局限期小細胞肺癌放療靶區(qū)前瞻性隨機對照研究的初步報告

胡曉* 包勇* 張力* 陳媛媛 李凱新 王衛(wèi)華 劉源

何瀚 孫宗文 莊婷婷 王彥 陳靜 梁穎 張陽 趙洪云 王鳳華 陳明

肺癌是常見胸部惡性腫瘤，臨床所見肺癌患者中約15%-20%為小細胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC），其中40%為局限期（limited-stage small cell lung cancer,LSCLC）患者。SCLC對放化療均敏感，然而，單獨接受化療的LSCLC患者局部復發(fā)率高達75%-90%[1]。胸部放射治療的引入，使局部復發(fā)率降低至50%，且使LSCLC患者的長期生存率提高5%[2,3]。因此放療與化療綜合治療成為LSCLC的標準治療方案。

目前，LSCLC化療仍以EP方案為標準方案[4]。盡管Turrisi等[5]的III期臨床試驗采用的45 Gy/30次/19天加速超分割放療第1天起聯(lián)合EP方案同步化療取得了目前為止最佳的療效：5年生存率為26%，中位生存時間為26個月，但在臨床實踐中，我們仍然會面對多程誘導化療后的患者。此外，國際上大多數(shù)關于LSCLC放化綜合治療的前瞻性臨床試驗設計也采用誘導化療聯(lián)合放療[6-13]。而二十多年來，誘導化療后的LSCLC胸部放療范圍一直存在爭議，鮮有關于這方面的前瞻性臨床研究[14]。

中山大學腫瘤防治中心胸部放療組自2002年6月起針對LSCLC放療靶區(qū)開展前瞻性隨機對照臨床研究。將放療靶區(qū)隨機分為按誘導化療后或誘導化療前原發(fā)灶范圍勾畫，兩組的縱隔淋巴引流區(qū)的靶區(qū)只包括達到診斷標準的陽性淋巴結所在的結區(qū)，不進行預防性照射。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 入組標準 經病理或細胞學確診為SCLC；經影像學證實為LSCLC（包括腦增強MRI或CT、胸腹部增強CT、全身骨掃描），LSCLC按美國退伍軍人醫(yī)院定義[15]，并進一步行TNM分期；年齡≥18歲且≤75歲，既往無胸部放射治療史，無化療和生物治療史；有可測量或可評價的病灶；外周血中性粒細胞≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，血紅蛋白≥100 g/L；血肌酐、膽紅素＜1.5倍正常上限，轉氨酶＜2倍正常上限；確診前半年內體重減輕≤10%；患者本人及家屬同意并簽署知情同意書。

1.1.2 剔除標準 既往或治療時合并有其它惡性腫瘤（非黑色素皮膚癌或宮頸原位癌除外）；任何放、化療禁忌的疾病或情況；惡性胸腔積液或心包積液者。

1.2 治療方法

1.2.1 化療 誘導化療采用EP方案（etoposide, 100 mg/m2,d1-d3; cisplatin, 80 mg/m2, d1）靜脈點滴，3周重復；2周期化療結束后1周-2周內行放療。放療中按期進行第3周期化療。放療后再行3周期化療，3周重復1次。

1.2.2 放射治療 所有患者均采用增強CT定位掃描，掃描范圍從第四頸椎到第二腰椎。經三維治療計劃系統(tǒng)設計放療計劃。靶區(qū)勾畫按照ICRU62號文件的定義。研究組大體腫瘤體積-原發(fā)灶（gross tumor volume-tumor, GTV-T）按照化療后殘留的原發(fā)灶范圍勾畫，對照組GTV-T按照化療前原發(fā)灶范圍勾畫。兩組大體腫瘤體積-淋巴結（gross tumor volume-nodal, GTV-N）包括陽性淋巴結范圍（CT掃描短徑≥1 cm，或一個結區(qū)內有3個及以上的成簇小淋巴結，或PET/CT陽性，或縱隔鏡活檢病理陽性）；臨床靶體積（clinical target volume, CTV）的勾畫按照GTV-T外擴0.8 cm的區(qū)域為CTV-T，兩組均不做縱隔選擇性淋巴結預防性照射（elective nodal irradiation, ENI），CTV-N均包括治療前達到診斷標準的淋巴結所在的結區(qū)，即化療后完全緩解（complete response, CR）的淋巴結所在的結區(qū)仍需勾畫。計劃靶體積（planning target volume, PTV）為CTV外擴1 cm-1.5 cm區(qū)域。放療總劑量45 Gy，分割劑量1.5 Gy，2次/天，間隔時間≥6 h，5天/周。放化療結束后療效評價為CR的患者接受全腦預防性照射（prophylactic cranial irradiation, PCI），采用模擬機定位，兩側對穿野照射30 Gy，分割劑量2 Gy，1次/天，5天/周，或25 Gy，分割劑量2.5 Gy，1次/天，5天/周。

