小劑量利妥昔單抗治療難治性特發(fā)性血小板減少性紫瘢

唐元艷 萬琦 虞詠知 董莉 陳盼 梁艷 熊濤 張利銘 黃知平

(湖北省荊州市中心醫(yī)院血液內科,湖北 荊州 434020)

特發(fā)性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura,ITP)是一種臨床較為常見的出血性疾病,以血小板減少及皮膚黏膜出血為主要表現(xiàn)。目前IT P的治療首選糖皮質激素,約2/3的患者可獲得長期反應。激素治療無效者則采用脾切除,其持續(xù)完全反應率和部分反應率分別為60%和12%,但仍有約20%患者復發(fā)。對于應用糖皮質激素和脾切除治療無效的ITP患者的治療相當困難,可選擇大劑量丙種球蛋白、靜脈抗D免疫球蛋白、長春新堿、達那唑、血漿置換、CD20單抗、抗 CD52單抗等。本文分析我科4例難治性ITP患者采取小劑量利妥昔單抗治療的臨床資料。

1 資料與方法

1.1 對象 2009年8月—2010年2月間在我院診斷為難治性ITP的住院患者4例,男女性患者各2例,年齡12～45歲。病程 6個月～4年,均反復接受過大劑量激素、達那唑、丙種球蛋白、長春新堿、TPO等治療。有1例患者為脾切除2年后復發(fā),另2例成人ITP拒絕脾切除。

1.2 治療方案和觀察指標 靜脈滴注利妥昔單抗(rituximab)(羅氏制藥公司生產)100 mg,每周1次,共4次。治療前檢測患者血小板計數(shù),治療后每周觀察血小板計數(shù)。

1.3 療效評價標準 完全有效(CR)：治療后血小板數(shù)≥100×109?L-1且無出血。有效(PR)：治療后血小板數(shù)≥30×109?L-1并且至少比基礎血小板數(shù)增加2倍,且沒有出血。無效(NR)：治療后血小板數(shù)＜30×109?L-1或者血小板數(shù)增加不到基礎值的2倍或者有出血。在評價CR或PR時,應至少檢測2次,其間至少間隔7 d[1-2]。

2 結 果

2.1 臨床出血情況 所有接受治療的患者,出血情況均得到改善,原有出血停止,且未再出現(xiàn)新鮮出血部位。

2.2 血小板計數(shù) 4例患者中有1例達CR,治療1周后血小板計數(shù)明顯上升,2周后血小板計數(shù)＞100×109?L-1;2例達PR,血小板計數(shù)≥30×109?L-1并且至少比基礎血小板數(shù)增加2倍,且無出血;CR率為75%。見表1。

2.3 不良反應 全部病例治療過程中均未觀察到不良反應。

表1 利妥昔單抗治療ITP前后血小板計數(shù)變化

3 討 論

CD20抗原是一種非糖基化的細胞膜磷蛋白。目前的研究[3]發(fā)現(xiàn),CD20抗原是信號傳導通道復合物的一部分,其功能類似于鈣離子通道,參與調節(jié)B淋巴細胞的生長和分化。CD20抗原的表達嚴格限制在晚期的前B淋巴細胞和成熟B淋巴細胞。利妥昔單抗是采用基因工程研制的人鼠雜交的CD20抗體,由鼠抗CD20單克隆抗體的可變區(qū)Fab和人lgG1抗體恒定區(qū)Fc片段構成,含1328個氨基酸,分子量約144 KD。利妥昔單抗與B細胞表面的CD20有高親和力,其主要作用機制包括[1]：①抗體依賴細胞介導的細胞毒性作用(ADCC);②補體依賴介導的細胞毒性作用(CDC);③誘導細胞凋亡;④可能產生的疫苗效應。Stsai等[4]對25例難治性ITP患者應用利妥昔單抗治療,治療后5例CR,5例PR,3例臨床癥狀好轉,總反應率52%;4例患者復發(fā)后再次給藥,2例仍然有效。

