18F-FDG-PET-CT模擬定位在III期非小細胞肺癌放療中的應用研究

珊丹 韓波 潘慧瑩 于麗娟 王瑞芝

精確放療在非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）治療中的地位已得到公認。靶區(qū)的勾畫是精確放療中最基礎、最關鍵的一環(huán)。但CT在勾畫靶區(qū)時所提供的信息有時不能滿足臨床要求，尤其是肺癌原發(fā)腫瘤伴有肺不張/阻塞性肺炎或確定縱隔淋巴結是否有轉移時[1]。肺癌伴發(fā)阻塞性肺炎、肺不張，由于異常影像間有較大的重疊性，使用CT（即使是增強CT掃描）定位常難以準確劃分局部腫瘤與非腫瘤的確切邊界[2,3]；而且CT有時不能確定短徑＜1 cm的淋巴結是否有轉移。因此利用CT圖像確定靶區(qū)邊界有一定的局限性。對此，本研究對30例CT難以界定的局部晚期NSCLC進行PET/CT定位掃描，以探討PET-CT模擬定位與CT定位比較對NSCLC臨床分期、放療靶區(qū)大小及周圍正常組織的影響。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 選擇哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院與附屬腫瘤醫(yī)院2006年12月-2008年4月間收治的30例III期NSCLC患者入組，入組標準為有細胞學或病理學明確診斷，治療前檢查臨床分期為III期，常規(guī)CT平掃表現(xiàn)為伴有不同程度的肺不張或可疑轉移淋巴結，經(jīng)增強CT掃描后依然無法準確界定腫瘤范圍者。其中男性21例，女性9例，中位年齡62歲（42歲-79歲），KPS評分≥70分，無其它并發(fā)癥。鱗癌12例，腺癌18例，中心型肺癌16例，邊緣型肺癌14例。臨床分期IIIa期15例，IIIb期15例。

1.2 掃描與治療體位 患者仰臥于立體定位架內，雙臂上舉置于頭頂，負壓成型墊塑形固定體位，三維激光燈確定參考點坐標并標記于皮膚。

1.3 PET-CT掃描方法 應用GE公司的Discovery ST PET-CT進行檢查，PET-CT、FDG合成模塊均系美國GE公司出品。加速器MINI tarce生產(chǎn)的18F經(jīng)Tracer Lab FN-FDG自動合成18F-FDG，放化純度≥95%。所有患者均禁食6 h以上，安靜休息30 min后測血糖，血糖在正常范圍后按5.5 mBq/kg-7.4 mBq/kg的劑量，經(jīng)肘靜脈注射顯像劑，避光平臥休息40 min-60 min，然后在Discovery ST PET-CT上以治療體位平靜自由呼吸狀態(tài)下行CT掃描，再行PET全身斷層顯像。PET數(shù)據(jù)經(jīng)CT衰減校正后行OSEM重建，在AW 4.2圖像工作站進行PET與CT圖像融合，分別得到橫斷、矢狀和冠狀的PET、CT和PET/CT圖像，同時測定相應部位的CT值與PET的標準攝取值（standard uptake value,SUV）。

1.4 制定治療計劃 將患者的CT圖像與PET圖像傳輸至GE Advantage Sim 6.0勾畫靶區(qū)以及CORVUS 6.0放射治療計劃系統(tǒng)，進行三維重建和圖像融合，并據(jù)此進行以CT圖像為基礎和以PET/CT融合圖像為基礎的放療計劃設計。

1.4.1 大體腫瘤體積GTVCT（gross tumor volume, GTV）定義 放療科醫(yī)生參考CT診斷醫(yī)生的意見，參照2002 AJCC肺癌分期標準進行臨床分期，并結合胸部增強CT掃描影像，在GE Advantage Sim 6.0治療計劃系統(tǒng)CT掃描橫斷面上逐層勾畫，定義為GTVCT，原發(fā)灶靶區(qū)在肺窗條件（窗位800 Hu，窗寬1 600 Hu）勾畫；轉移淋巴結靶區(qū)在縱隔窗條件（窗位40 Hu，窗寬400 Hu）勾畫，將最短徑＞1 cm，在增強掃描CT上不增強或輕度增強定義為轉移淋巴結并進行勾畫。

