放療時(shí)間選擇對(duì)局限期小細(xì)胞肺癌預(yù)后影響的meta分析

趙輝 谷俊東 滑峰 許洪瑞 李莉 楊炳軍 韓友奎 劉樹忠 洪松超

作者單位：300121 天津，天津市人民醫(yī)院胸外科（趙輝，谷俊東，許洪瑞，李莉，楊炳軍，韓友奎，劉樹忠，洪松超）；300052 天津，天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，天津市肺癌研究所，天津市肺癌轉(zhuǎn)移與腫瘤微環(huán)境重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（滑峰）（通訊作者：谷俊東，E-mail: jundonggu@yahoo.cn）

每年大約有超過120萬(wàn)人死于肺癌[1]，死亡人數(shù)超過了乳腺癌、前列腺癌和結(jié)腸癌的總和[2]。在所有肺癌中小細(xì)胞肺癌約占15%左右[3]，雖然小細(xì)胞肺癌只占小部分，但它的生物學(xué)行為特殊，預(yù)后較差。未進(jìn)行任何治療的小細(xì)胞肺癌的中位生存期只有2個(gè)月-4個(gè)月，化療雖然可以延長(zhǎng)患者的生存期，但長(zhǎng)期生存率仍然很低[4]。近來(lái)的一項(xiàng)meta分析[5]結(jié)果顯示化療聯(lián)合放療較單純化療可以提高患者的生存率，但是何時(shí)開始實(shí)施放療更為合適并無(wú)一致的結(jié)論[6,7]。本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法對(duì)不同放療開始時(shí)間（早期：化療開始后30天內(nèi)；后期：化療開始后30天以后）對(duì)局限期小細(xì)胞肺癌療效和相關(guān)副反應(yīng)方面的區(qū)別進(jìn)行了定量評(píng)價(jià)，以期為臨床決策提供一定的參考價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 通過計(jì)算機(jī)檢索Medline、CENTRAL（the Cochrane central register of controlled trials）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)（CBM）、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）等，收集國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于小細(xì)胞肺癌早期放療對(duì)比后期放療治療的隨機(jī)對(duì)照研究（randomized controlled trial, RCT），檢索語(yǔ)種為英語(yǔ)和漢語(yǔ)。以“Carcinoma, Small Cell [MeSH] AND radiotherapy [MeSH] AND Clinical trial”檢索Medline、CENTRAL英文數(shù)據(jù)庫(kù)；以“小細(xì)胞肺癌/小細(xì)胞肺腫瘤AND放療/放化療AND局限期”檢索CBM、CNKI等中文數(shù)據(jù)庫(kù)。為盡量避免漏查文獻(xiàn)對(duì)入選文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行二次檢索，相關(guān)綜述、會(huì)議、摘要文章均被檢索已發(fā)現(xiàn)可能合格的文獻(xiàn)。同時(shí)輔以手工檢索相關(guān)期刊，并用Google Scholar搜索引擎在互聯(lián)網(wǎng)上查找相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 納入研究的篩選

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無(wú)論是否采用盲法；②研究對(duì)象：經(jīng)組織或細(xì)胞病理學(xué)確診的局限期小細(xì)胞肺癌患者；③干預(yù)措施：胸部放療+化療；④結(jié)局指標(biāo)：2/3年死亡率和放療相關(guān)副反應(yīng)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①文獻(xiàn)質(zhì)量較差（QS＜30%）；②回顧性研究等非隨機(jī)對(duì)照研究；③研究對(duì)象及干預(yù)措施不符合入選標(biāo)準(zhǔn)；④未提足夠的生存資料用以計(jì)算2/3年生存率。符合以上任意一條者均予以排除。

