可手術(shù)的非小細胞肺癌患者貧血的發(fā)生和預(yù)后的生存分析

鄧秋華 楊海虹 張鑫 陳漢章 邱源 溫丹萍 熊信國 王煒 何建行

貧血是惡性腫瘤治療中僅次于消化道反應(yīng)的較為常見的并發(fā)癥。首先，惡性腫瘤本身可以導(dǎo)致貧血的發(fā)生；其次，出血等并發(fā)癥以及放化療等治療方法也可導(dǎo)致貧血。貧血可以損害患者各個器官系統(tǒng)功能，也可降低患者的生存質(zhì)量，最終影響腫瘤的治療療效而危及患者的生命[1,2]。目前肺癌是惡性腫瘤死亡的首位原因，其中80%是非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC），但是NSCLC患者腫瘤相關(guān)性貧血和預(yù)后之間關(guān)系的研究仍存在爭議。因此，本研究通過對廣州醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院1 018例具有完整生存資料的NSCLC患者的回顧性分析，以探討肺癌相關(guān)性貧血的發(fā)生情況，以及和生存預(yù)后的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取廣州醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院2000年1月-2008年12月NSCLC術(shù)前患者1 018例。所有病例均有病理證實，無溶血及明顯的營養(yǎng)不良等，無肝腎功能不全。

1.2 檢測方法與數(shù)據(jù)收集 清晨抽取靜脈血2 mL于抗凝管中，日本Sysmex公司的血細胞檢測分類儀檢測血紅蛋白（Hb）。通過電話隨訪生存。

1.3 貧血分級標(biāo)準(zhǔn) 貧血診斷按照《內(nèi)科學(xué)》的貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)，即貧血是指Hb＜120 g/L（男）或Hb＜110 g/L（女）。

1.4 臨床分期標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟（International Union Against Cancer, UICC）2008版肺癌分期手冊進行TNM臨床分期。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 17.0進行統(tǒng)計學(xué)分析。分析貧血和NSCLC患者臨床特征之間的相關(guān)性采用χ2檢驗，應(yīng)用Kaplan-Meier法分析貧血和患者生存預(yù)后的關(guān)系，建立Cox模型進行患者預(yù)后相關(guān)的多因素回歸分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床情況 選取2000年1月-2008年12月NSCLC患者1 018例，其中男724例，女294例；年齡30歲-82歲。I期患者500例，II期患者249例，IIIa期患者269例（表1）。單純手術(shù)患者571例，術(shù)后輔助化療病人446例。按治療前Hb值的不同將患者分為兩組，即男Hb≥120 g/L或女≥110 g/L為無貧血組，男Hb＜120 g/L或女＜110 g/L為貧血組。在不同年齡（P=0.014）、腫瘤大?。≒=0.042）、病理類型（P=0.045）、血清白蛋白（P=0.002）和化療（P=0.001）組患者中，貧血的發(fā)生率具有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異。

2.2 生存分析 將貧血作為預(yù)后因素，分析其對NSCLC患者生存的影響。首先將患者按有無貧血分組：無貧血患者的生存期為（2 425.98±50.03）天，貧血患者的生存期為（2 107.15±93.86）天，提示無貧血和貧血患者的生存期存在顯著差異（P=0.001）（圖1）。

將患者按腫瘤TNM分期分為3個亞組，在不同腫瘤分期亞組中進行貧血的發(fā)生和生存的相關(guān)性分析。結(jié)果提示，NSCLC患者腫瘤分期和貧血的發(fā)生存在明顯相關(guān)性（P=0.002），且在I期肺癌患者中，無貧血患者生存期（2 686.10±62.27）天，貧血患者生存期為（2 186.37±123.12）天，I期NSCLC患者無貧血者的生存預(yù)后顯著好于貧血患者（P＜0.001）。但是在II期（P=0.310）和IIIa期（P=0.458）NSCLC患者中，有無貧血患者的生存時間并無統(tǒng)計學(xué)差異（圖2）。I期、II期和IIIa期的NSCLC患者累計生存率存在顯著差異（P＜0.001）（圖3）。

對1 018例NSCLC患者進行單因素Kaplan-Meier分析，結(jié)果顯示不同性別（P=0.002）、腫瘤大?。≒＜0.001）、和臨床分期（P＜0.001）、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P＜0.001）、低白蛋白（P=0.017）、貧血（P=0.001）的患者有明顯的生存差異，但是不同年齡（P=0.125）、病理類型（P=0.650）和化療（P=0.300）的患者無明顯生存差異。

2.3 影響肺癌患者預(yù)后的多因素回歸分析 將患者的性別、貧血狀況、腫瘤大小、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期和白蛋白情況等單因素引入Cox回歸模型。結(jié)果顯示只有TNM分期、性別、腫瘤大小、是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和預(yù)后顯著相關(guān)，而白蛋白情況、有無貧血和有無化療與患者預(yù)后無顯著相關(guān)性（表2）。