1.4.2 GTVPET/CT定義 在GE Advantage Sim 6.0工作站進行PET與CT圖像的融合，放療科醫(yī)生與核醫(yī)學和CT醫(yī)生聯(lián)合閱讀PET、CT及PET-CT融合圖像，依據(jù)融合圖像重新進行臨床分期，通過觀察CT所示病變部位大小、形態(tài)、與周圍組織關系、CT值和相應位置PET所示FDG代謝情況，在放射性濃聚灶顯示最清楚的層面上勾畫感興趣區(qū)（region of interest, ROI）。原發(fā)腫瘤PET顯像應用目測法與SUV值半定量方法（SUV＞2.5）綜合判定定義PET顯像陽性，最后通過融合圖像結合增強CT掃描結果進行準確定位，勾畫GTVPET-CT。如果PET掃描病變邊界大于CT，以PET上病變確定GTVPET-CT；如果PET掃描病變邊界小于CT，則參考增強CT掃描圖像與SUV值定義GTVPET-CT；轉移淋巴結以目測法分析圖像，當淋巴結濃聚程度高于縱隔血池為陽性判斷標準，對CT圖像上最短徑≤1 cm而PET陽性的淋巴結，視為轉移淋巴結。

1.4.3 臨床靶體積（clinical tumor volume, CTV）和計劃靶體積（planning tumor volume, PTV）的定義 靶區(qū)定義按照國際輻射單位與測量委員會（International Commission on Radiation Units, ICRU）50號和62號文件規(guī)定標準定義，CTV范圍包括原發(fā)灶（邊界為肺窗條件下GTV鱗癌、腺癌分別外放0.5 cm、0.7 cm）及縱隔轉移淋巴結（外放0.5 cm），不做縱隔淋巴引流區(qū)預防照射。原發(fā)腫瘤的PTV在頭足（SI）、左右（RL）方向的移動度依據(jù)治療體位模擬透視下觀察的腫瘤移動幅度而定，在前后（AP）方向外放范圍參考文獻而設定外放5 mm；轉移淋巴結則是在CTV基礎上各方向外放5 mm。

1.4.4 處方劑量的設計及治療計劃的優(yōu)化 應用CORVUS 6.0治療計劃系統(tǒng)進行計劃設計與劑量計算。方案優(yōu)化標準為：靶區(qū)劑量60 Gy/30次。應用組織不均勻性校正，90%等劑量線包繞PTV，肺V20（percentage of lung receiving RT dose more than 20 Gy, V20）＜32%，雙肺平均劑量（mean lung dose, MLD）≤18 Gy，食管V55（percentage of esophagus receiving RT dose more than 55 Gy, V55）≤28%，V45（percentage of esophagus receiving RT dose more than 45 Gy）≤40%，脊髓最大受照劑量Ds≤45 Gy，全心平均劑量（mean heart dose, MHD）≤30 Gy。危險器官如食管、脊髓、雙肺和心臟也被勾畫。

1.5 觀察指標 ①GTVCT和GTVPET-CT的體積，PTVCT和PTVPET-CT的體積；②基于不同PTV的放療計劃的正常器官體積劑量直方圖DVH（dose volume histogram）分布的差異。

1.6 統(tǒng)計方法 應用SPSS 13.0軟件，靶區(qū)大小經(jīng)檢驗后符合正態(tài)分布采用配對t檢驗，參數(shù)大小經(jīng)檢驗為非正態(tài)分布采用秩和檢驗。

2 結果

2.1 分期改變 30例中6例PET-CT檢查后分期改變。3例分期下降，其中2例為PET排除了CT診斷為轉移的縱隔淋巴結，TNM分期從T3N2M0改為T3N0M0，臨床分期從IIIa期改為IIb期，1例是PET排除了對側縱隔轉移淋巴結，TNM分期從T3N3M0期改為T3N2M0期，臨床分期從IIIb期降為IIIa期。3例分期升高者，2例因PET發(fā)現(xiàn)了對側肺門和對側縱隔轉移淋巴結使TNM分期從T2N2M0改為T2N3M0，臨床分期從IIIa期改為IIIb期，1例PET/CT證實腫瘤累及心包，使TNM分期從T2N2M0改為T4N2M0，臨床分期從IIIa期改為IIIb期。

圖 1 18F-FDG-PET/CT顯像對NSCLC的靶區(qū)體積的影響。A：CT示左肺下葉癌并肺不張；B：融合圖像區(qū)分了不張與腫瘤組織；C：CT示無明確的轉移淋巴結；D：PET-CT發(fā)現(xiàn)相應部位淋巴結放射性濃聚。Fig 1 The Influence of PET-CT image on tumor volume of NSCLC. A: CT showed primary tumor complicated with atelectasis of left lower lobe of the lung; B: PET-CT showed activity uptake of gross tumor; C: CT showed negative mediastinal lymph node; D: PET-CT showed activity uptake of mediastinal lymph node.

