乳腺基底細(xì)胞樣癌的臨床觀察

馬建榮 陸海舟肖水華

（南通市中醫(yī)院,江蘇 南通 226001）

乳腺癌是目前最常見的女性惡性腫瘤之一，近年來(lái)發(fā)病率逐年升高，并有年輕化的趨勢(shì)。目前許多研究均致力于對(duì)其準(zhǔn)確的分型，以便更加有效地提示預(yù)后。目前多數(shù)研究者認(rèn)為，依據(jù)腫瘤的基因表型可將乳腺癌分為：管腔型（Luminal subtype）、正常乳腺型（normal breast-like subtype）、Her2高表達(dá)型（Her2over-expressing subtype）和乳腺基底細(xì)胞樣癌（Basal like breast carcinoma）4種類型，后兩種的預(yù)后較差[1]。而BCLC以其獨(dú)特的基因表達(dá)模式、較差的臨床預(yù)后引起廣大研究者的興趣。為此收集7例BCLC對(duì)臨床病理、免疫表型、生物學(xué)行為及預(yù)后進(jìn)行分析，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，旨在提高對(duì)BCLC的認(rèn)識(shí)。

1 材料與方法

1.1 材料 選取南通市中醫(yī)院病理科2005～2009年193例乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管病理資料，從中篩選相關(guān)文獻(xiàn)描述的組織學(xué)形態(tài)符合或相似BLBC的乳腺癌進(jìn)行免疫組化標(biāo)記，最終診斷BLBC 7例。

例 1，48歲，組織學(xué)分級(jí)Ⅲ級(jí) CK5/6（+），P53（+++），Ki-67(50%)。例2，41歲，組織學(xué)分級(jí)Ⅲ級(jí)CK5/6（+），P53（++），Ki-67(57%)。例3，36歲，組織學(xué)分級(jí)Ⅲ級(jí)CK5/6（+），P53（++），Ki-67(60%)。例4，57歲，組織學(xué)分級(jí)Ⅲ級(jí)CK5/6（+），P53（+++），Ki-67(50%)。例5，47歲，組織學(xué)分級(jí)Ⅲ級(jí)CK5/6（+），P53（+++），Ki-67(80%)。例6，53歲，組織學(xué)分級(jí)Ⅲ級(jí)CK5/6（+），P53（+++），Ki-67(50%)。例7，78歲，組織學(xué)分級(jí)Ⅲ級(jí) CK5/6（+），P53（-），Ki-67(50%)。

1.2 方法 標(biāo)本均用4%的甲醛固定，石蠟切片，HE染色，光鏡觀察，免疫組化采用Envision法行免疫組化染色。所有抗體包括：ER 、PR、Her2、E-cad、P53、Ki-67、CK5/6。所有抗體均購(gòu)于福州邁新生物技術(shù)開發(fā)公司。陽(yáng)性結(jié)果判定：細(xì)胞核、胞漿和胞膜上棕黃色顆粒為陽(yáng)性顆粒。ER、PR、P53、Ki-67為細(xì)胞核陽(yáng)性（以自身正常導(dǎo)管上皮核陽(yáng)性作為對(duì)照），Her2為細(xì)胞膜陽(yáng)性，CK5/6、E-cad為明確的胞漿陽(yáng)性。按顯色有無(wú)及強(qiáng)弱分別計(jì)為4級(jí)：-，細(xì)胞不著色—陽(yáng)性細(xì)胞＜5%(+)，陽(yáng)性細(xì)胞5%～25%(++)，陽(yáng)性細(xì)胞25%～50%(+++)，陽(yáng)性細(xì)胞＞50%。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn) 患者均為女性，年齡36～78歲（平均51.4歲）。臨床表現(xiàn)為乳腺腫塊，左側(cè)5例，右側(cè)2例，腫塊均位于乳腺外上象限。行乳腺改良根治術(shù)，術(shù)后常規(guī)化療。7例均有隨訪資料，隨訪時(shí)間10～51個(gè)月，患者均無(wú)瘤生存。

2.2 病理觀察 巨檢：腫塊直徑2～4.5 cm，平均3.2 cm，多呈灰白灰紅色，境界較清。光鏡觀察：腫瘤細(xì)胞呈實(shí)性巢狀、片塊狀，常見有推擠性邊緣，部分可見地圖狀壞死。腫瘤細(xì)胞多呈合體細(xì)胞樣，胞質(zhì)少，核大空泡狀，可有大核仁，核分裂活躍。核質(zhì)比高，異型明顯。瘤巢周圍可見中至大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。

2.3 免疫表型 7例乳腺癌免疫組化表達(dá)為：ER、PR、Her2“三聯(lián)陰性”，CK5/6陽(yáng)性。

3 討論

BLBC約占乳腺癌的8%～20%[2]，平均發(fā)病年齡51.4歲，較其他高級(jí)別導(dǎo)管癌（平均發(fā)病年齡53.9歲）發(fā)病年齡輕[3]。病因不明，可能與月經(jīng)初潮較早，足月妊娠較早，哺乳時(shí)間短有關(guān)[4]。BLBC患者的臨床及影像學(xué)檢查結(jié)果與一般乳腺癌相似。通常較少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但可以發(fā)生局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移：通過(guò)血道轉(zhuǎn)移到腦和肺，而較少轉(zhuǎn)移至骨和肝，一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移患者預(yù)后極差[2]。因此BLBC患者生存期短，病死率較高。