1.3 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究文獻(xiàn)的質(zhì)量按照“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)告規(guī)范—CONSORT聲明”（http://www.consortstatement.org/consort-statement/）所提供的22條標(biāo)準(zhǔn)對(duì)每一篇入選文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行量化評(píng)價(jià)。對(duì)于CONSORT聲明中的每一條標(biāo)準(zhǔn)，如果入選文獻(xiàn)中明確滿足則為2分；部分滿足為1分；含糊不清或未提及者則為0分。如果某條標(biāo)準(zhǔn)不適用于該研究，則該條標(biāo)準(zhǔn)不記入評(píng)分范圍。如22條標(biāo)準(zhǔn)全部滿足則為44分并以百分?jǐn)?shù)計(jì)算（0-100%），高分值的文獻(xiàn)質(zhì)量相對(duì)較高。對(duì)每一篇文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)采取雙人平行評(píng)價(jià)的方法。

1.4 資料提取 采用雙人平行摘錄方法，由兩位研究者獨(dú)立閱讀所獲文獻(xiàn)題目和摘要，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)后，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)閱讀全文以最終確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。兩位評(píng)價(jià)者交叉核對(duì)納入試驗(yàn)的結(jié)果，對(duì)有分歧而難以確定是否納入的試驗(yàn)通過討論或由第三位評(píng)價(jià)者決定其是否納入。提取內(nèi)容包括：①一般資料：題目、作者姓名、發(fā)表日期、文獻(xiàn)來(lái)源；②研究特征：研究對(duì)象的一般情況、各組患者的基線可比性、干預(yù)措施；③結(jié)局指標(biāo)：2/3年生存率、放療相關(guān)副反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 閱讀文獻(xiàn)，按照meta分析要求整理數(shù)據(jù)，建立數(shù)據(jù)庫(kù)并核校數(shù)據(jù)，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行定量合成。生存資料分析采用2/3年死亡率優(yōu)勢(shì)比（odds ratio, OR）為效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量；毒性反應(yīng)分析采用放療副反應(yīng)發(fā)生OR為效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)指標(biāo)均以95%置信區(qū)間（95%CI）表示，雙側(cè)P＜0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性采用Q統(tǒng)計(jì)量的I2檢驗(yàn)來(lái)分析。雙側(cè)P＞0.05認(rèn)為各研究間不存在明顯的異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型（fixed effect model）合并數(shù)據(jù)；如果各研究間存在明顯的異質(zhì)性（P＜0.05），分析其異質(zhì)性的來(lái)源，對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析。若兩個(gè)研究組之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無(wú)臨床或方法學(xué)異質(zhì)性或差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型（random effect model）合并數(shù)據(jù)。如果各研究間異質(zhì)性過大則不適合定量合成數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)而采用描述性分析。采用Begg法對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行量化檢測(cè)。統(tǒng)計(jì)應(yīng)用Stata 11.0統(tǒng)計(jì)軟件完成。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢文獻(xiàn)143篇，閱讀標(biāo)題、摘要，排除不符合要求文獻(xiàn)126篇，閱讀全文排除文獻(xiàn)11篇，最終納入meta分析文獻(xiàn)6篇[8-13]。共1 189例患者，其中早期放療組587例，后期放療組602例。試驗(yàn)流程如圖1。

圖 1 meta分析的流程圖Fig 1 Progress through the stages of the meta-analysis

2.2 納入研究的基本特征 最終納入研究的文獻(xiàn)共6篇，均為英文文獻(xiàn)（表1）。其中放療聯(lián)合含鉑方案化療文獻(xiàn)5篇[8,10-13]，放療聯(lián)合非含鉑方案化療文獻(xiàn)1篇[9]。納入研究的6篇文獻(xiàn)均提供了較為完整的生存資料及放療相關(guān)副反應(yīng)。根據(jù)“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)告規(guī)范—CONSORT聲明”對(duì)入選的文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，6篇文獻(xiàn)的平均得分為65.5%（64%-70%）。

