肺癌日間化療的安全性分析

馮運(yùn) 陸舜 宋正波 徐蕾 施旖 陳智偉

肺癌發(fā)病率和死亡率在世界范圍內(nèi)呈不斷上升的趨勢(shì)，在中國(guó)的部分發(fā)達(dá)地區(qū)，肺癌發(fā)病率已經(jīng)位居各種腫瘤的首位[1]，如何盡可能滿足患者的就醫(yī)需求是臨床醫(yī)師面臨的一個(gè)難題，在醫(yī)院床位數(shù)量相對(duì)固定情況下，我們需要探索新的醫(yī)療模式，以進(jìn)一步解決患者住院難問(wèn)題。日間化療是指腫瘤患者白天住院化療，晚上回家休息的化療模式，由于其有效縮短了住院時(shí)間并節(jié)省了住院費(fèi)用，已經(jīng)成為歐美國(guó)家最普遍的腫瘤化療模式。2008年7月上海市胸科醫(yī)院開(kāi)設(shè)肺癌日間化療病房，明顯加快了周轉(zhuǎn)，提高了出入院率，降低了住院費(fèi)用，解決患者住院難問(wèn)題。經(jīng)過(guò)一年多的探索，逐漸形成了一套相對(duì)成熟的日間化療管理模式。由于日間化療較常規(guī)住院化療具有一定的特殊性，深入了解該治療模式的安全性問(wèn)題有助于該模式的改進(jìn)和推廣，故自肺癌日間化療開(kāi)始之初即對(duì)其安全性進(jìn)行了回顧性分析。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 自2008年10月1日-2009年4月30日，對(duì)入住肺部腫瘤中心的患者詳細(xì)記錄日間化療和普通化療病房患者的一般特征，包括性別、年齡、PS評(píng)分、化療方案、化療次數(shù)，同時(shí)記錄2種化療模式的不良反應(yīng)，包括常見(jiàn)的胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、皮膚反應(yīng)等，統(tǒng)計(jì)化療相關(guān)費(fèi)用、平均住院天數(shù)等，兩組進(jìn)行比較。

1.2 日間化療病房患者納入標(biāo)準(zhǔn) ①細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)證實(shí)的非小細(xì)胞肺癌或小細(xì)胞肺癌；②患者既往進(jìn)行過(guò)至少1次化療；③此前化療期間無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)；④患者一般狀況良好，PS評(píng)分為0分-1分。

日間化療患者排除標(biāo)準(zhǔn)：①PS評(píng)分在2分或以上；②既往化療出現(xiàn)III度以上胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制、急性過(guò)敏反應(yīng)等嚴(yán)重不良事件；③嚴(yán)重影響化療的伴發(fā)病或禁忌癥。

1.3 普通化療病房患者納入標(biāo)準(zhǔn) ①細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)證實(shí)的非小細(xì)胞肺癌或小細(xì)胞肺癌；②患者一般狀況良好，PS＜3分。

普通化療患者排除標(biāo)準(zhǔn)：①PS評(píng)分在2分或以上；②既往化療出現(xiàn)致命性嚴(yán)重不良事件；③嚴(yán)重影響化療的伴發(fā)病或禁忌癥。

1.4 毒副反應(yīng) 按照美國(guó)NCI制定的毒副反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（CTC第3版）評(píng)價(jià)毒副反應(yīng)，分為0-4共5個(gè)等級(jí)。

1.5 數(shù)據(jù)分析 采用SPSS 10.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)比較組間差異，計(jì)量資料的比較采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般特征分析 兩組患者年齡、性別、分期、接受手術(shù)比例等均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。日間化療患者的PS評(píng)分較普通化療組為佳（P＜0.01），普通化療組中初次化療者較日間組為多（20.8% vs 0%, P＜0.01）（表1）。

2.2 兩組化療方案的比較 兩組化療方案均以含鉑方案為主（P＞0.05）；亞組分析顯示兩者采用的含鉑兩藥方案存在差異，日間化療卡鉑的使用比例較普通化療組高（46.9% vs 32.8%），普通化療組順鉑使用比例高于日間化療（43.0% vs 24.7%, P＜0.01）（表2）。

