T1a期非小細(xì)胞肺癌相關(guān)預(yù)后研究

胡忠吾 申屠陽(yáng) 丁征平 譚強(qiáng) 周允中

肺癌是常見的惡性腫瘤，位居男性腫瘤發(fā)病的第一位，女性腫瘤的第二位，每年因肺癌致死約100多萬人，并且趨勢(shì)還在上升[1]。早期肺癌的診斷比例較低，大部分病人診斷時(shí)已經(jīng)為中晚期，治療效果較差。根治性手術(shù)、術(shù)后輔助化放療、新輔助化療等多學(xué)科個(gè)體化的肺癌治療模式，使肺癌的的生存有所改善[2,3]。由于國(guó)內(nèi)外對(duì)直徑≤2 cm早期NSCLC預(yù)后研究較少，本研究回顧性分析研究了73例既往診斷為I期的癌灶≤2 cm（T1a）的非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）病人的臨床資料，結(jié)合隨訪結(jié)果，探討影響預(yù)后的各種臨床因素，并討論外科縱隔淋巴結(jié)清掃方式，和術(shù)后輔助化療對(duì)患者生存意義?，F(xiàn)總結(jié)如下:

1 材料和方法

1.1 臨床資料 回顧性研究1998年-2004年上海市胸科醫(yī)院外科收治的手術(shù)后病理診斷為T1a I期的上海籍NSCLC患者，排除死于其他疾病的隨訪患者，共收集73例病人。其中男性35例，女性38例，年齡范圍34歲-78歲，平均年齡60歲。低齡組（不大于60歲）患者35例，高齡組（大于60歲）患者38例。吸煙者29例，不吸煙者44例。無病體檢主訴入院行治療者71例，其他疾患者查體發(fā)現(xiàn)入院者2例。腺癌52例，鱗癌13例，大細(xì)胞等肺癌7例。所有患者均行手術(shù)治療，其中行系統(tǒng)縱隔淋巴結(jié)清掃者22例，行縱隔淋巴結(jié)采樣者51例。未侵犯胸膜者28例，侵犯胸膜者45例。Ia期28例，Ib期45例。分化程度在中分化以下者18例，以上包括中分化者55例。術(shù)后行化療者7例，未行化療者66例（詳見表 1 ）。

1.2 病例納入標(biāo)準(zhǔn)所有病人 所有病人入院皆行血液生化檢查、肝腎功能檢查、顱腦CT檢查、骨掃描、上腹B超，排除腦、骨、上腹臟器的遠(yuǎn)道轉(zhuǎn)移，肺功能測(cè)試肺功能狀態(tài)可耐受手術(shù)，無手術(shù)禁忌。纖維支氣管鏡檢查了解氣道情況，無氣道內(nèi)播散。

1.3 治療方法 所有患者皆行完整手術(shù)切除，支氣管切斷陰性。手術(shù)醫(yī)生根據(jù)胸CT影像資料和術(shù)中淋巴結(jié)腫大情況評(píng)估作系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃或采樣手術(shù)。系統(tǒng)縱隔淋巴結(jié)切除術(shù)按Mountain 1997[4]年頒布的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。術(shù)后根據(jù)患者經(jīng)濟(jì)能力、主觀愿望和內(nèi)科醫(yī)生評(píng)估，部分病人術(shù)后行1到4個(gè)療程的含鉑方案的術(shù)后輔助化療。

表 1 癌灶≤2 cm（T1a）的I期NSCLC患者臨床病理特征和生存相關(guān)分析Tab 1 Effects of clinical characteristics on the survival time of patients with tumor extent ≤2 cm (T1a) in stage I NSCLC

1.4 療效評(píng)價(jià) 隨訪病人的總體生存率（overall survival,OS），截止日期為2009年6月8日。根據(jù)患者的生存期，評(píng)估≤2 cm（T1a）的I期NSCLC患者的臨床病理特征、治療方案對(duì)患者長(zhǎng)期生存預(yù)后的影響。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 17.0版統(tǒng)計(jì)軟件，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，生存率計(jì)算采用Kaplan-Meier法，運(yùn)用Log-rank檢測(cè)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用Cox回歸分析多變量資料與長(zhǎng)期生存的關(guān)系，Ρ＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生存情況 用Kaplan-Meier生存曲線分析73例T1a的I期NSCLC，5年內(nèi)死亡12例，總體5年長(zhǎng)期生存達(dá)83.56%。整個(gè)隨訪期間死亡14例，長(zhǎng)期生存率80.8%（圖1）。

