胃類癌發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展*

徐貝貝，李春輝

（承德醫(yī)學(xué)院,河北承德 067000）

胃類癌是起源于胚胎時(shí)期原始腸道前腸部分粘膜Kulehitsky細(xì)胞、生長(zhǎng)緩慢、惡性程度低的胃惡性腫瘤。由于胃類癌瘤細(xì)胞可分泌多種小分子多肽或肽類激素，也有人稱其為APUD瘤。已證實(shí)類癌組織細(xì)胞所分泌的生物活性物質(zhì)有：5-羥色胺、組織胺、血管活性腸肽、神經(jīng)降壓素、胰多肽、P物質(zhì)、緩激肽、兒茶酚胺、前列腺素、胃動(dòng)素、腸抑胃肽、胃泌素等。胃腸道的內(nèi)分泌細(xì)胞，尤其是胃腸嗜鉻樣細(xì)胞（enterochromaffin-like cells，ECL細(xì)胞）,還可分泌心房利尿鈉肽[1]。1923年，Askanazy在尸檢中首次發(fā)現(xiàn)胃類癌。1972年，Soga首次在臨床報(bào)道本病。1975年，Godwin在一組2837例類癌分析中指出，美國(guó)黑人易患胃類癌，其發(fā)病率為0.1/10萬(wàn)人口，而美國(guó)白人不易患胃類癌，其發(fā)病率為0.03-0.02/10萬(wàn)人口。1994年，Gough[2]報(bào)道胃類癌發(fā)病平均年齡為58.4歲，男女比例為1.4：1。一般認(rèn)為胃類癌的發(fā)病率很低，僅占全部類癌的2%左右，在胃腸道腫瘤中少于1%。但隨著人們對(duì)胃類癌認(rèn)識(shí)的提高，其發(fā)病率正在逐年上升，大量的新資料表明，胃類癌的實(shí)際比例已占到全身類癌的5%[3]。目前，胃類癌的病因、臨床分型及治療等已被人們普遍認(rèn)知，但在分子生物學(xué)方面涉及較少?，F(xiàn)就其遺傳易感性、信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制、細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)及細(xì)胞骨架的改變作一綜述。

1 胃類癌發(fā)生的遺傳易感性

胃ECL細(xì)胞類癌，有3種不同類型。Ⅰ型：與自身免疫性慢性萎縮性胃炎有關(guān)；Ⅱ型：與多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤1型有關(guān)；Ⅲ型：散發(fā)性分布，與高胃泌素血癥或慢性萎縮性胃炎無(wú)關(guān)。MEN-1,這種遺傳性腫瘤綜合征引起多種內(nèi)分泌腫瘤，包括胃泌素瘤。在與卓-艾綜合征相關(guān)的MEN-1患者中，ECL細(xì)胞病變常呈異型增生或明確呈類癌本質(zhì)[4]。在家族性MEN-1/ZES患者中，有13%-30%發(fā)生Ⅱ型胃類癌[5]，而僅存在散在性ZES的患者很少發(fā)展成為胃類癌。MEN-1已被定位在染色體11q13上[6，7]，它編碼一個(gè)含610個(gè)氨基酸的核蛋白，名為“menin”,其抑制子功能包括直接與JunD結(jié)合，抑制JunD的活性轉(zhuǎn)錄[8，9]?；诼?lián)合性腫瘤缺失及種系分析的結(jié)果，Bale等人推測(cè)該基因具有腫瘤抑制子的功能[6,8,10]。還有報(bào)道稱，經(jīng)典的MEN-1腫瘤在MEN-1基因位點(diǎn)存在高發(fā)的雜合子缺失，在10例被調(diào)查的MEN-1患者中，其中9人的Ⅱ型胃類癌中存在11q13雜合子缺失[10-13]。對(duì)MEN-1在非MEN相關(guān)性胃類癌中的作用存在很大的爭(zhēng)議。Debelenko等[10]分析了6例Ⅰ型胃類癌，發(fā)現(xiàn)一個(gè)腫瘤中存在11q13雜合子缺失。Adda等[14]在25例病變中檢測(cè)到12例（48%）11q13雜合子缺失，在2例低分化內(nèi)分泌癌中，11q13和11q14區(qū)大部分缺失。除此之外，Zhao等[15]用比較基因組雜交觀察32例神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（21例為胃腫瘤、11例支氣管腫瘤）,其中3例伴隨有基因組改變。在這兩組中存在顯著的基因組失衡,胃腫瘤中8例（38%）有18q染色體缺失,7例（33%）有18p染色體缺失。這些標(biāo)記基因組雜交的結(jié)果得到間期細(xì)胞遺傳學(xué)的支持,數(shù)據(jù)顯示這些內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)展經(jīng)歷了分子途徑,1個(gè)或某幾個(gè)腫瘤抑制基因在18號(hào)染色體上的缺失對(duì)于胃腸腫瘤的生物學(xué)行為很重要。

