黃芩素抗腫瘤機(jī)制研究進(jìn)展

任學(xué)群,李宜雄

(1.河南大學(xué)淮河醫(yī)院普通外科,河南 開封 475000;2.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院普通外科,湖南 長沙 410008)

黃芩素抗腫瘤機(jī)制研究進(jìn)展

任學(xué)群1,李宜雄2*

(1.河南大學(xué)淮河醫(yī)院普通外科,河南 開封 475000;2.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院普通外科,湖南 長沙 410008)

黃芩素;腫瘤;細(xì)胞凋亡

黃芩素(baicalein)是黃芩的主要有效成分,其分子式為C15H10O5,分子量為270.24。研究表明黃芩素具有多種藥理作用,如抗氧化、清除自由基、抗炎、抗腫瘤、阻止鈣離子通道、抑制醛糖還原酶、抗病毒、抗過敏、抗凝、抗血栓形成等,其中,黃芩素抗腫瘤作用一直是國內(nèi)外研究熱點(diǎn)?，F(xiàn)對(duì)其抗腫瘤研究現(xiàn)狀及其可能的作用機(jī)制作一綜述。

1 抑制腫瘤細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

腫瘤的發(fā)生與發(fā)展是細(xì)胞增殖失控及凋亡抑制的結(jié)果。研究表明黃芩素具有抑制大多數(shù)腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用,且呈時(shí)間和劑量依賴性,即小劑量、短時(shí)間培養(yǎng),可抑制腫瘤細(xì)胞增殖,大劑量、長時(shí)間培養(yǎng)則誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞大量凋亡。其作用機(jī)制主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。

1.1 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增殖周期停滯

細(xì)胞增殖是通過細(xì)胞周期實(shí)現(xiàn)的。在進(jìn)化過程中,細(xì)胞發(fā)展并建立了一系列的調(diào)控機(jī)制,以確保細(xì)胞周期嚴(yán)格有序地交替和各時(shí)相依次有序變更。已發(fā)現(xiàn)的與細(xì)胞周期調(diào)控有關(guān)的分子很多,主要有3大類:細(xì)胞周期蛋白(cyclin)、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(cyclin dependent kinase,CDK)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑(cyclin dependent kinase inhibitor,CKI),這些基因被稱為細(xì)胞周期基因(cell division cycle gene,cdc),其中CDKs是調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的核心,cyclins對(duì)CDKs具有正性調(diào)控作用,CKIs有負(fù)性調(diào)控作用,三者在細(xì)胞周期中相互協(xié)調(diào)并與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間形成復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò),共同構(gòu)成了細(xì)胞周期調(diào)控的分子基礎(chǔ)?，F(xiàn)發(fā)現(xiàn)幾乎所有的腫瘤都有細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制的破壞而導(dǎo)致細(xì)胞生長失控、分化受阻和凋亡異常的特征。篩選選擇性抑制腫瘤細(xì)胞cyclins的表達(dá)、上調(diào)CKIs表達(dá)、抑制CDKs活性的新藥和有效的治療新方案,阻止腫瘤細(xì)胞的異常增殖,將是今后抗腫瘤治療的有效策略之一[1]。