2.3 兩組間主要化療毒副反應(yīng)比較 日間化療組與普通化療組相比不良反應(yīng)大致相同，日間化療和普通化療組主要區(qū)別在于日間化療組胃腸道反應(yīng)較普通化療組顯著降低，但血液學(xué)毒性相應(yīng)增加（表3）。

表 1 日間化療與普通化療組間一般特征的比較Tab 1 Comparison between ambulatory chemotherapy group and routine chemotherapy group

表 2 日間化療與普通化療組間主要化療方案及比較Tab 2 Comparison of main chemotherapy regimens between ambulatory chemotherapy group and routine chemotherapy group

表 3 日間化療與普通化療組間化療相關(guān)毒副反應(yīng)（≥II度）的比較Tab 3 Comparison of toxicity (≥II) between ambulatory chemotherapy group and routine chemotherapy group

表 4 日間化療與普通化療組間人均費(fèi)用的比較（元）Tab 4 Medical cost between ambulatory chemotherapy group and routine chemotherapy group (￥)

2.4 兩組間醫(yī)療費(fèi)用比較 日間化療與普通化療相比，住院天數(shù)顯著降低，有效節(jié)省了醫(yī)療費(fèi)用（表4）。

3 討論

日間化療模式平均住院時(shí)間大大縮短，住院費(fèi)用降低，另外可以使部分不適合日間化療的危重患者接受住院觀察，降低了醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)，使住院病床得到最大化使用。因此日間化療已經(jīng)成為目前國(guó)際上一種比較通行的用以降低醫(yī)療費(fèi)用、提高醫(yī)療資源使用效率的做法，在美國(guó)、英國(guó)、澳大利亞、新加坡等[2,3]發(fā)達(dá)國(guó)家廣泛開(kāi)展。國(guó)內(nèi)部分醫(yī)院也相繼開(kāi)展了門(mén)診化療和日間化療等[4,5]治療模式，但專(zhuān)門(mén)肺癌日間化療病房尚未開(kāi)展，上海胸科醫(yī)院肺部腫瘤中心沿用國(guó)外模式，結(jié)合中國(guó)國(guó)情，率先開(kāi)展肺癌日間化療病房，即患者采用白天住院化療，化療結(jié)束回家休息的方式，大大降低了住院天數(shù)，節(jié)省了醫(yī)療開(kāi)支，同時(shí)由于患者得到充分及時(shí)的治療，享有更好的休息、營(yíng)養(yǎng)保證使得日間化療的療效得到保證。通過(guò)對(duì)2008年10月-2009年4月416人次日間化療的分析表明，日間化療患者除白細(xì)胞降低外其它主要毒副反應(yīng)并未明顯增加，其療效和安全性在可控范圍內(nèi)。

涉及日間化療病人不安全因素主要包括：主管醫(yī)生分散、化療藥物繁雜、患者病情較重、整體護(hù)理實(shí)施困難等。Gandhi等[6]對(duì)10 112例日間化療進(jìn)行分析，醫(yī)療差錯(cuò)的發(fā)生率為3%，包括2%可能造成損害的差錯(cuò)，盡管發(fā)生率相當(dāng)?shù)?，但可能?duì)患者造成嚴(yán)重傷害。針對(duì)可能發(fā)生的不良反應(yīng)，我院日間化療病房采取了一些措施：委派專(zhuān)門(mén)的醫(yī)生和護(hù)理人員管理日間化療病房，做到專(zhuān)人專(zhuān)職，同時(shí)制訂了嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，416例患者急性不良反應(yīng)共發(fā)生7例（包括3例心臟毒性反應(yīng)，1例急性過(guò)敏反應(yīng)，1例藥物外滲導(dǎo)致的靜脈炎癥），急性不良反應(yīng)發(fā)生率為1.20%，與國(guó)外報(bào)道相似。

