丹紅注射液治療缺血性腦卒中隨機(jī)對照試驗(yàn)的系統(tǒng)評價

彭麗虹 盛春雷 余正

（1中國藥科大學(xué)國際醫(yī)藥商學(xué)院，江蘇 南京 211198；2中國藥科大學(xué)中藥學(xué)院）

1 研究背景和目的

心血管疾病是一種發(fā)病率極高的慢性疾病，占據(jù)全世界總死亡數(shù)的1/4，排列在首位死因。我國每年新發(fā)腦卒中200萬人，現(xiàn)患腦卒中700萬人，大量患者因此殘疾，失去勞動和生活能力，成為社會的巨大負(fù)擔(dān)。缺血性腦卒中的預(yù)防與治療對于改善人民的健康水平有著重要意義[1]。

目前我國心腦血管臨床用藥中，中成藥占據(jù)市場份額巨大，但是各品牌的市場集中度低[2]，缺乏對腦卒中治療有充分證據(jù)的藥物，對目前市場份額比較巨大的中成藥療效進(jìn)行論證對于我國衛(wèi)生資源的合理支配具有重要的意義。

丹紅注射液的主要成分為丹參、紅花的提取物，功效為活血化瘀，通脈舒絡(luò)，臨床用于瘀血閉阻所致的胸痹及中風(fēng)、冠心病、心絞痛、心肌梗死、瘀血型肺心病、缺血性腦病、腦血栓等。丹紅注射液臨床被大量用于腦梗死等心腦血管疾病，關(guān)于其療效的臨床研究較多，但基本是自發(fā)進(jìn)行的小規(guī)模臨床試驗(yàn)，數(shù)據(jù)較零散，規(guī)模較小。本研究采用Meta分析以期增大樣本量，在統(tǒng)計學(xué)角度上增強(qiáng)檢驗(yàn)效能，實(shí)現(xiàn)整合匯總多個同類研究結(jié)果進(jìn)行定量分析。作者選擇臨床應(yīng)用成熟且療效被認(rèn)可的復(fù)方丹參注射液為對照，通過搜索2000年以來在刊物上發(fā)表的隨機(jī)臨床對照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，以期對丹紅注射液的療效進(jìn)行全面的論證。

2 資料和方法

2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)國際循證醫(yī)學(xué)Cochrane協(xié)作網(wǎng)工作手冊標(biāo)準(zhǔn)，制定丹紅注射液治療缺血性腦卒中的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)。

2.1.1研究設(shè)計隨機(jī)對照試驗(yàn)，單組例數(shù)在30例以上。

2.1.2患者類型缺血性中風(fēng)急性期，發(fā)病時間72小時以內(nèi)，性別不限，年齡35～85歲，平均年齡50～70歲。試驗(yàn)選擇研究對象診斷標(biāo)準(zhǔn)符合公認(rèn)、權(quán)威的缺血性中風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭顱CT或頭顱MRI證實(shí)。所選病人無腦出血及其他血液系統(tǒng)疾病或出血傾向；不合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能障礙者或其他嚴(yán)重器質(zhì)性疾病及并發(fā)癥。

2.1.3干預(yù)措施丹紅注射液與復(fù)方丹參注射液。兩組所用的維持水電解質(zhì)平穩(wěn)、營養(yǎng)支持等常規(guī)用藥應(yīng)相同。治療組與對照組均為靜脈點(diǎn)滴，療程應(yīng)大于14天，劑量不限。

2.1.4結(jié)局指標(biāo)預(yù)期獲得的結(jié)局判定標(biāo)準(zhǔn)明確，至少包括以下結(jié)局指標(biāo)中的一項。主要結(jié)局指標(biāo)：隨訪期末（至少隨訪半年）的病死率或惡化率。次要結(jié)局指標(biāo)：①神經(jīng)功能缺損評分改善(具體評分或以痊愈、顯效、有效、無效表示)情況。②血液流變學(xué)指標(biāo)（血液黏度，血漿黏度，纖維蛋白原含量，血細(xì)胞比容等）的降低情況評分。③不良事件發(fā)生率。④生活能力測量或生存質(zhì)量評估。