2.218F-FDG-PET-CT顯像對NSCLC的靶區(qū)體積的影響 所有病例經(jīng)PET-CT掃描后靶區(qū)體積均發(fā)生了變化，GTVPET-CT＜GTVCT者18例（GTVPET-CT=100.97±44.22,GTVCT=162.53±66.29, t=4.101, P=0.001），該18例中僅3例是由于排除了轉移淋巴結使靶區(qū)縮小，其余15例均為PET-CT明確了肺不張與腫瘤的邊界，排除了誤認為是腫瘤的不張的肺組織，其中靶區(qū)變化明顯者（變化大于25%）11例（61.1%）；GTVPET-CT＞GTVCT者12例（GTVCT=118.45±70.07, GTVPET-CT=170.58±72.58, t=2.887,P=0.015），均由于PET-CT檢查定位后發(fā)現(xiàn)了更多的轉移淋巴結，其中淋巴結靶區(qū)變化明顯者（變化＞25%）6例（50.0%），但全組GTV變化不明顯 （GTVPET-CT=128.81±65.93, GTVCT=144.89±70.15, t=1.047, P=0.304）（圖1）。

所有病例的PTV均發(fā)生相應的改變，18例縮?。≒TVPET-CT=192.85±89.68, PTVCT=285.73±96.97, t=3.803,P=0.003），12例增大（PTVPET-CT=281.43±110.38, PTVCT=188.04±72.50, t=3.806, P=0.001），但全組PTV變化不明顯（PTVPET-CT=227.12±94.96, PTVCT=245.99±110.19, t=0.780,P=0.442）。

2.3 對周圍正常組織的影響 全組病例CT計劃與PET-CT計劃的DVH參數(shù)比較，所有參數(shù)兩個計劃均無明顯差異（P值均＞0.05），但將全組病例分為PTVPET-CT＜PTVCT與PTVPET-CT＞PTVCT兩個亞組后，放療計劃DVH參數(shù)的比較則有統(tǒng)計學差異。

2.3.1 PTVPET-CT＞PTVCT組 共有12例PTVPET-CT＞PTVCT的患者，基于PET-CT融合圖像的放療計劃與基于CT圖像的放療計劃相比，在給予相同腫瘤靶區(qū)劑量60 Gy時，肺食管脊髓和心臟等正常器官的受量顯著增加（P值均＜0.05，表1）。

2.3.2 PTVPET-CT＜PTVCT組 共有18例PTVPET-CT＜PTVCT的患者，基于PET-CT融合圖像的放療計劃與基于CT圖像的放療計劃相比，在給予相同腫瘤靶區(qū)劑量60 Gy時，肺食管脊髓和心臟等正常器官的受量顯著降低（P值均＜0.05，表2）。

3 討論

PET-CT在惡性腫瘤診治過程中的應用越來越廣泛，其所發(fā)揮的作用也日益引人囑目。PET-CT檢查相對于目前常用的CT、MRI等常規(guī)影像更能清楚直觀地確定腫瘤部位、淋巴結狀態(tài)、遠處轉移的范圍，在精確腫瘤的臨床分期、確定病變范圍等方面日益顯示出優(yōu)勢，為選擇最佳的綜合治療方案提供了有力保障。

PET-CT用于放療模擬定位，能提供更豐富和準確的圖像信息[4-6]。目前臨床上定義NSCLC放療靶區(qū)通常是以CT影像為基礎的，但必須認識到以反映解剖結構和組織密度等形態(tài)學改變?yōu)橹鞯腃T掃描對于合并肺不張的NSCLC在確定肺不張與局部病變的相互關系上有一定的局限性。對于此類患者進行精確放療靶區(qū)勾畫時具有一定的盲目性，即便是增強CT掃描作用亦有限，為防止遺漏腫瘤組織，往往把過多的正常肺組織劃入GTV，導致GTV體積夸大，不僅增加了放療并發(fā)癥發(fā)生率，同時也影響局部腫瘤控制率和患者生存率[7]。

表 1 PET-CT定位PTV增大者正常組織DVH參數(shù)比較Tab 1 DVH parameters of normal tissue for increased PTV based on PET-CT

表 2 PET-CT定位PTV縮小者正常組織DVH參數(shù)比較Tab 2 DVH parameters of normal tissue for decreased PTV based on PET-CT

PET-CT掃描用于NSCLC放射治療模擬定位，改變了NSCLC患者的臨床分期。國內鞏合義等[8]對58例NSCLC進行PET-CT檢查，其中36.2%患者的臨床分期發(fā)生改變，27.6%的患者治療計劃發(fā)生改變。本研究對30例NSCLC患者進行PET-CT檢查，20.0%（6/30）的病例臨床分期發(fā)生改變，比例低于其它相關研究，原因可能是本組研究選擇的均是III期病例，分期集中，PET發(fā)現(xiàn)更多的轉移淋巴結多為期內改變，治療決策未發(fā)生改變，但所有病例的放射治療計劃均發(fā)生了改變。

國內外許多相關研究結果證實PET顯像對合并肺不張的NSCLC具有重要的臨床價值。Pieterman[9]報道PET顯像對于腫瘤組織和膨脹不全的肺組織，其SUV值有明顯差異，研究者認為膨脹不全的肺組織代謝活性很低，即根據(jù)SUV值的不同，可以區(qū)分腫瘤組織和周圍性肺不張。Bakheet[10]報道PET顯像具有一定的假陽性，限制了PET的特異性，最主要的原因就是炎癥或感染因素。因而建議在此類患者中宜先行抗炎治療，以盡量避免假陽性的干擾。