不同化療方案產(chǎn)生的不良反應(yīng)不同[7]。惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)是最常見(jiàn)的化療不良反應(yīng)，順鉑是目前致吐作用最強(qiáng)的藥物之一，本中心研究表明，由于日間化療采用含卡鉑方案多于順鉑，因此急性嘔吐反應(yīng)較住院病人少（P＜0.01），對(duì)于另外一種常見(jiàn)的血液學(xué)毒性方面，日間治療組則多于住院病人（P＜0.01），原因可能由于卡鉑的骨髓抑制作用較順鉑為重，另外，日間化療患者均為既往有化療史的患者，其累積化療毒性也是導(dǎo)致骨髓抑制的重要原因。因此，對(duì)于日間化療的患者，應(yīng)該更加密切注意藥物引起的骨髓抑制，日間化療患者中建立回訪制度，專(zhuān)人對(duì)化療間期患者行電話隨訪，指導(dǎo)患者進(jìn)行血象監(jiān)測(cè)及其它不良反應(yīng)處理。

應(yīng)對(duì)化療過(guò)程中及化療后可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)（adverse events, AE）及嚴(yán)重不良反應(yīng)（serious adverse events, SAE），建立和完善了肺癌化療不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)處理流程（standard operation procedure, SOP），包括不良事件及嚴(yán)重不良事件處理SOP、粒細(xì)胞減少病人護(hù)理SOP、化療藥的配置SOP、搶救車(chē)管理SOP、心電監(jiān)護(hù)儀操作SOP等30項(xiàng)不良反應(yīng)處理規(guī)范。同時(shí)建立日間化療24 h隨訪呼叫系統(tǒng)，保證日間化療患者出現(xiàn)任何原因的不良反應(yīng)能夠得到及時(shí)指導(dǎo)，與相關(guān)科室配合，建立急診綠色通道，對(duì)嚴(yán)重不良事件做到隨時(shí)處理。這些措施有效保證了病人安全性。

日間化療所有工作人員均能熟練按照SOP流程處理常見(jiàn)嚴(yán)重不良事件。統(tǒng)計(jì)表明，日間化療的患者總體不良反應(yīng)發(fā)生率和住院病人相當(dāng)（P＞0.05），416例患者未發(fā)生危及患者生命的嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

通過(guò)比較發(fā)現(xiàn)，日間化療大大降低了住院患者的住院天數(shù)，患者平均住院天數(shù)為4.48天，而普通住院患者天數(shù)為14.04天。由于住院天數(shù)明顯縮短，節(jié)省了床位、護(hù)理及輔助用藥等不必要的醫(yī)療開(kāi)支，因此極大節(jié)省了患者的醫(yī)療支出，日間患者平均費(fèi)用為6 911.32元，遠(yuǎn)低于住院患者14 623.59元的平均費(fèi)用（P＜0.01）。需要說(shuō)明的是本統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)中日間化療組約25%的化療方案分為2次住院用藥（如GP方案為第1天和第8天化療），統(tǒng)計(jì)時(shí)如將同一周期的2次住院化療的費(fèi)用或住院時(shí)間合并，所得每周期化療的費(fèi)用略高于本文統(tǒng)計(jì)表中費(fèi)用，住院天數(shù)也高于本文統(tǒng)計(jì)值；但仍然顯著低于普通住院的總費(fèi)用和住院天數(shù)。

日間化療在中國(guó)還屬于新生事物，盡管發(fā)達(dá)國(guó)家有些經(jīng)驗(yàn)可以借鑒，但國(guó)情不同，采用的醫(yī)療模式有差別，因此我們需要探索有中國(guó)特色的醫(yī)療模式，肺癌日間化療病房的成立和運(yùn)行的研究表明，日間化療在當(dāng)前醫(yī)療資源緊張的情況下有效降低了醫(yī)療成本，提高醫(yī)療資源使用效率，而且并不增加患者的嚴(yán)重不良反應(yīng)事件。未來(lái)還需要更多研究證實(shí)該模式在中國(guó)的可行性和安全性。