3 討論

貧血是惡性腫瘤患者的常見合并癥，大約50%的腫瘤患者發(fā)生貧血，而在晚期腫瘤及接受化放療的患者中，貧血的發(fā)生率則高達90%[3]。腫瘤相關(guān)性貧血越來越受到廣泛的關(guān)注，特別是貧血與生活質(zhì)量及治療結(jié)果有關(guān)。本研究中已排除了出血、溶血、明顯的營養(yǎng)不良和肝腎功能不全的情況，因此患者的貧血可以認(rèn)為是癌性貧血或癌癥治療相關(guān)性貧血。本研究中貧血的發(fā)生率為24.1%。Ludwig等[4]報道，1 898例歐洲肺癌患者癌癥相關(guān)性貧血的發(fā)生率約為77%，治療相關(guān)性貧血為50%左右。本研究中的患者均為初診病人，未經(jīng)過放化療治療，因此無放化療相關(guān)性貧血，癌癥相關(guān)性貧血（非治療相關(guān)性）的發(fā)生率和該報道類似，且我們發(fā)現(xiàn)在不同年齡、腫瘤大小、病理類型、血清白蛋白和化療組患者中，貧血的發(fā)生率具有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異，與顧琳萍的研究[5]中放化療組貧血構(gòu)成比具有明顯差異基本一致。這因為放化療本身就可以引起患者貧血，而病理狀況和血清白蛋白水平影響NSCLC患者貧血的治療效果，進一步加重NSCLC患者的貧血，而≥70歲的NSCLC患者比＜70歲的患者更易發(fā)生貧血，估計是與老年人對治療的耐受性差有關(guān)。

貧血直接影響患者的生活質(zhì)量，甚至可降低患者的認(rèn)知能力，并且可引起腫瘤細胞內(nèi)乏氧，造成腫瘤藥物治療的耐藥而影響療效。因此，血紅蛋白水平可能是影響肺癌患者生存期的預(yù)后因素之一，多項研究報道[6,7]發(fā)現(xiàn)貧血可作為與腫瘤患者的生存期相關(guān)的一個獨立因素，糾正貧血可以改善腫瘤患者的轉(zhuǎn)歸[8-13]。但是目前仍有不一致的報道[14]。我們通過研究1 018例NSCLC患者的生存數(shù)據(jù)，分析了貧血和NSCLC患者生存預(yù)后的相關(guān)性。通過分層分析NSCLC患者的生存狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)本研究中的肺癌患者中，無貧血患者的生存時間明顯長于貧血患者的生存時間（P=0.001），與文獻的結(jié)論[15]相似。對患者按TNM分期進行分層分析，發(fā)現(xiàn)I期NSCLC無貧血患者生存明顯好于貧血患者，但是在其它分期患者中無明顯差異。我們的結(jié)果顯示I期NSCLC患者血紅蛋白水平與肺癌生存期顯著相關(guān)，是獨立的預(yù)后因素之一，而在II期和IIIa期NSCLC患者血紅蛋白水平與肺癌生存期無相關(guān)性，估計因為影響II期和IIIa期NSCLC患者預(yù)后的因素比較多，例如有淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移、化療等影響，Ia期可以

排除這些方面的影響。

表 1 1 018例非小細胞肺癌患者臨床特征Tab 1 Demographic and clinical characteristics of 1 018 NSCLC patients

表 2 影響1 018例NSCLC患者生存期的預(yù)后因素 (Cox回歸分析）Tab 2 Prognostic factors for surival in patients with 1 018 NSCLC patients (Cox regression model)

本研究在單因素分析中顯示臨床分期與生存時間有關(guān)，這與文獻報道一致[16]。并且無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、正常白蛋白水平、無貧血的生存率較有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、低白蛋白、貧血的患者明顯增高，提示臨床醫(yī)生積極糾正NSCLC患者的血紅蛋白和白蛋白水平會有利于改善NSCLC患者的預(yù)后。我們進一步建立了Cox模型，將上述6個因素作為獨立變量納入此多元回歸方程。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在上述6個因素中，非小細胞肺癌患者的TNM分期、性別、腫瘤大小、是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響其預(yù)后的獨立因素。性別是獨立預(yù)后因素之一，考慮其原因可能與我們選擇的病例中大部分是男性患者，存在性別分布不均有關(guān)。但是進行多因素分析時，并未發(fā)現(xiàn)貧血是獨立的預(yù)后因素，因此貧血可能只是影響NSCLC患者預(yù)后的相關(guān)因素。

總之，貧血是NSCLC可手術(shù)患者的預(yù)后相關(guān)因素之一，但在I期NSCLC患者中是獨立的預(yù)后因素。

圖 3 I期、II期和IIIa期患者Kaplan-Meier累計生存時間曲線Fig 3 Kaplan-Meier cumulative survival time curves of stage I, stage II and stage III group patients