2.2 Cox多因素回歸模型分析長(zhǎng)期生存相關(guān)因素 研究發(fā)現(xiàn)在T1a的I期NSCLC患者的臨床病理特征中性別、是否吸煙、年齡高低、是否縱隔淋巴結(jié)系統(tǒng)切除、是否侵犯胸膜、術(shù)后輔助化療因素、病理類型、TNM分期和長(zhǎng)期生存無相關(guān)性，對(duì)于T1a的I期NSCLC生存并無影響。而僅分化程度影響患者長(zhǎng)期生存（95%CI: 1.274-10.371,Ρ=0.01）（表1）。

2.3 Kaplan-Meier法單因素生存分析 對(duì)T1a的I期NSCLC病人分化程度影響患者生存，我們將中低分化和低分化歸為中分化程度以下，而高分化和中高分化歸為中分化程度以上，相關(guān)分析可見中分化程度以下患者的長(zhǎng)期生存比中分化（包括）以上程度者生存率要低，對(duì)長(zhǎng)期生存有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Ρ=0.01）（圖2）。而是否侵犯胸膜（Ρ=0.827）（圖3）和系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃（Ρ=0.918）（圖4）并不是長(zhǎng)期生存的預(yù)后因素。

2.4 分化程度是重要的預(yù)后 按肺癌細(xì)胞分化程度進(jìn)行分組，中分化以下者，長(zhǎng)期生存率有61.1%，中高分化組患者長(zhǎng)期生存率87.3%。在細(xì)胞低分化組中， 2例病人行含鉑方案術(shù)后輔助化療長(zhǎng)期生存2例，余未行術(shù)后輔助化療的16例患者死亡7例，長(zhǎng)期生存是56.3%。中高分化的患者中，5例術(shù)后行含鉑方案的術(shù)后輔助化療患者，長(zhǎng)期生存3例，50例未化療者，長(zhǎng)期生存45例，長(zhǎng)期生存率達(dá)90%（表2）。

圖 1 73例癌灶≤2 cm（T1a）的I期NSCLC患者的長(zhǎng)期生存曲線Fig 1 Survival curve of patients with tumor extent ≤2 cm (T1a) in stage I NSCLC

圖 2 癌灶≤2 cm（T1a）的I期NSCLC患者分化程度的生存曲線Fig 2 Survival curves of the different tumor differentiation of patients with tumor extent ≤2 cm (T1a) in stage I NSCLC

圖 3 癌灶≤2 cm（T1a）的I期NSCLC患者是否侵犯胸膜即分期的生存曲線Fig 3 Survival curves of visceral pleural invasion or not of patients with tumor extent ≤2 cm (T1a) in stage I NSCLC

圖 4 癌灶≤2 cm（T1a）的I期NSCLC患者是否系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃的生存曲線Fig 4 Survival curves of systematic mediastinal lymphadenectomy or not of patients with tumor extent ≤2 cm (T1a) in stage I NSCLC

表 2 癌灶≤2 cm（T1a）的I期NSCLC患者術(shù)后輔助化療對(duì)生存的影響Tab 2 Effects of postoperative adjuvant chemotherapy on the survival time of patients with tumor extent ≤2 cm (T1a) in stage I NSCLC

3 討論

新的肺癌分期[5]已經(jīng)于2009年7月在美國(guó)洛山磯第13屆世界肺癌大會(huì)上提出。經(jīng)過12年的大量肺癌臨床數(shù)據(jù)分析，在分期中著重指出病灶大小在NSCLC中起著重要預(yù)后作用，并指導(dǎo)臨床NSCLC分期，將≤2 cm劃歸為T1a并指出侵犯胸膜的歸為T2，即I期中的Ib期。并且提出侵犯臟層胸膜彈力層的概念以研究胸膜侵犯的亞型。本研究通過對(duì)T1a早期NSCLC的研究發(fā)現(xiàn)，侵犯胸膜對(duì)病灶≤2 cm的I期NSCLC預(yù)后影響有限，是否侵犯胸膜對(duì)患者長(zhǎng)期生存影響不大，對(duì)該類患者的分期影響亦不明顯。而相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道胸膜侵犯影響患者預(yù)后生存[6,7]，指出胸膜侵潤(rùn)和腫瘤大小無關(guān),和縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，和長(zhǎng)期生存有關(guān)，是預(yù)后的獨(dú)立的因素。Hyo[8]在對(duì)臟層胸膜侵襲中也指出其可作為獨(dú)立的預(yù)后因素，但這些研究并未局限在癌灶≤2 cm的I期NSCLC。本文回顧性研究中并未發(fā)現(xiàn)病灶≤2 cm的T1a早期NSLCL胸膜侵犯對(duì)長(zhǎng)期生存的影響具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Pisters[9]在文獻(xiàn)中也指出其并不是獨(dú)立預(yù)后因素。相反腫瘤的低分化或中低分化程度嚴(yán)重影響患者預(yù)后，這與Ou研究的結(jié)果相仿[10]。我們可以看到，低分化是患者生存的獨(dú)立因素，影響患者的長(zhǎng)期生存。而胸膜侵犯對(duì)癌灶≤2 cm早期患者的研究結(jié)果和前人的研究結(jié)論相反，可能是因?yàn)榧韧难芯坎⑽磳⒂绊戭A(yù)后的重要因素直徑進(jìn)行分類討論。