2 胃類癌發(fā)生的信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制

Ras-MAPK通路是膜受體信號(hào)向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要途徑,它調(diào)節(jié)著細(xì)胞凋亡、生長(zhǎng)以及一些重要基因的表達(dá)。Jean-Marie[16]檢測(cè)到5-HT2B受體在人和多乳鼠類癌腫瘤中的表達(dá)是自發(fā)的，5-HT2B受體在小鼠成纖維細(xì)胞中的表達(dá)可短暫迅速地活化Ras。Ras蛋白是由原癌基因ras編碼而得名，屬小G蛋白。小G蛋白是一組分子質(zhì)量約20-29kDa的單體鳥苷酸結(jié)合蛋白，分屬5個(gè)家族：Ras、Rho、ADP-ribosylation factor（ARF）、Rab和Ras相關(guān)的核蛋白。Ras因翻譯后其羧基末端被異戊?；?，使它錨定在質(zhì)膜的內(nèi)面。它的性質(zhì)類似于G蛋白中的Gα亞基，它的活性與其結(jié)合GTP或GDT有直接關(guān)系。Ras與GDP結(jié)合時(shí)無(wú)活性，但Ras轉(zhuǎn)變成GTP結(jié)合狀態(tài)后就表現(xiàn)出活性。GAP蛋白和NF1可以特異性地誘導(dǎo)Ras的GTP酶活性，從而阻斷Ras的信號(hào)傳導(dǎo)。當(dāng)Ras發(fā)生突變，由于失去對(duì)GAP的反應(yīng)，Ras處于持續(xù)活化狀態(tài)，導(dǎo)致細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。這種突變參與多種腫瘤的發(fā)生，據(jù)調(diào)查，人的腫瘤約30%存在Ras基因的組成性活化突變[17]。活化的Ras蛋白可進(jìn)一步活化Raf蛋白。Raf家族（c-Raf-1、B-Raf和A-Raf）成員的三個(gè)高度保守區(qū)域：CR1、CR2和CR3。CR1有一個(gè)鋅指基序，CR2含有許多可能被磷酸化的絲氨酸和蘇氨酸殘基，CR3是激酶結(jié)構(gòu)域。Raf又稱MAPKK激活因子（MAPKKK）,具有絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活性，可激活MAPKK。Ras/Raf-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在癌癥生物學(xué)中的重要性已被廣泛認(rèn)知。此通路中的活化突變?cè)诮Y(jié)腸、胰腺、肺的腺癌及鱗癌中常見[16]。然而，在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤如小細(xì)胞肺癌、甲狀腺髓樣癌及胃類癌中突變幾乎不能引起Raf-1信號(hào)肽的升高[18-20]。在人類類癌腫瘤細(xì)胞中，通過Raf-1的活化可導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌激素水平的降低[21，22]。這些結(jié)果表明，Raf-1的活化可能會(huì)作為胃類癌治療的靶點(diǎn)。