2.2 剔除標(biāo)準(zhǔn)

①綜述類、文摘類、述評類文獻(xiàn)；

②數(shù)據(jù)有誤、數(shù)據(jù)不完整或無法獲得確切可提取數(shù)據(jù)；

③重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。

2.3 檢索策略

計 算 機(jī) 檢 索 MEDLINE(2000.01-2010.05)、EMbase(2000.01-2010.05)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM，2000.01-2010.05)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 (CNKI，2000.01-2010.05)、中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(2000.01-2010.05)、中國優(yōu)秀碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(2000.01-2010.05)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP，2000.01-2010.05)、萬方數(shù)據(jù)庫（2000.01-2010.05），手工檢索相關(guān)資料及各論文參考文獻(xiàn)目錄。

2.4 數(shù)據(jù)收集

剔除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，并通過閱讀題目和摘要排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)一步閱讀全文檢出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。使用統(tǒng)一的數(shù)據(jù)提取表提取數(shù)據(jù)，按照Cochrane系統(tǒng)評價手冊進(jìn)行質(zhì)量評價(包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、結(jié)局資料的完整性等)。數(shù)據(jù)收集和分析由兩位研究者獨(dú)立完成并互相核對，如有分歧，通過討論或由第三位研究者協(xié)助解決，將提取資料繪制成表格。

2.5 統(tǒng)計分析

統(tǒng)計軟件采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan4.3軟件進(jìn)行Meta分析。分類變量使用比值比（odds ratio，OR）或相對危險度(Relative risk，RR)作為效應(yīng)尺寸，計量資料采用加權(quán)均數(shù)差 (weighted mean difference，WMD)，兩者均以95%可信區(qū)間(confidence intervals，CI)表示。合并進(jìn)行Meta分析前，當(dāng)納入研究異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P＞0.05時，采用固定效應(yīng)模型(fixed effects model)作Meta分析；當(dāng)納入研究異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P≤0.05時，說明試驗(yàn)結(jié)果間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型(random effects model)，并尋找導(dǎo)致異質(zhì)性的可能原因。

2.6 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

對文獻(xiàn)主要從以下幾個方面進(jìn)行評價：

①病人是否經(jīng)過隨機(jī)分組；

②隨機(jī)隱藏方法是否正確；

③是否采用盲法；

④隨訪是否完整；

⑤各組基線是否有可比性；

⑥結(jié)果報道是否全面，是否包括負(fù)性事件。

對是否進(jìn)行隨機(jī)、盲法、隱藏進(jìn)行辨別，并劃分等級如下：Ⅰ級：方法正確，Ⅱ級：方法未描述，Ⅲ級：方法不正確或未使用。A級為三個均是Ⅰ級；B級為Ⅱ、Ⅰ/Ⅱ、Ⅰ/Ⅱ；C級為其他情況。

A級：文獻(xiàn)質(zhì)量高，發(fā)生偏倚的可能性最低。

B級：文獻(xiàn)質(zhì)量中，有發(fā)生偏倚中度的可能性。

C級：文獻(xiàn)質(zhì)量低，有發(fā)生偏倚高度的可能性[3]。

3 結(jié)果

3.1 納入文獻(xiàn)特征

通過上文中所描述的納入標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)對檢索文獻(xiàn)進(jìn)行審核，共獲得29篇丹紅注射液和復(fù)方丹參注射液對照研究的有效文獻(xiàn)，共3 191例患者，此29個試驗(yàn)均在我國境內(nèi)進(jìn)行，發(fā)病至入組時間均在72小時內(nèi)，均對年齡狀況、基線狀況進(jìn)行了描述。文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果及研究結(jié)果匯總?cè)绫?所示。