研究[2-7]發(fā)現(xiàn),小劑量黃芩素可影響細(xì)胞周期多種調(diào)控因子的表達(dá)或活性,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增殖周期停滯。Roy 等[2]發(fā)現(xiàn),用小劑量黃芩素(10、20 μmol/L)使人白血病HL-60細(xì)胞大量停滯于S或G2/M期,而大劑量黃芩素則誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Chao等[3]研究發(fā)現(xiàn),黃芩素可使膀胱癌細(xì)胞停滯于G2/M期,其作用強(qiáng)于其它黃酮類化合物。Leung等[4]研究發(fā)現(xiàn),黃芩素顯著抑制人非小細(xì)胞性肺癌H460細(xì)胞的增殖,呈劑量依賴性。用 50 μmol/L黃芩素培養(yǎng)24 h后,明顯降低cdk1和cyclin B1蛋白表達(dá),阻止細(xì)胞從S期進(jìn)入G2/MS期,S期生長停滯。Lee等[5]發(fā)現(xiàn)黃芩素呈劑量依賴性抑制人肺鱗癌CH27細(xì)胞生長,50 μmol/L黃芩素培養(yǎng)24 h后,S期細(xì)胞數(shù)量顯著增加,cdk 4、cyclin B1和cyclinD1表達(dá)水平顯著降低。Ikemoto等[6]研究發(fā)現(xiàn)黃芩素顯著抑制大鼠膀胱癌MBT-2細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)凋亡,呈劑量依賴性。MBT-2細(xì)胞注射至C3H/HeN裸鼠復(fù)制的膀胱癌種植模型中,黃芩素處理后腫瘤明顯小于對(duì)照組。Zhang等[7]研究顯示,黃芩粗提物和黃芩素可抑制人頭頸部鱗狀細(xì)胞癌SCC-25和KB細(xì)胞增殖,G2/M期生長停滯,將KB細(xì)胞注射至裸鼠復(fù)制的腫瘤種植模型,2周后開始給予口服黃芩粗提物,6周后發(fā)現(xiàn)腫瘤顯著小于對(duì)照組。

1.2 調(diào)控細(xì)胞凋亡相關(guān)基因蛋白的表達(dá)

細(xì)胞凋亡是在基因的調(diào)控下進(jìn)行的,其相關(guān)基因很多,大體上可分為3大類,即促凋亡基因、抑制凋亡基因和凋亡過程中表達(dá)的基因。這些基因表達(dá)蛋白均為細(xì)胞凋亡正調(diào)節(jié)因子、負(fù)調(diào)節(jié)因子或直接參與者。黃芩素誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡可能與影響上述基因蛋白的表達(dá)有關(guān)。

1.2.1 bcl-2基因家族 研究發(fā)現(xiàn)黃芩素可降低Bcl-2、Mcl-1蛋白表達(dá),增加Bax蛋白表達(dá),誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。Lee等[5]發(fā)現(xiàn),人肺鱗癌CH27細(xì)胞黃芩素培養(yǎng)3 d后,Bcl-2表達(dá)顯著減少,明顯誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Leung等[4]研究發(fā)現(xiàn),人非小細(xì)胞性肺癌H460細(xì)胞黃芩素培養(yǎng)48 h后,多數(shù)細(xì)胞凋亡,Bcl-2表達(dá)減少,而Bax、caspase-3蛋白表達(dá)增加。Tong等[8]研究顯示,黃芩素誘導(dǎo)人胰腺癌MiaPaCa-2、HPAC(低分化)、AsPC-1細(xì)胞凋亡,與降低 Bcl-2、Mcl-1蛋白表達(dá),增加bax蛋白表達(dá)密切相關(guān),且呈時(shí)間和劑量依賴性。

1.2.2 P53基因 在黃芩素誘導(dǎo)人舌癌SCC-4細(xì)胞、人非小細(xì)胞性肺癌 H460細(xì)胞凋亡機(jī)制的研究中,均發(fā)現(xiàn)同時(shí)伴隨有p53蛋白表達(dá)上調(diào)[4,9]。

1.2.3 凋亡抑制蛋白家族 凋亡抑制蛋白家族是調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的一類蛋白質(zhì),包括有NAIP、c-IAP-1、c-IAP-2、XIAP、BRUGUE、livin 和 survivin共 7個(gè)成員。研究[3]顯示:黃芩素顯著降低膀胱癌細(xì)胞cyclin B1的表達(dá)、CDC2(Thr161)磷酸化和survivin的表達(dá),從而抑制p38-MAPK和AKT的磷酸化激活,誘導(dǎo)膀胱癌細(xì)胞生長周期停滯和凋亡。Ma等[10]研究發(fā)現(xiàn)黃芩素誘導(dǎo)人黑色素瘤細(xì)胞凋亡,與XIAP基因表達(dá)上調(diào)有關(guān)。

