳一龍等[20]采用隨機(jī)分組的方法，研究了532例臨床病理分期為I期-IIIa期NSCLC患者的淋巴結(jié)清掃方式對(duì)其長(zhǎng)期生存率的影響。結(jié)果顯示：系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃組與淋巴結(jié)采樣組相比，可提高I期-IIIa期患者長(zhǎng)期生存率。特別是對(duì)于I期NSCLC，系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃可更徹底地清除腫瘤細(xì)胞，降低術(shù)后復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的機(jī)率；對(duì)于已有縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的N2組患者，雖然已進(jìn)入全身疾病狀態(tài)，但是肺葉（全肺）切除術(shù)+系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃仍可改善其長(zhǎng)期生存率。Wright等[21]對(duì)既往3個(gè)相關(guān)性研究進(jìn)行系統(tǒng)性回顧及meta分析，結(jié)果顯示：與肺葉（全肺）+系統(tǒng)性淋巴結(jié)采樣術(shù)相比，肺葉（全肺）+系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃可延長(zhǎng)NSCLC患者的生存期，降低22%的死亡危險(xiǎn)。雖然目前已有較多臨床相關(guān)性研究報(bào)道了肺癌術(shù)中行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃優(yōu)于行系統(tǒng)性淋巴結(jié)采樣。但是，大多數(shù)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized control trial, RCT）無(wú)法滿(mǎn)足CONSORT（Consolidated Standards of Reporting Trials）聲明[22]對(duì)于RCT的要求，會(huì)產(chǎn)生對(duì)干預(yù)因素的估計(jì)偏倚，從而使研究結(jié)果可信度下降。因此，肺癌術(shù)中系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃是否優(yōu)于系統(tǒng)性采樣仍有待進(jìn)一步研究。

3.3 肺葉特異性系統(tǒng)淋巴結(jié)清除 雖然肺葉（全肺）+系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃被大量臨床研究推薦為肺癌的標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù)，但是肺癌術(shù)中是否行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃仍然存在著爭(zhēng)議，特別是對(duì)于臨床病理分期為I期的NSCLC。隨著研究人員對(duì)于肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移途徑研究的深入，肺葉特異性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的模式已逐漸被認(rèn)識(shí)。根據(jù)Asamura及Okada等[23,24]的報(bào)道， 右肺上葉及左肺上葉上段肺癌傾向于發(fā)生上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且較少越過(guò)肺門(mén)及上縱隔淋巴結(jié)而發(fā)生隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；而左肺舌段及右肺中葉肺癌則傾向發(fā)生上縱隔及隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；下葉肺癌則較易于隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移后向上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。因此，有學(xué)者[23,25-27]提出，如術(shù)中切除的“前哨兵淋巴結(jié)”冰凍病理呈陰性，則可行肺葉特異性系統(tǒng)淋巴結(jié)清除。具體方案如下：

images/BZ_93_198_1551_1181_1669.png淋巴結(jié)清掃范圍 右肺上葉左肺上葉上段右肺中葉左肺上葉舌段右肺下葉左肺下葉上縱隔淋巴結(jié) 建議清掃 建議清掃 注釋1隆突下淋組巴結(jié)（#7）注釋2 建議清掃 建議清掃食管旁（#8）及下肺韌帶組（#9）淋巴結(jié)無(wú)需清掃 無(wú)需清掃 建議清掃注釋1：術(shù)中肺門(mén)及隆突下組淋巴結(jié)（#7）冰凍呈陰性，則無(wú)需清掃注釋2：術(shù)中肺門(mén)及上縱隔淋巴結(jié)冰凍呈陰性，則無(wú)需清掃

Yoshimasu及Muraoka等[28,29]通過(guò)臨床回顧性研究報(bào)道，對(duì)于臨床病理分期為I期的NSCLC患者，術(shù)中行肺葉特異性系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃，且術(shù)中所切除淋巴結(jié)冰凍病理證實(shí)為陰性者，其5年生存率與系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且可明顯減少出血及術(shù)后心律失常等并發(fā)癥發(fā)生率。雖然目前已有不少臨床研究證實(shí)了肺葉特異性淋巴結(jié)清掃的可行性，但是目前仍有兩大問(wèn)題有待解決：①術(shù)前及術(shù)中如何排除跳躍性轉(zhuǎn)移；②術(shù)中冰凍準(zhǔn)確性有待進(jìn)一步提高（特別是對(duì)于淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移）。

3.4 擴(kuò)大性淋巴結(jié)清掃 1990年，Hata等[30,31]首先提出通過(guò)胸骨正中及頸部切口行擴(kuò)大性淋巴結(jié)清掃，其優(yōu)勢(shì)在于可最大限度地清掃縱隔及頸部淋巴結(jié)，確定N分期。但由于此術(shù)式存在創(chuàng)傷較大，術(shù)中出血較多，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高等缺陷，所以無(wú)法被廣大臨床醫(yī)生所接受。之后，Kuzdza?[32-34]在此基礎(chǔ)上報(bào)道了一種新的擴(kuò)大性淋巴結(jié)清掃方式——經(jīng)頸擴(kuò)大性縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)（transcervical extended mediastinal lymphadenectomy,TEMLA）。該術(shù)式采用頸部領(lǐng)式切口及胸骨抬高牽引器，可于直視下切除#1組、#2R組、#2L組、#3a組、#4R組、#4L組淋巴結(jié)，并可在電視縱隔鏡的輔助下清掃#5組、#6組、#7組淋巴結(jié)及部分#8組淋巴結(jié)。與原方式相比，TEMLA雖然無(wú)法對(duì)#9組淋巴結(jié)進(jìn)行清掃，但其具有創(chuàng)傷較小、術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較低等優(yōu)勢(shì)。與常規(guī)開(kāi)胸手術(shù)相比，其對(duì)淋巴結(jié)的清掃更為徹底、N分期定性更為準(zhǔn)確，但TEMLA手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)，對(duì)于病灶的切除仍需通過(guò)開(kāi)胸手術(shù)或胸腔鏡手術(shù)完成，且目前仍無(wú)相關(guān)性研究報(bào)道TEMLA對(duì)于NSCLC患者的預(yù)后有益。因此，其臨床應(yīng)用價(jià)值仍存在爭(zhēng)議，需臨床相關(guān)性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

4 總結(jié)與展望

淋巴道轉(zhuǎn)移是肺癌最主要的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散途徑，也是影響預(yù)后的重要指標(biāo)之一。 因此，淋巴結(jié)清掃已成為標(biāo)準(zhǔn)肺癌手術(shù)的重要組成部分。雖然，大量的臨床研究已證實(shí)淋巴結(jié)清掃可使部分肺癌患者受益，但是到目前為止，對(duì)于不同病理類(lèi)型、不同病理分期、不同肺葉的肺癌而言，術(shù)中淋巴結(jié)的清掃方式及范圍仍存在一定的爭(zhēng)議。相信隨著臨床研究的進(jìn)一步深入及分子生物學(xué)等新技術(shù)逐步應(yīng)用于肺癌研究，更為人性化、更有目的性、更為高效的淋巴結(jié)清掃方式會(huì)逐步應(yīng)用于臨床，從而為肺癌患者帶來(lái)福音。