1.3 隨訪方法 放療中每2周（30 Gy）時復查胸部正側位片。治療后4周-6周，之后每3個月隨診1次，滿2年后每半年隨診1次，隨診時行常規(guī)體檢及胸部X光，必要時胸部、上腹部增強CT掃描。生存時間以誘導化療開始時間計算，至死亡時間或末次隨訪時間2009年11月30日。

1.4 療效及毒性評價 兩療程化療后、放療后及鞏固化療后均行胸部增強CT檢查評價療效。采用WHO實體腫瘤客觀療效評定標準，分為CR、部分緩解（partial response, PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）及疾病進展（progressive disease, PD）。放療期間記錄肺及食管急性反應、體重變化，每周復查血常規(guī)至少1次。體重減輕和血液學急性毒性按NCI CTC AE 3.0標準評價，肺、食管急性和后期毒性反應則按RTOG標準[16]進行評價。

1.5 研究設計與統(tǒng)計方法 本研究設計為前瞻性完全隨機化對照研究，主要觀察指標為局部控制率。估計研究組和對照組3年局部控制率均為80%，取雙側值α=0.05，β=0.2，采用非劣效性檢驗，臨床界值δ=-10%，兩組樣本比例為1:1，兩組患者分別各需198例。采用SPSS 13.0軟件進行數(shù)據(jù)處理，采用Kaplan-Meier法分析總生存、無進展生存數(shù)據(jù)。分組因素水平間的比較采用Log-rank法檢驗生存時間分布是否相同。兩樣本均數(shù)的比較采用t檢驗。原發(fā)灶所處肺葉位置、是否中央型病變、T分期、N分期及是否縱隔型N3對照射野外復發(fā)的影響采用Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

表 1 入組患者臨床特征Tab 1 Eligible patient characteristics

2 結果

2.1 患者資料 2002年6月-2009年4月連續(xù)收治78例患者（目前入組仍在繼續(xù)）。其中1例患者為肝癌治療后第二原發(fā)小細胞肺癌而不入組。適合入組的77例患者隨機分組后的臨床特征見表1。兩組患者各臨床特點具有可比性。

2.2 患者接受治療情況及毒副反應

2.2.1 化療 所有患者均接受2周期誘導化療。研究組和對照組分別有3例、1例患者誘導化療后短時間內發(fā)生遠處轉移而接受姑息放療和化療。其余患者均完成1程同期化療。研究組和對照組患者平均完成的鞏固化療程數(shù)分別為1.8±1.2和1.7±1.2（P=0.77）。

2.2.2 放射治療 其余患者均按計劃完成放療1.5 Gy，每日2次，共45 Gy。平均放療總療程時間分別為（22.9±3.2）天（19天-31天）和（22.3±2.7）天（19天-29天）（P=0.30）；CTV的平均體積分別為（199.7±116.4）mL和（220.8±136.3）mL（P=0.48）。接受PCI的患者在研究組和對照組分別有11例和14例（P=0.75），而接受30 Gy/15次照射和25 Gy/10次照射的患者在兩組分別為8例、3例和9例、5例（P=0.65）。

2.2.3 放化療急性毒副反應 放化療期間≥3級的血液學毒性、放療期間及放療后急性放射性肺炎、放射性食管炎及體重減輕程度詳見表2，誘導化療后PD的患者未納入統(tǒng)計。

2.2.4 放療晚期毒副反應 本研究未觀察到脊髓晚期反應，放療晚期毒副反應主要為III度以下的放射性肺損傷及II度以下的放射性食管損傷，前者在對照組中發(fā)生率較高，差異接近有統(tǒng)計學意義（表3）。