系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)清掃在各期NSCLC根治性切除中已達(dá)成共識(shí)，可提供分期的診斷，有助于患者預(yù)后分析，為其它治療提供依據(jù)[11]。相關(guān)研究也指出縱隔淋巴結(jié)系統(tǒng)切除對(duì)于I期NSCLC也同樣具有較為積極地預(yù)后意義[12,13]，但是在病灶≤2 cm的I期NSCLC中，Ma[14]和Takizawa[15]通過將直徑≤2 cm的NSCLC分成縱隔淋巴結(jié)系統(tǒng)清掃和采樣術(shù)兩組，并沒有發(fā)現(xiàn)兩者的5年總體生存率和無病生存率有區(qū)別，本研究也發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃和縱隔淋巴結(jié)采樣兩組之間患者長(zhǎng)期總體生存并無明顯區(qū)別，Okada[16]甚至提出對(duì)所有無論直徑大小的I期患者采用有選擇性的淋巴結(jié)切除，這種理念略顯偏激，隨后也被大樣本的臨床研究否定 。

同時(shí)術(shù)后輔助化療在早期NSCLC中存在很大的爭(zhēng)議，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為化療對(duì)所有I期NSCLC沒有療效[17]，不是患者長(zhǎng)期生存的必要因素[12,18]甚至對(duì)I期肺癌病人術(shù)后輔助化療增加致死性的危險(xiǎn)可能[9]。本篇文章中由于化療樣本量較少，多因素分析發(fā)現(xiàn)T1a的I期NSCLC也得出了術(shù)后輔助化療對(duì)于該類患者的長(zhǎng)期生存并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在早期肺癌中，化療對(duì)肺癌的短期無病生存起到一定控制作用[15]，但對(duì)長(zhǎng)期生存并無影響[9,19]。根據(jù)影響患者預(yù)后的因素分類，分析輔助化療對(duì)早期肺癌的影響，我們可以從表2中發(fā)現(xiàn)，雖然對(duì)低分化組化療只有2組，但是都得到長(zhǎng)期生存，相反未化療的16例長(zhǎng)期生存較差，只有9例長(zhǎng)期生存（生存率為56.3%），而對(duì)中高分化組的5例化療研究，其長(zhǎng)期生存也只有3例，未行術(shù)后輔助化療中高分化組的患者生存率達(dá)到90%。由此可見，中分化程度以上的早期T1a的I期NSCLC，化療沒有意義，因?yàn)榫哂休^高的生存率，臨床上認(rèn)為手術(shù)可以根治。

根據(jù)肺癌個(gè)體化治療原則，我們認(rèn)為對(duì)于T1a的I期NSCLC患者如影像學(xué)無明顯縱隔淋巴結(jié)腫大的患者，可行縱隔淋巴結(jié)采樣的方式達(dá)到肺癌根治，這樣有利于減少術(shù)后滲出，減少住院時(shí)間；而患者的病理類型、是否侵犯臟層胸膜、病理類型、中分化、高分化、中高分化程度并不是病灶≤2 cm的I期NSCLC預(yù)后因素，臨床上特別是侵潤(rùn)臟層胸膜的患者可能不是病灶≤2 cm的I期NSCLC運(yùn)用術(shù)后輔助化療的指征，而對(duì)于中分化以下程度的T1aN0M0期NSCLC由于生存率較低，術(shù)后輔助化療可能有用。

本研究提出了分化程度是影響早期肺癌預(yù)后的獨(dú)立因素，同時(shí)證實(shí)縱隔淋巴結(jié)清掃并非在所有早期患者特別是T1a I期NSCLC中均有必要，也得出和國(guó)際上對(duì)I期肺癌是否行術(shù)后輔助化療較為不肯定的意見，但是由于是本研究為回顧性研究，樣本量不大，且影響肺癌的因素是多樣的，因此本文的結(jié)論需要進(jìn)一步研究證實(shí)，而從臨床TNM分期決定NSCLC病人特別是早期患者的預(yù)后也有一定的不足之處，希望能從微觀分子標(biāo)記物角度將NSCLC預(yù)后差的病人區(qū)別出來以便行個(gè)體化治療。