3.2 療效及安全性比較結(jié)果

3.2.1惡化率和病死率比較結(jié)果因復(fù)治病人的費(fèi)用顯著高于初治病人治愈的費(fèi)用，在初治病人時加強(qiáng)治療管理、減少復(fù)治病人的產(chǎn)生在減輕病人疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、防止患者耐藥方面起著至為重要的作用，Cochrane協(xié)作網(wǎng)的指導(dǎo)原則就把患者的病死率、惡化率作為生存質(zhì)量評價的最重要指標(biāo)。在29篇文獻(xiàn)中，有10篇文獻(xiàn)把惡化率或病死率進(jìn)行了明確記載，本文將療程末期或隨訪中的狀況均納入統(tǒng)計。納入研究的病人共800例，治療組與對照組病人各400例，治療組共11例惡化或死亡，對照組34例惡化或死亡，所有研究權(quán)重調(diào)整后OR的95%CI為（0.17～0.63），且文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各試驗(yàn)間不存在異質(zhì)性(P=1.00)，合并資料顯示OR值為0.33，P=0.001。以上數(shù)據(jù)表明，與復(fù)方丹參注射液相比，丹紅注射液可以降低患者死亡率，并且降低患者因病情惡化而復(fù)治的概率。

3.2.2治療神經(jīng)功能缺損有效率的比較結(jié)果29個試驗(yàn)中，27篇文獻(xiàn)都根據(jù)1995年全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)評定治療結(jié)束時的神經(jīng)功能缺損治療有效率。丹參組患者共1 383例，達(dá)到有效率指標(biāo)的1 007例，1 627例丹紅組患者達(dá)到有效率指標(biāo)的為1 484例。合并分析前95%CI為（3.10～4.73）；異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究效應(yīng)值不存在異質(zhì)性（P=0.93）；合并資料分析顯示固定效應(yīng)模型合并OR值為3.83，P＜0.000 01，見圖2。以上數(shù)據(jù)均提示，在治療神經(jīng)功能損傷時丹紅注射液比復(fù)方丹參注射液療效明顯，可顯著提高治愈率。

3.2.3神經(jīng)功能缺損改善情況納入29文獻(xiàn)中，13個試驗(yàn)可提取治療前和治療后利用CSS對神經(jīng)功能缺損進(jìn)行的評分，共納入1 356例病人。對數(shù)據(jù)進(jìn)行合并分析前，對各個研究的WMD值觀察有三項研究95%CI值范圍包括0，即其余10個研究都顯示丹紅組相對于丹參組能顯著降低損傷評分。進(jìn)行異質(zhì)性分析，各試驗(yàn)評分差異存在異質(zhì)性（P＜0.001），采用隨機(jī)效用模型進(jìn)行Meta分析，合并后MD=3.77，95%CI為（2.63 ～ 4.91），P ＜0.000 01（圖 3）。結(jié)果顯示，丹紅注射液在改善神經(jīng)功能損傷方面優(yōu)于復(fù)方丹參注射液。

3.2.4血液流變學(xué)指標(biāo)比較結(jié)果

3.2.4.1 降低纖維蛋白原含量比較結(jié)果 納入12個研究，共1 592例患者，其中丹紅組898例，丹參組694例。在合并分析前觀察WMD評分，只有兩個研究95%CI包含0，即其余十個研究結(jié)果均顯示丹紅注射液相對于丹參注射液更明顯降低纖維蛋白原含量。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各個研究之間存在異質(zhì)性（P＜0.001），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并后MD 值為 1.05，95%CI為（0.78 ～ 1.32），P＜0.000 01（圖 4）。以上結(jié)果表明，丹紅注射液在降低纖維蛋白原含量方面優(yōu)于復(fù)方丹參注射液。

3.2.4.2 降低紅細(xì)胞比容比較結(jié)果 納入8個研究，共1 086例患者，其中丹紅組645例，丹參組441例。在合并分析前觀察WMD評分，有兩個研究95%CI包含0，即其余6個研究結(jié)果均顯示丹紅注射液相對于丹參注射液更明顯降低血液紅細(xì)胞比容。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各個研究之間存在異質(zhì)性（P＜0.001），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并后MD=3.69，95%CI(1.40，5.90)，P=0.002（圖 5）。結(jié)果表明，丹紅注射液降低紅細(xì)胞比容的作用優(yōu)于復(fù)方丹參注射液。