1.2.4 線粒體途徑 研究發(fā)現(xiàn),黃芩素對(duì)人肝細(xì)胞癌HepG2和 HepJ2細(xì)胞具有直接殺傷作用,損傷細(xì)胞膜完整性,線粒體膜電位降低,導(dǎo)致S期生長停滯。而在使腫瘤細(xì)胞活力降低90%的劑量下,對(duì)正常肝細(xì)胞活力影響極其微弱[11]。提示黃芩素可能是一種高效低毒的抗癌藥物,具有廣闊的應(yīng)用前景。Lin等[9]發(fā)現(xiàn),黃芩素可上調(diào)人舌癌SCC-4細(xì)胞p53、BAX、細(xì)胞色素 C、caspase-3和 caspase-9的表達(dá)水平,降低Bcl-2的表達(dá),細(xì)胞漿Ca2+濃度升高,導(dǎo)致線粒體膜電位降低,加入Ca2+螯合劑BAPTA,可恢復(fù)線粒體膜電位,顯著抑制細(xì)胞凋亡。提示黃芩素誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡可能是通過Ca2+依賴的線粒體死亡通路。Chang等[12]研究證實(shí)黃芩素呈時(shí)間和劑量依賴性使人肝母細(xì)胞瘤HepG2細(xì)胞線粒體膜電位連續(xù)散逸,細(xì)胞色素C釋放,Bcl-2蛋白表達(dá)降低,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

1.3 調(diào)控細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路

1.3.1 NF-κ B 核轉(zhuǎn)錄因子 κ B(nuclear factor-kappa B,NF-κ B)信號(hào)傳導(dǎo)通路參與啟動(dòng)和調(diào)節(jié)包括細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡相關(guān)基因在內(nèi)的多種基因的轉(zhuǎn)錄,其異?；罨蓪?dǎo)致細(xì)胞周期調(diào)節(jié)失控,上調(diào)抗凋亡基因表達(dá),抑制腫瘤細(xì)胞凋亡。在人黑色素瘤 U266、NOP-2、AMO1和 ILKM2細(xì)胞中,黃芩素可通過抑制 Iκ B-α磷酸化及降解,抑制 NF-κ B 的釋放 ,從而降低IL-6和XIAP基因表達(dá),誘導(dǎo)細(xì)胞色素C釋放和caspase-9、caspase-3激活的活化,從而抑制增殖,誘導(dǎo)凋亡[6]。

1.3.2 PPAR-β/δ 過氧化物酶體增殖因子活化受體(peroxisome proliferator-activated receptors,PPARs)是一類需要配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子,屬于NHR(核激素受體)基因超家族,分為3種亞型,即PPAR-α、PPAR-β(也稱 PPAR-δ)和 PPAR-γ。Otsuyama等[13]研究顯示,黃芩素可顯著降低人黑色素瘤細(xì)胞PPAR-β蛋白表達(dá),抑制腫瘤細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)凋亡。

1.3.3 胰島素受體介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路 胰島素受體(IR)是跨膜受體,胰島素或胰島素樣生長因子與其結(jié)合后,IR自身磷酸化而被活化,從而催化胰島素受體受體底物1(insulin receptor substrate-1,IRS-1)發(fā)生磷酸化激活,調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、增殖、代謝和分化。Lin等[14]研究發(fā)現(xiàn)黃芩素可抑制IRS-1的磷酸化,進(jìn)而抑制其下游的ERKs和 JNKs磷酸化激活,從而抑制E2/IGF-I誘導(dǎo)的人乳腺癌MCF-7細(xì)胞增殖。

