藥物相互作用臨床用藥案例分析（三）

趙志剛 劉騰

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥劑科，北京 100050）

5 繼發(fā)性癲癇治療用藥分析

5.1 基本情況與過(guò)程

患者：×××，男，36歲，以“反復(fù)發(fā)作性四肢抽搐10個(gè)月，加重3小時(shí)”為主訴入院。入院前10個(gè)月因患“病毒性腦炎”后出現(xiàn)四肢抽動(dòng)、人事不省發(fā)作，每次持續(xù)數(shù)分鐘不等，于2007年1月27日-2007年2月12日住院，診斷為“繼發(fā)性癲癇、病毒性腦炎”，予抗病毒、激素及控制癲癇等治療好轉(zhuǎn)出院。入院前9個(gè)月癥狀再發(fā)住院，予“奧卡西平”等抗癲癇、保肝等治療好轉(zhuǎn)出院。出院后長(zhǎng)期門診隨訪，堅(jiān)持服用“奧卡西平”，癥狀穩(wěn)定，未有發(fā)作；入院前3小時(shí)無(wú)明顯誘因突發(fā)人事不省、四肢抽搐，呈上肢屈曲、下肢伸直，伴牙關(guān)緊閉、口唇發(fā)紺、小便失禁，每次持續(xù)2分鐘左右緩解，數(shù)分鐘后癥狀再發(fā)，性質(zhì)同前，共發(fā)作20余次，緩解期意識(shí)持續(xù)不清。門診擬“繼發(fā)性癲癇”收入住院。查體：T 37.5 ℃，P 123 次 /分，R 30 次 /分，BP 157/66 mmHg，雙肺呼吸音粗，可聞及痰鳴音。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：神志淺昏迷，查體欠合作，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3.0 mm，對(duì)光反射遲鈍，發(fā)作時(shí)瞳孔散大，對(duì)光反射消失。四肢肌張力低，雙側(cè)腱反射對(duì)稱遲鈍，雙側(cè)Babinski征（+）。根據(jù)患者腦炎病史，診斷病毒性腦炎繼發(fā)癲癇明確。患者神志不清，根據(jù)肺部體征，應(yīng)考慮為肺部感染。臨床診斷：①繼發(fā)性癲癇：癲癇持續(xù)狀態(tài)。②肺部感染。藥師在查房時(shí)發(fā)現(xiàn)抗癲癇用藥的一些問(wèn)題，并提出自己的看法：患者起病較急，發(fā)作時(shí)“人事不省、四肢抽搐，呈上肢屈曲、下肢伸直，伴牙關(guān)緊閉、口唇發(fā)紺”且為癲癇持續(xù)狀態(tài)?；颊卟∏閲?yán)重，持續(xù)抽搐易引起腦部損傷，肺部感染等，治療方案上考慮先采用起效較快的藥物，此患者人事不省，意識(shí)不清，宜選用氯硝西泮，快速控制發(fā)作?；颊邽槿韽?qiáng)直－陣攣性發(fā)作，根據(jù)抗癲癇藥物治療指南，可首選丙戊酸鈉，患者病情嚴(yán)重，發(fā)作頻繁，單用丙戊酸鈉無(wú)法控制，考慮聯(lián)合用藥?；颊咛幱诎d癇持續(xù)狀態(tài)，氯硝西泮采取靜脈泵給藥，起效快，迅速控制癥狀，且劑量容易控制。根據(jù)患者的病情變化，給藥劑量變化見(jiàn)表5，從表5可看出：

5.1.1 氯硝西泮靜脈給藥控制癥狀，控制不佳時(shí)可每隔2小時(shí)重復(fù)給藥，從小劑量開(kāi)始，根據(jù)患者病情變化，逐漸增加用量，以免劑量過(guò)大，對(duì)患者心臟、呼吸造成不良反應(yīng)，成人最大量每日不超過(guò)20 mg?；颊哂?0月20日(09:30)開(kāi)始靜脈泵給予氯硝西泮，從小劑量開(kāi)始，給藥速度為0.3 mg/h，癥狀未控制，但發(fā)作間隔時(shí)間延長(zhǎng)，10：25加大給藥速度為0.48 mg/h，發(fā)作間隔時(shí)間繼續(xù)延長(zhǎng)，發(fā)作次數(shù)減少，但2個(gè)多小時(shí)后出現(xiàn)低血壓，給予多巴胺升壓，血壓回升正常，患者肢體抽搐癥狀也得到控制。

5.1.2 10月21日，患者癥狀得到控制后，即逐漸減少氯硝西泮用量，至10月27日停止靜脈給藥，改為口服。因?yàn)槠湟?，避免長(zhǎng)期用藥至成癮，并增加其不良反應(yīng)。其二，氯硝西泮應(yīng)緩慢停用，停藥過(guò)快易引起癲癇持續(xù)狀態(tài)。