圖1 生存質(zhì)量評價Meta分析

3.2.4.3 降低血漿比黏度比較結(jié)果 納入11個研究，共1 438例患者，其中丹紅組821例，丹參組617例。在合并分析前觀察WMD評分，有4個研究 95%CI包含0，即其余7個研究結(jié)果均顯示丹紅注射液相對于丹參注射液能明顯降低血漿比黏度。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各個研究之間存在異質(zhì)性（P＜0.001），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并后 MD=0.27，95%CI(－0.04，0.58），P=0.09（圖 6）。以上結(jié)果顯示，丹紅注射液在降低血漿比黏度方面與復(fù)方丹參注射液相比無統(tǒng)計學(xué)差異。

圖2 治療神經(jīng)功能缺損有效率Meta分析

圖3 神經(jīng)功能缺損改善Meta分析

3.2.4.4 降低全血黏度比較結(jié)果

①降低高切全血黏度比較結(jié)果 納入12個研究，共1 498例患者，其中丹紅組851例，丹參組647例。在合并分析前觀察WMD評分，有3個研究 95%CI包含0，即其余9個研究結(jié)果均顯示丹紅注射液相對于丹參注射液能明顯降低高切全血黏度。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各個研究之間存在異質(zhì)性（P＜0.001），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并后MD=1.03，95%CI(0.63，1.42)，P＜0.000 01（圖 7）。結(jié)果表明，丹紅注射液在降低高切全血黏度方面與復(fù)方丹參注射液相比有顯著進(jìn)步。

圖4 纖維蛋白原含量降低Meta分析

圖5 紅細(xì)胞比容降低Meta分析

圖6 血漿比黏度降低Meta分析

②降低低切全血黏度比較結(jié)果 納入10個研究，共1 318例患者，其中丹紅組761例，丹參組557例。在合并分析前觀察WMD評分，有3個研究95%CI包含0，即其余7個研究結(jié)果均顯示丹紅注射液相對于丹參注射液能明顯降低低切全血黏度。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各個研究之間存在異質(zhì)性（P＜0.001），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并后 MD=1.95，95%CI(1.19，2.71)，P＜0.000 01（圖 8）。 結(jié)果表明，丹紅注射液在改善低切全血黏度方面與復(fù)方丹參注射液相比更有優(yōu)勢。

3.2.5丹紅注射液與復(fù)方丹參注射液不良反應(yīng)發(fā)生率比較結(jié)果納入6個研究，共892例患者，其中丹紅組546例，8例發(fā)生不良反應(yīng)；丹參組346例3例不良反應(yīng)。在合并分析前觀察WMD評分，所有研究調(diào)整權(quán)重后OR值都包括1，即所有研究結(jié)果都不能說明丹紅注射液相對于丹參注射液能明顯降低不良反應(yīng)發(fā)生率。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各個研究之間不存在異質(zhì)性（P=0.38），合并資料分析顯示固定效應(yīng)模型 OR=1.68，95%CI(0.60，4.70)，P=0.32（圖9）。數(shù)據(jù)表明，丹紅注射液在降低患者不良反應(yīng)與復(fù)方丹參注射液相比無法證明有顯著改善。

3.2.6納入研究的發(fā)表性偏倚Meta分析生成的漏斗圖可以看出，各個研究呈對稱分布，可以認(rèn)為發(fā)表偏倚較小，但是漏斗圖有缺角，可以推算出文獻(xiàn)納入不夠全面，出現(xiàn)這種情況的原因有很多，主要與試驗(yàn)研究人員在發(fā)表結(jié)果時存在主觀性偏倚有關(guān)，因?yàn)楫?dāng)出現(xiàn)陰性結(jié)果時一般不愿意發(fā)表，雜志社也可能存在發(fā)表性偏倚會拒絕發(fā)表陰性結(jié)果的論文。

4 討論

圖7 高切全血黏度降低Meta分析

圖8 低切全血黏度降低Meta分析

本文采用Meta分析對丹紅注射液和復(fù)方丹參注射液治療缺血性腦卒中生存質(zhì)量改善、神經(jīng)功能改善和血液流變學(xué)指標(biāo)改善情況和不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行了逐一分析，并得出匯總結(jié)果。