MAPKK又稱MAPK激酶或MEK，隨著Ksslp、Fus3p和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1（extracellular signal regulated kinase 1,ERK1）、ERK2、ERK3序列分別在出芽酵母菌和哺乳動(dòng)物中的發(fā)現(xiàn),一個(gè)新的蛋白激酶家族被確認(rèn)。由于該家族的成員起初一直作為絲裂原刺激產(chǎn)生的酪氨酸磷酸化蛋白被研究,故而被命名為絲裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase,MAPK） 。MAPK既能催化Ser/Thr殘基，又能催化Tyr殘基磷酸化，是一種具有雙重催化活性的蛋白激酶?；罨腗APKK進(jìn)而使MAPK（細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶，ERKs）磷酸化活化。上述的5-HT2B受體除了可引起Ras的活化，通過檢測(cè)髓磷脂堿蛋白磷酸化的含量證明，它還可活化ERK2/ERK1。而MAPK不僅可促進(jìn)細(xì)胞分裂，經(jīng)5-HT2B受體介導(dǎo)還可轉(zhuǎn)化5-HT的活性[16]。因此，RAS-MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路在胃類癌發(fā)生中起重要作用。

3 胃類癌發(fā)生的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)

人類細(xì)胞周期的調(diào)控主要是通過調(diào)節(jié)G1期CDK復(fù)合體的合成和活性而實(shí)現(xiàn)的。1993年，人們發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞周期的重要調(diào)節(jié)因子—細(xì)胞周期蛋白-激酶抑制因子。目前，根據(jù)這些因子與CDK相互作用的特異性和序列同源性，把CKI分為兩類：一類是INK4家族，另一類是CIP/KIP家族。CIP/KIP包括p21、p27和p57。這一家族的蛋白都有一個(gè)N端的CDK抑制性功能域，它們與CDK-細(xì)胞周期蛋白復(fù)合體相互作用，抑制CDK-2細(xì)胞周期蛋白A和CDK-2細(xì)胞周期蛋白E的激酶活性。p21是哺乳類動(dòng)物細(xì)胞中第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的CKI，是細(xì)胞對(duì)DNA損傷反應(yīng)時(shí)G1期停滯的決定因素，并且在G2/M期轉(zhuǎn)折中起重要作用。p27能抑制G1期細(xì)胞周期蛋白-CDK活性，引起G1期停滯。作為細(xì)胞周期的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，p27以劑量依賴方式抑制CDK-細(xì)胞周期蛋白復(fù)合體，以控制細(xì)胞周期進(jìn)展［23］。Basak［24］研究表明，16名胃ECL細(xì)胞類癌（高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤）患者中，經(jīng)免疫組化檢測(cè)p27在其中廣泛表達(dá)，且2/3的患者亦表達(dá)p21。p21表達(dá)低的患者存在多發(fā)腫瘤，并伴有神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的增生和異常。是否缺乏p21和p27的表達(dá)可能與胃類癌的分型不同有關(guān)。

4 胃類癌發(fā)生細(xì)胞骨架的改變

細(xì)胞骨架（cytoskeleton）是廣泛存在于細(xì)胞內(nèi)的蛋白纖維網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，包括細(xì)胞質(zhì)骨架、細(xì)胞膜骨架、細(xì)胞核骨架以及細(xì)胞外基質(zhì)等纖維體系。