多數(shù)研究證實利妥昔單抗存在早期和晚期2種不同的反應模式。早期反應是血小板在利妥昔單抗第1次或第2次輸注后快速增加,而血小板的持續(xù)增加并達到峰值在第6～10周即為晚期反應。在出現(xiàn)早期反應的患者中可能是受調理素作用的B淋巴細胞封閉了單核吞噬細胞系統(tǒng)。而晚期反應則是因為抗血小板自身抗體產生減少所致。在部分患者中,可能因為某種原因FcR的封閉效應無法發(fā)揮作用,所以只能觀察到晚期的反應[1,4]。Braendstrup等[5]關于成人難治性ITP利妥昔單抗治療的多中心回顧性研究,35例患者中有4例患者給予2個療程利妥昔單抗治療,共評價了39例次療效。17例利妥昔單抗治療有效,總有效率44%,CR7例(18%)(有1個患者獲得2次CR);PR6例(15%),MR4例(10%),其中9例在第1次輸注后1～2周即很快出現(xiàn)反應,其余的病例則在3～8周后出現(xiàn)反應。本研究中1例病例用藥1周后血小板即明顯上升。

目前對于減低劑量的利妥昔單抗的療效仍然存在爭議。Zaja等[6]采用低劑量利妥昔單抗 (100 mg/周,連續(xù)應用4周)治療28例成人 ITP,完全有效率43%(12/28),總有效率75%(21/28),中位起效時間31 d,中位完全有效時間44 d,中位隨訪期11個月,7/21(33%)復發(fā),3例需要進一步治療。2例患者既往用標準劑量治療后復發(fā),接受小劑量治療后再次緩解,1例持續(xù)CR 9個月,1例持續(xù)PR 4個月,小劑量美羅華起效時間、緩解情況與標準劑量無顯著差異。Provan等[7]回顧分析小劑量利妥昔單抗(100 mg/周,連續(xù)4周)治療11例免疫性血細胞減少,其中慢性ITP 7例。4例CR,其中2例血小板計數(shù)在首次用藥后即升高。血小板升至最高點的時間為6～12周。1例患者隨訪至6個月時仍CR,但隨后失訪,其他3例CR患者隨訪7～14個月,仍維持緩解。本研究4例患者中3例有效,總有效率(OR)達75%,但因病例數(shù)太少,仍待進一步觀察證實。

利妥昔單抗的不良反應大多是與輸注相關或由細胞因子釋放導致的,如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、竇性心動過速、瘙癢、蕁麻疹、咽喉發(fā)緊(但不伴呼吸困難)、短暫的低血壓等,但均程度較輕,減慢滴速或暫停輸注一般即可恢復,大多不需中斷治療[7]。不良反應多在初次輸注利妥昔單抗時出現(xiàn),在隨后的輸注過程中發(fā)生率會大大減少。Stsai等[4]研究25例難治性ITP患者,其中18例患者出現(xiàn)了輸注相關的不良反應,包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)等,但癥狀均短暫輕微,不需要中斷治療。僅1例輸注中發(fā)生了重度寒戰(zhàn),經調整輸注速度后消失。多數(shù)研究認為利妥昔單抗具有良好的耐受性。本研究4例患者未觀察到不良反應。

綜上所述,利妥昔單抗為治療難治性特發(fā)性血小板減少性紫癜提供了一條新的途徑,由于臨床樣本量太小,低劑量利妥昔單抗治療ITP的療效與標準劑量利妥昔單抗的療效是否相似仍待研究。

1 Pasila B,Bussel JB.Refractory immune thrombocytopenic purpra：current strategies for investigation and management[J].Br J Haematol,2008,143(1)：16-26

2 張之南,沈悌.血液病診斷及療效標準[M].第3版.北京：科學出版社,2007：172-176.

3 周晉,黃河.血液內科學[M].1版.北京：人民衛(wèi)生出版社,2009：156-169.

4 Stasi R,Pagano A,Stipa E,et al.Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody treatment for adults with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura[J].Blood,2001,98(4)：952-957.

5 Braendstrup P,Bjerrum OW,Nielsen OJ,et al.Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody treatment for adult refractory idiopathic thrombocytopenic purpura[J].Am J Hematol,2005,78(4)：275-280.

6 Zaja F,Battista M L,Pirrotta M T,et al.Lower dose rituximab is active in adults patients with idiopathic thrombocytopenic purpura[J].Haematologica,2008,93(6)：930-933.

7 Provan D,Butler T,Evangelista ML,et al.Activity and safety profile of low-dose rituximab for the treatment of autoimmune cytopenias in adults[J].Haematologica.2007,92(12)：1695-1698.