2.3 各獨(dú)立研究結(jié)果的異質(zhì)性檢驗(yàn) 納入研究的6篇文獻(xiàn)分別以2/3年死亡優(yōu)勢(shì)比OR、放療副反應(yīng)優(yōu)勢(shì)比OR為效應(yīng)指標(biāo)，采用I2統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：2/3年死亡優(yōu)勢(shì)比OR效應(yīng)指標(biāo)，各研究間存在異質(zhì)性；放療性肺炎、放療性食管炎及放療相關(guān)血小板減少優(yōu)勢(shì)比OR為效應(yīng)指標(biāo)，各研究間均不存在異質(zhì)性（表2）。

2. 數(shù)據(jù)定量合成

2.4.1 生存分析 納入研究的6篇文獻(xiàn)均提供了較為完整的生存資料，2/3年生存率早期放療組39.8%，后期放療組為33.0%。meta分析的結(jié)果顯示，接受早期放療與接受后期放療相比兩者2/3年生存優(yōu)勢(shì)差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.78, 95%CI: 0.55-1.05, Z=1.68, P=0.093）（圖2）。

圖 2 早期對(duì)比后期放療治療局限期小細(xì)胞肺癌2/3年生存優(yōu)勢(shì)的森林圖Fig 2 Forest plot of survival as a function of the timing of chest radiation for 2/3 year survival

2.4.2 放療副反應(yīng) 根據(jù)國(guó)際癌癥聯(lián)合會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)（http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/ctcaev3.pdf），4篇文獻(xiàn)均提供了放療性肺炎的發(fā)生率[9-12]；5篇文獻(xiàn)提供了放療性食道炎的發(fā)生率[9-13]；6篇文獻(xiàn)均提供了放療性血小板減少的發(fā)生率?？傮w來(lái)看早期放療患者更易出現(xiàn)放療相關(guān)副反應(yīng)（OR=1.37, 95%CI: 1.08-1.74, Z=2.58, P=0.010）；單獨(dú)分析相關(guān)副反應(yīng)，接受早期放療的患者與接受后期放療的患者相比，在放療性肺炎、放療性食管炎及放療相關(guān)血小板減少方面差別均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。接受早期放療者有發(fā)生更多相應(yīng)并發(fā)癥的趨勢(shì)：放療性肺炎（OR=1.93,95%CI: 0.97-3.86, Z=1.87, P=0.061）；放療性食管炎（OR=1.43, 95%CI: 0.95-2.13, Z=1.73, P=0.083）；放療相關(guān)血小板減少（OR=1.23, 95%CI: 0.88-1.71, Z=1.20, P=0.232）（圖3）。

2.5 發(fā)表性偏倚的識(shí)別及敏感性分析 Begg法量化檢測(cè)發(fā)表偏倚，Begg' test中Pr＞|z|=0.452＞0.05，漏斗圖中各點(diǎn)沿中間水平線兩側(cè)均勻分布，全部位于預(yù)計(jì)95%CI內(nèi)（圖4），檢測(cè)結(jié)果提示不存在發(fā)表偏倚。對(duì)納入研究的6篇文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，剔除Murry[12]、Jeremic[10]、Skarlos[11]、Takada[13]、Work[8]中的任意一篇文獻(xiàn)后meta分析的OR均位于0.68-0.77之間，95%CI: 0.48-1.14（包括1在內(nèi)），剔除前后未發(fā)生明顯變化，結(jié)論的性質(zhì)未發(fā)生改變；當(dāng)剔除Perry[9]的研究后發(fā)現(xiàn)OR值變?yōu)?.68，且95%CI:0.49-0.93（結(jié)果不包括1在內(nèi)），剔除前后發(fā)生明顯變化，結(jié)論的性質(zhì)也隨著發(fā)生改變，由剔除前的差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義變?yōu)樘蕹蟮慕邮茉缙诜暖熣?/3年生存率存在優(yōu)勢(shì)，提示Perry的研究是文章異質(zhì)性的主要來(lái)源（圖5）。