1.3.4 甾體激素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 某些甾體類激素與一些腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有著緊密的關(guān)系,如雌激素與乳腺癌、雄激素與前列腺癌等。研究表明黃芩素通過抑制甾體類激素受體的表達(dá),調(diào)控甾體類激素受體信號(hào)傳導(dǎo)通路,抑制腫瘤細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。有研究[15]發(fā)現(xiàn),黃芩素可顯著降低人前列腺癌LNCaP細(xì)胞雄激素受體和雄激素調(diào)節(jié)基因的表達(dá),從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞G1期生長停滯。將LNCaP細(xì)胞注射至裸鼠皮下復(fù)制的前列腺癌移植模型中,黃芩素(20mg?kg-1?d-1)口服兩周后,移植腫瘤比對(duì)照組小55%,腫瘤生長1 cm3平均較對(duì)照組延長16～47 d。而對(duì)雄激素受體缺失的人前列腺癌PC-3和JCA-1細(xì)胞,黃芩素抑制腫瘤細(xì)胞增殖效果顯著減弱。提示黃芩素可通過抑制人前列腺癌細(xì)胞雄激素受體信號(hào)傳導(dǎo)通路,從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。Po等[16]對(duì)黃芩素的抗雌激素活性進(jìn)行了研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃芩素可顯著降低人乳腺癌MCF-7細(xì)胞雌激素受體α的表達(dá),抑制17β-雌二醇誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。提示黃芩素抑制人乳腺癌細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡與其抑制雌激素受體信號(hào)傳導(dǎo)通路有關(guān)。

1.4 抑制12-脂氧酶(12-Lipoxygenase,12-LOX)

花生四烯酸(Arachidonic acid,AA)是多種生物活性物質(zhì)的前體,雖然游離的AA在正常的生理狀態(tài)下水平很低,但當(dāng)細(xì)胞膜受到各種刺激(如生長因子、化學(xué)因子等)或磷脂酶功能異常時(shí),細(xì)胞膜磷脂在磷脂酶A2和磷脂酶C的作用下分解釋放出游離的AA。目前知道AA至少可經(jīng)過3條代謝途徑,形成具有生物活性的二十碳衍生物,即細(xì)胞色素P-450途徑、環(huán)氧合酶(Cyclooxygenase,COX)途徑和脂氧酶(Lipoxygenase,LOX)途徑。LOX家族成員大致分為四大類,即 5-LOXs、血小板型 12-LOXs、12/15-LOXs和表皮型 LOXs,其中,血小板型12-LOX將AA轉(zhuǎn)化為12-羥廿碳四烯酸(12-hydroxyeico satet raenoic acid,12-HET E)。研究表明12-HETE是一種重要的信號(hào)分子,可激活 NF-κ B、ERK1/2、PKC、PI3 k、SrcK等多條信號(hào)傳導(dǎo)通路,參與對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖、運(yùn)動(dòng)、侵襲、血管生成和凋亡等的調(diào)節(jié)。大量研究證實(shí)血小板型12-LOX表達(dá)與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。黃芩素是選擇性12-LOX抑制劑,可通過抑制12-LOX表達(dá)和活性,抑制12-HETE的生成,從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)凋亡。

Yoshimura等[17-18]對(duì)12-LOX在正常膀胱組織、慢性膀胱炎、膀胱癌組織、人膀胱癌細(xì)胞、正常腎組織、癌組織及人腎癌細(xì)胞(Caki-1、A498、RC-1)中的表達(dá)進(jìn)行了研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)12-LOX蛋白在正常膀胱組織、慢性膀胱炎、正常腎組織中僅微弱表達(dá),而在癌組織中表達(dá)明顯增強(qiáng);人膀胱癌細(xì)胞及腎癌細(xì)胞均高水平表達(dá)12-LOX mRNA。黃芩素明顯降低人膀胱癌細(xì)胞及腎癌細(xì)胞12-LOX mRNA表達(dá),呈時(shí)間、劑量依賴性抑制腫瘤細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。在胃癌細(xì)胞株AGS和MKN-28中,亦檢測(cè)到12-LOX mRNA和12-LOX蛋白表達(dá),用黃芩素及siRNA抑制12-LOX表達(dá)均可降低bcl-2蛋白表達(dá),激活Caspase-7,從而顯著抑制腫瘤細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,而12-HETE可逆轉(zhuǎn)黃芩素誘導(dǎo)的生長抑制[19]。表明黃芩素抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡至少部分是通過抑制12-LOX表達(dá)而起作用的。