圖9 不良反應(yīng)發(fā)生率Meta分析結(jié)果

圖10 丹紅注射液治療神經(jīng)功能缺損有效性Meta分析

圖11 患者惡化及病死率數(shù)據(jù)漏斗圖

圖12 丹紅注射液不良反應(yīng)數(shù)據(jù)漏斗圖

丹紅注射液屬于我國傳統(tǒng)醫(yī)藥驗(yàn)方經(jīng)過現(xiàn)代科技提取加工而成的中醫(yī)藥制劑，目前使用范圍僅限于我國境內(nèi)，作者通過檢索文獻(xiàn)也發(fā)現(xiàn)所有的研究均針對我國人群，納入的29篇文獻(xiàn)也都是國內(nèi)公開發(fā)表的有關(guān)丹參注射液治療缺血性腦卒中的臨床研究。

作者納入的29個旨在比較丹紅注射液和復(fù)方丹參注射液在治療缺血性腦卒中安全性和有效性試驗(yàn)的Meta分析結(jié)果為：與復(fù)方丹參注射液相比，丹紅注射液在治療神經(jīng)功能缺損、提高患者生存質(zhì)量、改善血液流變學(xué)指標(biāo)方面均有優(yōu)勢，在降低不良反應(yīng)方面沒有明顯改善。

Meta分析是對同一課題研究所得成果進(jìn)行比較和綜合的統(tǒng)計方法，其結(jié)果的可信度與推廣度與所納入文獻(xiàn)的質(zhì)量緊密相關(guān)，作者對所納入的文獻(xiàn)從樣本量角度排除40例以下研究進(jìn)行敏感度分析，所得結(jié)果并未發(fā)生改變。針對采用分析中評分時出現(xiàn)的異質(zhì)性問題，排除40例以下樣本量文獻(xiàn)后仍不改變結(jié)果，可見導(dǎo)致異質(zhì)性的原因與文獻(xiàn)的分層相關(guān)不大，因?yàn)楦黝愒u分與研究者的主觀評價有很大關(guān)系，所以這可能是出現(xiàn)異質(zhì)性的最大原因；而針對血液流變學(xué)指標(biāo)測定時出現(xiàn)的異質(zhì)性，作者分析最大因素是使用儀器的不同和個人操作導(dǎo)致的操作誤差，加上分析總體置信區(qū)間很窄故容易出現(xiàn)異質(zhì)性，大部分文獻(xiàn)沒有對使用的儀器進(jìn)行詳細(xì)說明，因此作者未進(jìn)行亞組分析，而是采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

在降低不良反應(yīng)發(fā)生率方面，丹紅注射液與復(fù)方丹參注射液相比不具有顯著優(yōu)勢，丹紅組546例患者發(fā)生8例不良反應(yīng)分別為1例胃腸不適，2例發(fā)熱，3例頭暈，2例皮疹；而復(fù)方丹參組346例患者發(fā)生3例不良反應(yīng)，分別為1例皮疹，2例發(fā)熱，本研究提示丹紅注射液不良反應(yīng)輕微，臨床應(yīng)用安全。

本文納入試驗(yàn)均未針對是否采用分配隱藏或盲法進(jìn)行描述，反映出目前的國內(nèi)臨床試驗(yàn)水平和醫(yī)護(hù)人員對臨床試驗(yàn)設(shè)計的方法學(xué)應(yīng)用的意識和能力尚處于較低的水平，亟待提高；且因?qū)﹄S訪重視不夠?qū)е码S訪數(shù)據(jù)不盡全面，無可靠的依賴率進(jìn)行統(tǒng)計，故丹紅注射液在降低缺血性卒中遠(yuǎn)期死亡率和殘疾率方面的效果還需要進(jìn)一步大樣本、多中心的試驗(yàn)來支撐其研究。

本文選擇對照為復(fù)方丹參注射液，因其已在我國應(yīng)用成熟且療效得到廣泛認(rèn)可，安全性亦值得肯定，本研究分析的結(jié)果表明丹紅注射液在治療缺血性卒中的有效性和安全性方面均優(yōu)于復(fù)方丹參，值得在各大醫(yī)院及基層醫(yī)院推廣。

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