表5 患者給藥情況

5.1.3 苯巴比妥鈉一般用于急性發(fā)作期用藥，因其為肝藥酶誘導(dǎo)劑，長(zhǎng)期用藥易誘導(dǎo)肝藥酶活性，降低其他藥物血藥濃度，減小其他藥物的作用，故癥狀得到控制后，緩慢減量至停藥。

5.1.4 用氯硝西泮控制急性發(fā)作，同時(shí)其他抗癲癇藥漸加至足量，丙戊酸鈉可直接加到治療量10 mL（40 mg），tid；奧卡西平遵循抗癲癇藥物治療原則，逐漸由0.3 g，bid，加至足量0.3 g，tid；苯巴比妥鈉注射劑10月20日用量為 0.1 g，im，q8h，10月24日癥狀控制住后，減為 0.1 g，im，q12h，10月27日再減為0.1 g，im，qn，10月29日完全停用。5.1.5 患者的癲癇持續(xù)狀態(tài)得到控制后，用丙戊酸鈉口服液 10 mL，tid，奧卡西平 0.3 g，tid，聯(lián)合用藥進(jìn)行維持治療，根據(jù)病情轉(zhuǎn)歸最后可減為單藥長(zhǎng)期維持。

監(jiān)測(cè)主要藥物的ADR，氯硝西泮主要影響呼吸系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)，須對(duì)呼吸頻率和BP進(jìn)行監(jiān)測(cè)，隨時(shí)采取應(yīng)對(duì)措施。此患者用氯硝西泮后血壓下降，采用多巴胺升壓。奧卡西平比較常見(jiàn)影響血液系統(tǒng)，可致白細(xì)胞減少癥，影響肝功能，引起轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酶水平升高，需要監(jiān)測(cè)白細(xì)胞數(shù)量，常見(jiàn)皮疹、復(fù)視、視力模糊、眼震。丙戊酸鈉可致肝功能異常，應(yīng)加用保肝藥，并隨時(shí)監(jiān)測(cè)肝功能變化，亦可出現(xiàn)白細(xì)胞和血小板減少癥，另外要注意在女性患者中可出現(xiàn)多囊卵巢或多囊卵巢綜合征。苯巴比妥鈉易引起認(rèn)知障礙，久用可產(chǎn)生耐受性與依賴性，盡量短期使用，突然停藥可引起戒斷癥狀，應(yīng)逐漸減量停藥。

此外，此患者肺部感染使用抗菌藥物，應(yīng)注意部分抗菌藥物可誘發(fā)癲癇如頭孢他啶，頭孢哌酮等，該患者選用頭孢米諾鈉，此藥未見(jiàn)引起癲癇報(bào)道。

聯(lián)合用藥，注意藥物相互作用，奧卡西平、丙戊酸鈉和苯巴比妥鈉均對(duì)肝藥酶有影響，三者互相影響代謝速度，改變血藥濃度。奧卡西平對(duì)某些肝藥酶為誘導(dǎo)劑，對(duì)苯巴比妥鈉則能抑制代謝，提高血藥濃度，丙戊酸鈉為肝藥酶抑制劑，抑制苯巴比妥鈉代謝，此三種藥合用，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)苯巴比妥鈉的血藥濃度，以免過(guò)高，引起中毒。苯巴比妥鈉為肝藥酶誘導(dǎo)劑，可使丙戊酸鈉代謝加快，半衰期縮短，肝毒性增加。本藥與其他抗癲癇藥物合用應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血藥濃度。另外應(yīng)注意此三種藥對(duì)其他藥物的代謝影響。

5.2 原因分析

藥師在查房時(shí)所以提出這些問(wèn)題是因?yàn)椋?/p>

5.2.1 治療用藥應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，對(duì)癥用藥，注意個(gè)體差異。在用藥前必須明確診斷，針對(duì)病因選準(zhǔn)藥品，做到藥癥相符。同時(shí)還要注意患者的具體情況，如年齡、性別、種族、體重、病情、肝、腎等重要器官的功能，根據(jù)個(gè)體差異選準(zhǔn)藥，用對(duì)藥。

5.2.2 對(duì)同類藥品要比較選擇：當(dāng)前療效好，副作用少的藥品大量上市。如何在同類藥品中選出其適應(yīng)證有針對(duì)性，安全有效、經(jīng)濟(jì)的藥品，要做到這一點(diǎn)，就要不斷學(xué)習(xí)藥學(xué)知識(shí)，掌握新藥知識(shí)，通過(guò)對(duì)同類藥品的橫向比較，按其特點(diǎn)、療效、不良反應(yīng)排隊(duì)，可分成一線用藥、二線用藥、首選藥品、次選藥品。