雖然BLBC與其他浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌相比有明顯不同的形態(tài)學(xué)差異，但在常規(guī)病理診斷中尚無(wú)統(tǒng)一的形態(tài)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)合文獻(xiàn)及本組7例BLBC的組織結(jié)構(gòu)及細(xì)胞學(xué)特點(diǎn)，特征大致如下：腫瘤分級(jí)根據(jù)Bloom和Richardson系統(tǒng)組織學(xué)均為Ⅲ級(jí)。腫瘤邊界較清，瘤巢呈無(wú)腺管結(jié)構(gòu)的實(shí)性結(jié)構(gòu)：片狀、團(tuán)塊狀、巢狀；間質(zhì)成分少，瘤巢周圍可見中至大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)；腫瘤中央瘢痕多見，可見地圖狀壞死。細(xì)胞學(xué)特點(diǎn)：瘤細(xì)胞呈明顯的多形性，合體狀，界限不清，胞質(zhì)少，核染色質(zhì)粗，空泡狀，核質(zhì)比高，核分裂和細(xì)胞凋亡多見?；贐LBC中也常可見：如梭形細(xì)胞、透明細(xì)胞、基底樣細(xì)胞、鱗狀上皮及大汗腺細(xì)胞。本組資料中亦有類似髓樣癌的結(jié)構(gòu)患者。有文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，BLBC的形態(tài)學(xué)特征顯示與髓樣癌在形態(tài)學(xué)上有很大程度的重疊，提示髓樣癌可能是BLBC的一個(gè)形態(tài)學(xué)亞型[5]。

雖然BLBC的組織形態(tài)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)并沒(méi)有被大家廣泛接受，但是在日常臨床工作中觀察到以上形態(tài)學(xué)特征時(shí)，診斷醫(yī)生應(yīng)該警惕BLBC存在的可能性，這時(shí)再輔以免疫組化，按照BLBC的免疫表型診斷標(biāo)準(zhǔn)以排除BLBC。

目前，多數(shù)研究認(rèn)為經(jīng)典BLBC的免疫表型為ER，PR，Her2陰性，即“三聯(lián)陰性”，同時(shí)需表達(dá)基底細(xì)胞型角蛋白，包括CK5/6，CK14，CK17。不過(guò)，有研究發(fā)現(xiàn)，僅有85%的ER陰性/Her2陰性的乳腺癌為BLBC[2]。另外亦有報(bào)道，約19.4%（6/31）的ER，PR，Her2三聯(lián)陰性的乳腺癌不表達(dá)基底細(xì)胞型角蛋白，而約有7.3%（15/207）非三聯(lián)陰性的乳腺癌則表達(dá)基底細(xì)胞標(biāo)志物[6]。因此Nielsen等[7]提出的BLBC免疫組化診斷標(biāo)準(zhǔn)：ER，Her2陰性表達(dá)，CK5/6和/（或）ERFR陽(yáng)性表達(dá)。此標(biāo)準(zhǔn)得到多數(shù)研究者的認(rèn)同。目前，大多數(shù)研究者認(rèn)為CK5/6是確定BLBC最有效的標(biāo)記物。7例中CK5/6均陽(yáng)性表達(dá)，表達(dá)率100%，敏感度很高。本組資料顯示P53高表達(dá)，Ki-67增殖活性大多數(shù)在50%以上，與文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)較一致，可能預(yù)示患者預(yù)后較差。

BLBC患者的預(yù)后較其他類型乳腺癌差[3，7～10]，已在多項(xiàng)研究中得到證實(shí)Nielsen等[7]分析了930例乳腺癌的臨床資料，平均隨訪17.4年，結(jié)果顯示表達(dá)基底細(xì)胞型細(xì)胞角蛋白腫瘤的生存期短。Jones等[9]對(duì)比分析了43例具有基底樣表型的浸潤(rùn)癌與Ⅲ級(jí)浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的臨床病理資料，結(jié)合25年（中位7年）隨訪觀察，顯示前者是預(yù)后更差、無(wú)病生存期與總生存期更短的一類腫瘤。Rakha等[10]對(duì)1944例和Fulford等[3]對(duì)453例大宗病例長(zhǎng)期隨訪的進(jìn)一步分析，也都證實(shí)了“三聯(lián)陰性”有基底樣表型的乳腺癌比同是組織學(xué)Ⅲ級(jí)的其他乳腺癌更易遠(yuǎn)處播散，預(yù)后更差。本組7例BLBC預(yù)后尚好，可能與隨訪時(shí)間短有關(guān)，最長(zhǎng)隨訪時(shí)間不到5年（51個(gè)月）。

BLBC是一種新近被認(rèn)識(shí)的乳腺癌的亞型，與其他浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌有不同的生物學(xué)特性和臨床轉(zhuǎn)歸。目前由于BLBC尚無(wú)一個(gè)統(tǒng)一的形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，在常規(guī)病理診斷中往往不能被有效的識(shí)別出來(lái)，因此，免疫組化在診斷中起著很大的作用。BLBC在浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中占有一定比例，目前尚未引起國(guó)內(nèi)病理工作者的廣泛關(guān)注。我們報(bào)道了7例BLBC，旨在進(jìn)一步加強(qiáng)大家對(duì)BLBC的認(rèn)識(shí)，減少漏診、誤診。

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