Tong等[8]研究顯示,黃芩素通過抑制12-LOX表達(dá),下調(diào) Bcl-2、Mcl-1蛋白表達(dá),增加 bax蛋白表達(dá),誘導(dǎo)細(xì)胞色素C釋放,活化 Caspase-9、caspase-7和caspase-3,顯著抑制人胰腺癌 MiaPaCa-2、HPAC(低分化)和AsPC-1細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)凋亡,呈時(shí)間和劑量依賴性。將HPAC和AsPC-1細(xì)胞注射入裸鼠皮下復(fù)制的腫瘤種植模型4～5 d后,開始給予黃芩素250mg?kg-1?d-1,四周后腫瘤顯著小于對(duì)照組,腫瘤組織中可見大量凋亡細(xì)胞。而且,還發(fā)現(xiàn)黃芩素通過抑制12-LOX,誘導(dǎo)細(xì)胞色素 C釋放和caspase-9活化,并進(jìn)而活化下游的 caspase-3、caspase-7、多聚(ADP-核糖)聚合酶裂解,降低 Bcl-2和Mcl-1蛋白表達(dá),增加bax蛋白表達(dá),從而抑制人乳腺癌MCF-7(ER+)、MDA-MB-231(ER-)細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[20]。而且黃芩素通過抑制12-LOX降低 PKC、ERK1/2的磷酸化激活,降低bcl-2的表達(dá),抑制胃癌AGS細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[21]。Pidgeon等[22]研究發(fā)現(xiàn),黃芩素誘導(dǎo)人前列腺癌PC3和DU-145細(xì)胞G0/G1期生長停滯,是通過抑制12-LOX,從而抑制Akt磷酸化激活,下調(diào)cyclin D1、cyclinD3蛋白表達(dá)降低,抑制RB磷酸化和 survivin、Bcl-2 、Bcl-X(L)蛋白表達(dá),上調(diào) Bax蛋白表達(dá),進(jìn)而活化caspase-3和caspase-7。提示黃芩素可通過抑制12-LOX表達(dá),調(diào)控細(xì)胞周期相關(guān)蛋白和細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá),從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

2 抑制腫瘤血管生成

新生血管生成是實(shí)體瘤生長和惡性進(jìn)展的基礎(chǔ)。Miocinovic等[23]研究發(fā)現(xiàn),黃芩素呈劑量依賴性顯著抑制人前列腺癌DU-145、PC3細(xì)胞增殖及人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)增殖、芽突形成及形成血管樣結(jié)構(gòu),將DU-145細(xì)胞注射至SCID鼠復(fù)制的腫瘤種植模型,一周后開始分別給予每天10、20、40mg/kg口服黃芩素,28 d后發(fā)現(xiàn)腫瘤顯著小于對(duì)照組。Nie D等[24]研究發(fā)現(xiàn),黃芩素可通過抑制12-LOX,顯著減少人前列腺癌PC-3細(xì)胞株VEGF的表達(dá)。

3 抗腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移

腫瘤細(xì)胞脫離原發(fā)腫瘤灶,侵入周圍組織并進(jìn)入血管、淋巴管或者體腔是腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵。Günther等[25]研究發(fā)現(xiàn),隨著鼠乳腺癌4T1細(xì)胞球體的增大,MMP-9表達(dá)上調(diào),ROS的產(chǎn)生明顯增多,而用黃芩素處理后,腫瘤細(xì)胞生長停滯,抑制ROS的產(chǎn)生及下調(diào)MMP-9表達(dá),從而顯著抑制鼠乳腺癌4T1細(xì)胞從腫瘤細(xì)胞球上脫落,抑制細(xì)胞侵入胚胎干細(xì)胞起源的血管化組織。提示黃芩素可通過抗氧化和下調(diào)MMP-9表達(dá)抑制腫瘤細(xì)胞脫落及侵襲能力。