PET顯像結合CT等影像學資料對于NSCLC原發(fā)腫瘤放療范圍的確定具有重要的臨床意義和價值。Bradley等[11]對26例NSCLC患者分別行PET-CT和CT檢查，并為每個病例分別勾畫兩個GTV，結果顯示：PET-CT融合圖像因為避開了CT上認為是腫瘤的阻塞性肺炎或肺不張組織，而使3例患者的GTV降低。本組病例經(jīng)PET-CT掃描后GTV縮小者18例，其中多數(shù)83.3%（5/18）是由于PET掃描區(qū)分了腫瘤組織與肺不張，有效地降低周圍正常組織的放射損傷，提高了治療精度。

在淋巴結靶區(qū)勾畫方面，CT常以淋巴結大小作為診斷是否轉移的標準，但是不同部位正常淋巴結大小不一，炎性或反應性增生可造成淋巴結增大，而且約15%的轉移淋巴結也無明顯體積變化[12]，因此，CT定義淋巴結靶區(qū)存在一定的局限性[1]。18F-FDG-PET-CT顯像在檢出縱隔轉移淋巴結方面優(yōu)于CT，其靈敏性、特異性、準確性分別為96%、93%和94%，而CT為68%、65%和66%，尤其在檢出＜1.0 cm陽性淋巴結方面顯示出優(yōu)勢，靈敏性、特異性及準確度為80%、95%、92%[13]。本組研究中12例患者因PET-CT發(fā)現(xiàn)了更多的轉移淋巴結使GTV增大，其中50.0%（6/12）的GTV-N變化明顯（變化＞25%）；靶區(qū)縮小的18例患者中3例是由于排除了CT診斷的轉移淋巴結；16.6%（2/12）的患者通過PET掃描發(fā)現(xiàn)更多的轉移淋巴結使N分期升高。

PET/CT檢查后靶區(qū)體積改變也相應的影響了周圍正常組織的受照劑量和受照體積。Elisabeth等[14]比較行適形放療的NSCLC患者的CT計劃和PET-CT計劃，51.7%的患者GTV發(fā)生＞25%的明顯改變，其放療計劃的V20、V36（全心臟受量＞36 Gy）也發(fā)生了明顯改變。張碧媛等[15]報道15例NSCLC接受PET-CT檢查后，7例因檢出更多的轉移淋巴結而使靶區(qū)增大（P＜0.001），另外8例排除了部分CT陽性淋巴結而使靶區(qū)縮?。≒＜0.001）， 靶區(qū)增大及縮小者的V20、MLD、食管V45、V55、MHD等均顯著提高或降低。鞏和義等[8]的研究同樣發(fā)現(xiàn)在伴有肺不張和阻塞性肺炎時可明顯縮小GTV，可更好地保護周圍正常肺組織。

本研究的結果與相關研究相似，比較兩個放療計劃，根據(jù)PET-CT融合圖像勾畫靶區(qū)使靶區(qū)體積均發(fā)生了變化。40.0%（12/30）因檢出更多的轉移淋巴結而使靶區(qū)增大，避免了靶區(qū)遺漏帶來的局控率的降低；60.0%（18/30）靶區(qū)體積縮小，其中多數(shù)83.3%（15/18）是由于PET掃描區(qū)分了腫瘤組織與肺不張，有效地降低周圍正常組織的放射損傷，提高了治療精度；所有病例中靶區(qū)體積發(fā)生明顯變化者占56.6%（17/30）。靶區(qū)的改變使V20、V40、MLD、MED、MHD、Ds等指標發(fā)生了相應的變化。

綜上所述，18F-FDG-PET- CT指導非小細胞肺癌的放射治療，可以更加準確定義靶區(qū)，特別是對CT圖像上難以界定性質或范圍的病變，PET-CT提供了更準確的判斷依據(jù)，有效避免了靶區(qū)遺漏或盲目擴大，為非小細胞肺癌精確放療提供了有效的新方法。應該注意的是，利用PET-CT融合圖像定義NSCLC靶區(qū)也并非盡善盡美，如NSCLC原發(fā)腫瘤病灶在單純PET顯像上定義病灶邊界尚無理想的方法，應用PET/CT融合圖像確定原發(fā)腫瘤GTV邊界尚需進一步研究。同時，18F-FDG-PET-CT顯像在定性診斷NSCLC的淋巴結方面也存在一定的假陰性與假陽性，因此18F-FDG-PET-CT檢查作為一種新的影像技術，應用于NSCLC的放射治療過程，需要更細致、更深入的研究。