4.1 細(xì)胞質(zhì)骨架 包括微管、微絲和中間纖維。微管是一種具有極性的中空管狀蛋白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu),其外徑平均為25nm左右，內(nèi)徑約15nm。α-微管蛋白和β-微管蛋白是組成微管的兩種主要成分，前者多肽鏈中含450個(gè)氨基酸殘基，后者含455個(gè)殘基，均具有酸性C端序列。γ-微管蛋白是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的第三種微管組成成分，其多肽鏈亦含有455個(gè)氨基酸殘基。盡管此種蛋白質(zhì)只占不到微管蛋白總含量的1%，但在微管的功能活動(dòng)中具有不可或缺的重要作用。γ-微管蛋白的異常，往往會(huì)引起胞質(zhì)微管數(shù)量的減少、長(zhǎng)度的縮短以及細(xì)胞有絲分裂器的缺失，從而影響細(xì)胞的正常分裂。微管可參與細(xì)胞器的位移和細(xì)胞分裂過程中染色體的定向移動(dòng), 作為有絲分裂器紡錘體的主要成分，微管在有絲分裂后期，牽引分離的姐妹染色單體移動(dòng)，并最終達(dá)到細(xì)胞兩極，使得遺傳物質(zhì)得以均等的分配。熒光抗體技術(shù)證明，長(zhǎng)期傳代的癌變細(xì)胞內(nèi)，微管顯著減少，而微管減少又是惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞的重要特征之一［25］。不同微管間的差異，主要與結(jié)合于微管上的非微管結(jié)構(gòu)蛋白有關(guān)。它們參與微管的組裝，維持微管的穩(wěn)定和微管與其它骨架纖維間的連接，表現(xiàn)出廣泛的功能性作用，該類蛋白質(zhì)被統(tǒng)稱為微管相關(guān)蛋白（microtubule associated protein, MAP）。目前，已發(fā)現(xiàn)和提純的MAP主要有MAP-1、MAP-2、MAP-4和Tau蛋白等幾種。MAP的主要功能是對(duì)微管組裝具有調(diào)節(jié)控制作用。 一方面，MAP以其肽鏈中微管結(jié)合區(qū)與數(shù)個(gè)微管蛋白同時(shí)結(jié)合的機(jī)制，促成微管蛋白聚合核心的形成，加速微管蛋白的聚合，使微管得以生長(zhǎng)延伸；另一方面，MAP又能通過其外伸功能區(qū)域可被MAP激酶（MAP-kinase,MAPK）磷酸化的特性，解除對(duì)微管的結(jié)合活性，阻滯微管蛋白的聚合，延緩微管的組裝，促進(jìn)微管的解離。從上述胃類癌對(duì)信號(hào)傳導(dǎo)的影響可看出，胃類癌能夠激活MAPK通路，而MAP被MAPK磷酸化后又能促進(jìn)微管的解離，這就提示我們微管的減少可能是胃類癌腫瘤細(xì)胞中細(xì)胞骨架的改變之一。

微絲是普遍存在于各種真核細(xì)胞中的骨架網(wǎng)絡(luò)纖維，其平均直徑為6nm，在具有運(yùn)動(dòng)功能和不對(duì)稱形態(tài)的細(xì)胞中尤為豐富、發(fā)達(dá)。微絲的主要結(jié)構(gòu)成分是相對(duì)分子質(zhì)量約為43×103的球形肌動(dòng)蛋白。據(jù)電鏡觀察和電子計(jì)算機(jī)圖像分析表明，肌動(dòng)蛋白單體外觀呈啞鈴狀，具有Mg2+、K+、Na+等陽(yáng)離子和ATP（或ADP）結(jié)合的位點(diǎn)。Ravinder［26］通過熒光顯微鏡分析肌動(dòng)蛋白證明，5-HT引起的細(xì)胞結(jié)構(gòu)的改變是由細(xì)胞骨架的改變所導(dǎo)致，數(shù)據(jù)表明，由5-HT3/4受體介導(dǎo)、5-HT誘導(dǎo)的信號(hào)肽可引起Ca2+和PKC依賴性調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白。