2.3 治療效果

2.3.1 總體治療效果 兩組患者在誘導化療后，放療結束后及鞏固化療后進行療效評價，誘導化療后PD的患者未納入以后的療效評價（表4）。

2.3.2 復發(fā)轉移及生存情況 誘導化療后PD患者不納入局部復發(fā)分析，但納入轉移和生存分析。隨訪截止時研究組和對照組復發(fā)患者分別有11例（32.4%）和11例（28.2%）（P=0.80），其中單獨照射野外復發(fā)分別為1例（2.9%）和1例（2.6%）（P=0.92），照射野外復發(fā)伴遠處轉移分別為2例（5.9%）和1例（2.6%），野外復發(fā)位置均為原發(fā)灶同側鎖骨上區(qū)（入組時體檢和增強CT檢查均為陰性而復發(fā)時經增強CT或超聲檢查證實）；單獨照射野內復發(fā)分別為4例（11.8%）和6例（15.4%），照射野內復發(fā)伴遠處轉移分別為4例（11.8%）和3例（7.7%）（P=0.83）。研究組有18例患者發(fā)生遠處轉移，其中8例為多發(fā)轉移，部位分別為腦11例（61.1%）、骨4例（22.2%）、肝3例（16.7%）、肺1例（5.6%）、腎上腺1例（5.6%）、其它部位6例（33.3%）；對照組有15例患者發(fā)生遠處轉移，其中5例為多發(fā)轉移，部位分別為腦9例（60%）、骨4例（26.7%）、肝3例（20%）、肺1例（6.7%）、腎上腺1例（6.7%）、其它部位2例（13.3%）。

表 2 兩組放化療的急性毒副反應的發(fā)生率Tab 2 Incidence of acute toxic effects according to treatment arm

研究組和對照組患者中位生存時間分別為22.1個月（95%CI: 15.7-28.5）和26.9個月（95%CI: 16.8-37.0），1、2、3年總生存率分別為77.9%、44.4%、37.3%及75.8%、56.3%、41.7%（P=0.79）（圖1）；兩組患者1、2、3年腫瘤無進展生存率分別為58.3%、39.6%、35.6%及67.9%、53.6%、39.7%（P=0.41）（圖2）。

2.4 照射野外復發(fā)相關危險因素 5例照射野外復發(fā)患者腫瘤特征見表5。其中4例N3患者均為對側縱隔淋巴結轉移（2例為對側第4組，1例為對側第2組、第4組，1例為對側第5組、第6組）。選取可能影響照射野外復發(fā)的相關因素如原發(fā)灶所處肺葉位置、是否中央型病變、T分期、N分期、是否縱隔型N3。經Logistic回歸分析顯示，縱隔型N3是照射野外復發(fā)的危險因素[P=0.02，優(yōu)勢比（odds ratio, OR）=14.13，95%CI: 1.47-136.13]。

3 討論

LSCLC放化療綜合治療中，放療靶區(qū)是爭議的熱點之一[1,17]。誘導化療后LSCLC放療靶區(qū)的設計，又涉及到按化療前或化療后腫瘤范圍照射以及ENI的取舍兩方面。但到目前為止，僅有兩項針對照射靶區(qū)的前瞻性臨床研究[18,19]。而二維放療、非含鉑方案化療時代的回顧性分析研究[20-23]所得結論報道不一。與這兩項前瞻性研究相比，本研究同時設計了隨機按化療前/后原發(fā)灶范圍設置靶區(qū)和忽略ENI兩方面（表6）。

表 3 兩組放療晚期毒副反應Tab 3 Incidence of radiation late toxic effects according to treatment arm

表 4 兩組患者各階段治療后療效Tab 4 Tumor response after each stage treatment according to treatment arm

圖 1 兩組患者總生存率曲線Fig 1 Overall survival of patients with LSCLC who were assigned to receive irradiation to the pre- or post-chemotherapy tumor extent

圖 2 兩組患者疾病無進展生存率曲線Fig 2 Progression-free survival of patients with LSCLC who were assigned to receive irradiation to the pre- or post-chemotherapy tumor extent

表 5 照射野外復發(fā)患者腫瘤特征Tab 5 Tumor characteristic of out-field recurrent patients

表 6 本研究與另外兩項前瞻性研究的比較Tab 6 Comparison between this study and other two prospective trials

Kies等[18]的研究是僅有的一項III期隨機臨床實驗，466例LSCLC患者經誘導化療后，療效評價為PR或SD的191例患者中，93例、98例患者分別按照化療前、化療后病灶范圍設野，相對應的局部復發(fā)率分別為32%和28%，差異無統(tǒng)計學意義，中位生存期差異也無統(tǒng)計學意義（51周 vs 46周，P=0.73），但威脅生命的和致死性毒副反應在接受大野照射組患者中較小野照射組患者多（17/93 vs 8/98）。

De Ruysscher等[19]率先開展了對LSCLC患者忽略縱隔ENI的臨床研究，結果顯示11%（3/27）患者發(fā)生單獨照射野外復發(fā)，超出研究者預期。但該研究樣本量較小，難以從中得出明確結論。