5.3 藥師提示

5.3.1 繼發(fā)性癲癇的藥物治療，應(yīng)明確診斷，按照發(fā)作類型正確選藥，迅速控制癥狀；原則上宜單用藥，癥狀難以控制時(shí)，考慮聯(lián)合用藥；藥物劑量需足夠，加藥減藥宜慢不宜快，必要時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度以調(diào)節(jié)劑量；治療過(guò)程注意監(jiān)測(cè)藥物主要的常見(jiàn)的毒副作用，并采取必要的措施；應(yīng)注意抗癲癇藥物對(duì)肝藥酶的影響，注意藥物間的相互作用。

5.3.2 丙戊酸鈉為一種不含氮的廣譜抗癲癇藥，其抗癲癇作用機(jī)制尚未闡明?？赡苁峭ㄟ^(guò)抑制γ－氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶，而增加腦內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ－氨基丁酸（GABA）的濃度來(lái)達(dá)到抗癲癇的目的。另外，丙戊酸作用于神經(jīng)元突觸后感受器，模擬或加強(qiáng)GABA的抑制作用，也可能直接作用于對(duì)鉀傳導(dǎo)有關(guān)的神經(jīng)細(xì)胞膜活動(dòng)。1979年以來(lái)，在神經(jīng)病學(xué)及藥理學(xué)?？漆t(yī)學(xué)文獻(xiàn)中報(bào)道的VPA相關(guān)性腦病至少有30例。VPA腦病典型的特征是意識(shí)模糊、昏睡、昏迷、共濟(jì)失調(diào)和撲翼樣震顫等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或體征，癲癇發(fā)作頻率增加及腦電圖（EEG）彌漫性慢波與癲癇樣放電增多。多數(shù)病例伴有血氨水平增高，而無(wú)肝損壞的證據(jù)。它通常發(fā)生在VPA開(kāi)始治療數(shù)天或數(shù)周后，與藥物的劑量無(wú)關(guān)，停藥后腦病癥狀及EEG異常很快恢復(fù)。VPA腦病可以發(fā)生在VPA單藥治療開(kāi)始時(shí)，但更常發(fā)生于合用其他抗癲癇藥物（AEDs）時(shí)，苯巴比妥、苯妥英可加重急性VPA腦病。

6 抗心律失常藥物和利福平的相互作用

6.1 基本情況與過(guò)程

案例1：吡西卡尼和利福平聯(lián)合使用

患者：×××，男，62歲?；冀Y(jié)核性胸膜炎，服用利福平450 mg/d的患者，因治療心房顫動(dòng)而服用丙吡胺300 mg/d、吡西卡尼150 mg/d，效果并不十分理想，而且，這些抗心律失常藥物的血中濃度在檢測(cè)限以下。然而，停止服用利福平后，服用同樣用量的吡西卡尼150 mg/d，血中吡西卡尼濃度變?yōu)?.33～ 0.54 μg/mL。

案例2：胺碘酮和利福平的聯(lián)合使用

患者：×××，女，68歲?；加行姆啃院托氖倚孕穆刹积R，服用胺碘酮400 mg/d的患者，又服用利福平600 mg/d和米諾環(huán)素200 mg/d治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染，血中胺碘酮和二乙基胺碘酮（活性代謝產(chǎn)物）的濃度低下，因出現(xiàn)心房顫動(dòng)，加倍服用胺碘酮。

6.2 原因分析

有報(bào)道推測(cè)，利福平的酶誘導(dǎo)作用導(dǎo)致吡西卡尼的代謝加快可能是該相互作用的一個(gè)機(jī)制。但詳細(xì)的機(jī)制尚不清楚，有待今后進(jìn)一步研究。

胺碘酮在體內(nèi)可被脫碘化、O-去乙基化、N-去烷基化形成葡萄糖醛酸結(jié)合物。代謝為活性產(chǎn)物的O-去乙基化過(guò)程有CYP3A4參與，而另一方面，人們已經(jīng)知道利福平誘導(dǎo)肝臟和腸道的CYP3A4。因此，服用利福平后，肝臟和腸道的CYP3A4受到誘導(dǎo)，加速胺碘酮的代謝，血中胺碘酮濃度下降，效果減弱。地高辛濃度下降是因?yàn)槔Ｆ皆黾恿四c道p-糖蛋白的表達(dá)量，結(jié)果導(dǎo)致地高辛的吸收減少。有病例報(bào)道，停止服用利福平后，服用同樣用量胺碘酮400 mg/d，血中胺碘酮濃度顯著上升，應(yīng)減少胺碘酮的用量。

6.3 藥師提示

6.3.1 已在服用利福平的患者，給予抗心律失常藥物如吡西卡尼、胺碘酮和地高辛?xí)r，可能一般用量達(dá)不到理想的效果。如增加利福平用量時(shí)，抗心律失常藥物的效果進(jìn)一步減弱，可能會(huì)加重病情，要注意臨床癥狀的變化。

6.3.2 告訴患者注意到脈搏變化等癥狀加重時(shí)，與醫(yī)生聯(lián)系或到醫(yī)院就診。