4.2 核纖層 為細(xì)胞核內(nèi)層核膜下高電子密度的纖維蛋白殼層，在細(xì)胞核內(nèi)與核骨架相連，在細(xì)胞核外與中間纖維相連，構(gòu)成貫穿于細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)的網(wǎng)架結(jié)構(gòu)體系。核纖層廣泛分布于高等真核細(xì)胞中，其厚度隨細(xì)胞不同而異，大多數(shù)細(xì)胞中核纖層很薄，為10-20nm，厚者可達(dá)30-100nm。組成核纖層的主要成分是核纖層蛋白（lamin）,哺乳類細(xì)胞的核纖層蛋白有A、B、C種類型，其分子質(zhì)量為60-75kDa。核纖層蛋白A和C是由同一基因轉(zhuǎn)錄成mRNA后經(jīng)過不同剪接而形成的亞型。核纖層蛋白以二聚體形式存在，二聚體由一個(gè)長(zhǎng)約50nm的桿部和兩個(gè)球狀頭部組成，桿部是高度保守的α螺旋區(qū)，其氨基酸序列與中間纖維蛋白有很高的同源性。核纖層蛋白A、B、C均有親膜結(jié)合作用，核纖層蛋白B通過轉(zhuǎn)錄后的修飾，在羧基端添加了脂肪酸，幫助核纖層蛋白B插入到核膜的內(nèi)質(zhì)層，與膜的結(jié)合能力最強(qiáng)。核纖層在細(xì)胞周期中的解聚與重組與染色質(zhì)的螺旋化、解螺旋有關(guān)，對(duì)維持和穩(wěn)定染色質(zhì)的有序結(jié)構(gòu)、基因表達(dá)和其它生命活動(dòng)起重要的調(diào)控作用。在細(xì)胞間期，核纖層內(nèi)側(cè)面與染色質(zhì)上的一些特殊位點(diǎn)緊密結(jié)合，阻礙染色質(zhì)螺旋化形成染色體。細(xì)胞分裂前期，核纖層解聚，染色質(zhì)形成染色體。將微量核纖層蛋白抗體注射入分裂期細(xì)胞，不僅可抑制分裂末期核纖層重新裝配，同時(shí)可阻斷分裂末期染色體解旋而使其保持凝聚狀態(tài)。Moss［27］通過免疫組化和Western印跡法檢測(cè)患者的核纖層蛋白得出：所有結(jié)腸癌及7/8的胃癌患者中，核纖層蛋白A/C的表達(dá)減少；核纖層蛋白B在所有結(jié)腸癌，16/18的結(jié)腸腺瘤及6/8的胃癌中亦表達(dá)減少。因此，該作者認(rèn)為核纖層蛋白表達(dá)的減少或異?？勺鳛槲改c道惡性腫瘤的生物學(xué)標(biāo)記，也就是說胃類癌腫瘤細(xì)胞中的核纖層蛋白的表達(dá)可能也會(huì)有異常。

4.3 細(xì)胞核骨架 20世紀(jì)70年代初，Coffey等［25］處理高度純化的細(xì)胞核，得到一個(gè)基本保留了核的外形和大小，以纖維蛋白成分為主的殘余核結(jié)構(gòu)，將其命名為核基質(zhì),因其基本形態(tài)與細(xì)胞質(zhì)骨架相似，而且在結(jié)構(gòu)上有一定的聯(lián)系，故又稱核骨架。核骨架纖維直徑為3-30nm，主要化學(xué)成分是蛋白質(zhì)，含量可達(dá)90%以上，還含有少量RNA和DNA。核骨架為細(xì)胞核內(nèi)組分提供了一個(gè)結(jié)構(gòu)支架，細(xì)胞核內(nèi)許多重要的生命活動(dòng)，如DNA復(fù)制、基因表達(dá)、染色體構(gòu)建以及細(xì)胞分裂、分化等均與細(xì)胞核骨架有關(guān)。核骨架異常與細(xì)胞癌變關(guān)系密切，致癌物進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)后可結(jié)合在核骨架上，通過影響核骨架而導(dǎo)致細(xì)胞惡性改變。H2受體阻斷劑的長(zhǎng)期應(yīng)用可導(dǎo)致胃類癌的發(fā)生，其公認(rèn)的作用原理是抑制胃酸分泌，導(dǎo)致高胃泌素血癥，從而促進(jìn)ECL細(xì)胞的異常增生。但H2受體阻斷劑是否也可以作為一種致癌物進(jìn)入ECL細(xì)胞的細(xì)胞核來(lái)影響核骨架的改變，有待于人們進(jìn)一步研究。

綜上所述,胃類癌的發(fā)生機(jī)制與胃神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的遺傳易感性、信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞周期以及細(xì)胞骨架的改變有著密切關(guān)系,這將會(huì)對(duì)胃類癌發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識(shí)及防治產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。

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