本前瞻性研究單獨照射野外復發(fā)率在研究組和對照組分別為2.9%（1/34）和2.6%（1/39）（P=0.92）。且照射野外復發(fā)位置均位于病灶同側鎖骨上區(qū)，與De Ruysscher等[19]的報告相同。但鎖骨上區(qū)照射野外復發(fā)是否由于該部位復雜的解剖結構導致靶區(qū)遺漏所造成呢？研究顯示PET/CT較普通增強CT能夠更準確地對SCLC患者進行分期和預后判斷[24-29]。鎖骨上區(qū)淋巴結在普通增強CT上為陰性而PET/CT檢出率為8.3%-12.5%[27-29]。但這方面仍缺乏前瞻性、大宗病例數(shù)、具備病理結果的研究。Van Overhagen等[30]的前瞻性研究將117例肺癌患者中鎖骨上淋巴結短徑≥5 mm者經B超引導下穿刺活檢作為判斷的金標準，比較觸診、增強CT掃描和B超在確定鎖骨上區(qū)淋巴結轉移的價值。結果顯示增強CT（P=0.001）和B超（P＜0.001）均比觸診更能有效地診斷鎖骨上淋巴結轉移，而增強CT和B超相比差異無統(tǒng)計學意義（P=0.06）。

De Ruysscher等[19]的研究顯示鎖骨上復發(fā)患者均為縱隔型N3。而本研究中照射野外復發(fā)患者80%（4/5）為縱隔型N3（表6），Logistic回歸分析顯示這類N3是照射野外復發(fā)的危險因素（P=0.02, OR=14.13, 95%CI:1.47-136.13）。van Overhagen等[30]的前瞻性研究也發(fā)現(xiàn)93%（28/30）鎖骨上淋巴結轉移的患者在胸部增強CT上表現(xiàn)為N2或縱隔N3的病變，且N3患者比N0-N2患者更容易發(fā)生鎖骨上淋巴結轉移（P＜0.001），這些N3患者中發(fā)生細胞學證實的鎖骨上淋巴結轉移幾率可達51%。

本研究中所有患者均未出現(xiàn)縱隔淋巴結的照射野外復發(fā)，其可能的原因在于照射肉眼可見的原發(fā)病灶和轉移淋巴結的同時，照射野外的縱隔淋巴引流區(qū)接受了一定劑量的非目的性附帶照射。目前已有NSCLC患者中縱隔淋巴結附帶照射的劑量學研究[31-33]，這與縱隔淋巴結受累范圍、腫瘤的位置和大小、照射野的數(shù)目和方向以及共面/非共面射野設計有關。Ronsenzweig等[33]的研究顯示，在86%的III期NSCLC的患者中忽略ENI，使用3D-CRT給予50.4 Gy-81 Gy照射，在上、下縱隔及隆突下區(qū)域分別有34%、63%和41%患者接受到＞40 Gy的附帶照射。但類似研究在LSCLC患者中尚未見報道。

在Turrisi等[5]的研究中，局部復發(fā)率在接受加速超分割放療和接受常規(guī)分割放療的患者中分別為36%和52%（P=0.06），局部復發(fā)伴遠處轉移率在兩組患者中分別為6%和23%（P=0.01），而兩組患者5年總生存率分別為26%和16%（P=0.04），這提示增加局部控制率有助于總生存率的提高。Schild等[6]總結了8項臨床試驗中所采用的有效生物劑量（biologically effective dose, BED）與長期生存的關系，Pearson相關系數(shù)為0.81，顯示了二者較強的相關性。結合其它一些臨床試驗研究結果[10,34]，提示我們適當增加放療總劑量可能提高局部控制率進而延長總生存率。目前正在進行的NCT00433563臨床實驗[35]比較EP方案化療聯(lián)合45 Gy/30次/15天和66 Gy/33次/45天放療，以及NCT00632853[36]比較EP方案化療聯(lián)合45 Gy/30次/15天、70 Gy/35次/47天、61.2 Gy/34次/35天放療，其結果值得期待。

綜上所述，研究結果初步顯示僅照射化療后原發(fā)灶范圍及陽性淋巴結區(qū)未降低局部控制率和總生存率，而放療毒性降低。照射野外復發(fā)均位于病灶同側鎖骨上區(qū)，而縱隔型N3是野外復發(fā)的危險因素。由于局限期小細胞肺癌占全部肺癌的比例較低，導致本研究病例積累緩慢，目前尚未達到設計要求，上述結論仍有待繼續(xù)擴大樣本量后進一步證實。