腫瘤細(xì)胞的黏附、運(yùn)動(dòng)和遷移能力增強(qiáng)是腫瘤細(xì)胞獲得轉(zhuǎn)移能力的前提。研究發(fā)現(xiàn),黃芩素可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞形態(tài)發(fā)生改變,從而抑制腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和遷移能力。Ding等[26]研究發(fā)現(xiàn)用黃芩素處理人胰腺癌PANC-1、MiaPaca2、Capan2和 HPAF 細(xì)胞,絲狀突起明顯減少,細(xì)胞密度降低,運(yùn)動(dòng)和遷移能力顯著降低。Nie等[27]發(fā)現(xiàn):12-LOX表達(dá)增加使人前列腺癌PC-3細(xì)胞株的黏附、擴(kuò)散、運(yùn)動(dòng)能力和侵襲性明顯增強(qiáng),將轉(zhuǎn)染12-LOX的PC-3細(xì)胞系注射至裸鼠皮下的活體實(shí)驗(yàn)中,腫瘤組織侵襲入周圍肌肉或脂肪組織更常見,當(dāng)將轉(zhuǎn)染12-LOX的PC-3細(xì)胞系經(jīng)尾靜脈注射入植入人骨段的SCID鼠,骨轉(zhuǎn)移率明顯增加,而黃芩素可顯著抑制腫瘤細(xì)胞的黏附、擴(kuò)散、運(yùn)動(dòng)能力和侵襲性,從而抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。Timár等[28]研究也發(fā)現(xiàn):高轉(zhuǎn)移性人前列腺癌DU-145細(xì)胞高表達(dá)12-LOX,將DU-145細(xì)胞SCID鼠原位(前列腺內(nèi))注射種植后,發(fā)生轉(zhuǎn)移者12-LOX表達(dá)顯著高于無轉(zhuǎn)移者,而將DU-145細(xì)胞注射種植前用黃芩素處理后可顯著抑制腫瘤細(xì)胞肺定植。

4 逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性和增強(qiáng)化療敏感性

徐珊等[29]研究了黃芩素對(duì)人絨毛膜癌JAR/VP16耐藥細(xì)胞株的作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃芩素對(duì)化療藥物具有協(xié)同增效作用,抑制耐藥細(xì)胞中 MDR1、MRP1、MRP2、M RP6、AHR、COMT 、FGF2 等耐藥相關(guān)基因以及 Bc1-2、BFL1、NAIP、p63等凋亡抑制基因表達(dá) ,而增加 Apaf-1、ASC 、ATM 、Bad、Bak、Bax、BimL等促凋亡基因表達(dá)。表明黃芩素對(duì)絨毛膜癌耐藥細(xì)胞的耐藥逆轉(zhuǎn)作用可能是通過降低耐藥基因表達(dá)、促進(jìn)細(xì)胞凋亡實(shí)現(xiàn)的。多藥耐藥基因產(chǎn)物P糖蛋白170(P-gp 170)是腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生化療耐藥的重要原因,黃芩素可顯著抑制高表達(dá)P-gp170的人鼻咽癌KB/MDR細(xì)胞的P-gp170表達(dá),增強(qiáng)細(xì)胞化療敏感性[30]。

黃芩素是一種多效的天然活性物質(zhì),細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均證明黃芩素具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性,其抗癌譜廣,作用位點(diǎn)多,作用機(jī)制復(fù)雜多樣,而且毒、副作用小,價(jià)格低廉,藥源充足,很有開發(fā)前景。目前有關(guān)其抗腫瘤作用的臨床試驗(yàn)尚未廣泛開展,因此,有必要進(jìn)一步加強(qiáng)其作用機(jī)制的研究,為黃芩素臨床抗腫瘤的應(yīng)用提供更加確鑿的證據(jù)。

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[責(zé)任編輯 姬 荷]

R730.53

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1672-7606(2010)03-0175-05

2010-03-10

任學(xué)群(1964-),男,河南正陽人,博士,教授,主任醫(yī)師,從事肝膽胰外科教學(xué)及研究工作。

*通訊作者:李宜雄(1959-),男,湖南嘉禾人,教授,主任醫(yī)師,博士生導(dǎo)師,從事胰肝外科臨床工作及相關(guān)基礎(chǔ)研究工作。