表 1 納入研究的基本特征Tab 1 General characteristics of included trials

圖 3 早期對(duì)比后期放療治療局限期小細(xì)胞肺癌副反應(yīng)發(fā)生優(yōu)勢(shì)的森林圖Fig 3 Forest plot of toxicity as a function of the timing of chest radiation

圖 4 Begg法檢測(cè)發(fā)表偏倚的漏斗圖Fig 4 The funnel plot for Begg's test

表 2 各研究結(jié)果的異質(zhì)性檢驗(yàn)Tab 2 Test (s) of heterogeneity in the included trials

圖 5 各篇文獻(xiàn)對(duì)meta分析結(jié)果的影響Fig 5 The influence of each trial for the outcome of the meta-analysis

3 討論

meta分析結(jié)果顯示放療聯(lián)合化療可以提高局限期小細(xì)胞肺癌生存率[14]，但化療開始后何時(shí)開始實(shí)施放療仍然存在爭(zhēng)議[7,14]。已有研究[15,16]證實(shí)，在很多實(shí)體腫瘤中，腫瘤細(xì)胞在接觸細(xì)胞毒性藥物后30天左右開始加速克隆增殖。基于此，我們進(jìn)行了該項(xiàng)關(guān)于早期放療（化療開始后30天內(nèi)）對(duì)比后期放療治療局限期小細(xì)胞肺癌的meta分析。該研究結(jié)果并未證實(shí)早期放療與后期放療在2/3年生存率方面不同；但接受早期放療患者會(huì)出現(xiàn)更多的總的放療相關(guān)副反應(yīng)（OR=1.37, 95%CI: 1.08-1.74,Z=2.58, P=0.010）。單獨(dú)分析放療性肺炎、放療性食管炎及放療相關(guān)血小板減少方面副反應(yīng)，差別均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，只觀察到接受早期放療者有發(fā)生更多相應(yīng)并發(fā)癥的趨勢(shì)。

該meta分析只進(jìn)行了某個(gè)時(shí)點(diǎn)（2/3年）早期放療與后期放療患者生存差別比較，并未對(duì)治療隨訪期間患者的整體生存曲線做比較，因此并不能說(shuō)明早期放療與后期放療對(duì)患者整體生存影響無(wú)差別，需要更多的數(shù)據(jù)做進(jìn)一步細(xì)致的分析。接受早期放療患者易出現(xiàn)更多的總的放療相關(guān)副反應(yīng)（OR=1.37, 95%CI: 1.08-1.74, Z=2.58,P=0.010），可能是由于放療開始時(shí)間距離化療時(shí)間較近，放療與化療副反應(yīng)的疊加與協(xié)同作用所造成的。2/3年生存率方面，入選的各項(xiàng)研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（χ2=13.75, I2=63.3%, P=0.017），敏感性分析提示統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性的來(lái)源為Perry的研究，同時(shí)Perry的研究與其它5項(xiàng)研究之間也存在一定的臨床異質(zhì)性，Perry的研究為放療聯(lián)合非含鉑方案化療而其它5項(xiàng)研究則為放療聯(lián)合含鉑方案化療。雖然本研究采用了隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行整合分析，用以調(diào)整統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性對(duì)結(jié)論的影響，但是臨床異質(zhì)性是不大可能通過統(tǒng)計(jì)學(xué)調(diào)整而消除的。當(dāng)我們將Perry的研究剔除后發(fā)現(xiàn)該meta分析結(jié)論的性質(zhì)出現(xiàn)了改變，早期放療與后期放療在2/3年生存率方面不同，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.69, 95%CI: 0.56-0.85, Z=3.41,P=0.001）。Perry的研究對(duì)于結(jié)論的影響較為重要，它直接影響結(jié)論的性質(zhì)，說(shuō)明該meta分析結(jié)論的穩(wěn)定性較差，因此需要更多的臨床隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)加強(qiáng)結(jié)論的穩(wěn)定性。