更早干預(yù)高膽固醇血癥，要多早？

丹尼爾

介紹

一名年齡30歲、被診斷有高膽固醇血癥的男性，他的病歷介紹如下，總膽固醇240mg/dl，HDL-C 45mg/dl，收縮壓為135mmHg，吸煙（多次嘗試戒煙，但沒有成功），否認(rèn)冠心?。–HD）家族史，未發(fā)現(xiàn)有其他危險(xiǎn)因素。Framingham風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的10年風(fēng)險(xiǎn)為6%。根據(jù)目前的ATPIII指南，此人還沒有獲得藥物治療（高膽固醇血癥）資格。

現(xiàn)在，我們假設(shè)30年后的總?cè)藬?shù)沒有變，而他到了60歲。他的Framingham風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果變?yōu)?0%，也就是說，他終于有資格立即開始藥物治療了。但在這30年期間發(fā)生了什么？他的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化程度顯著增加，同時(shí)那些成熟斑塊破裂的概率也在不斷增加。我們?cè)究梢栽诤艽蟪潭壬涎泳彶∏榈倪M(jìn)展，減少心肌梗死事件的發(fā)生率。

關(guān)鍵是，上面提到的例子（在他30歲時(shí)）中涉及到的Framingham10年風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果的數(shù)字（6%），是一種誤導(dǎo)。這個(gè)數(shù)字可能正確預(yù)測(cè)了10年后會(huì)立即發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)概率，但沒有考慮到的是，這種風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨著他的年齡逐步增加。Lloyd-Jones等人進(jìn)行的一項(xiàng)有說服力的調(diào)查（把10年風(fēng)險(xiǎn)換成終身風(fēng)險(xiǎn)）顯示，一個(gè)人可能遲早會(huì)死于冠脈疾病。他們指出，在40歲男性，血漿膽固醇水平在200 mg/dl～ 239 mg/dl，F(xiàn)ramingham10年 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果僅為5%，但終身風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)43%。換句話說，近50%的有高膽固醇血癥的男性，最終將死于CHD！

更早干預(yù)高膽固醇血癥，真的有益處？

動(dòng)脈粥樣硬化病變始于童年。有冠狀動(dòng)脈脂肪條紋（fatty streak）的人數(shù)（平均年齡22歲），比美國在朝鮮戰(zhàn)爭(zhēng)傷亡的三分之一還多。在37%的健康器官捐獻(xiàn)者（20歲～29歲）的冠狀動(dòng)脈中，發(fā)現(xiàn)增多的病灶。雖然，這些病變本身在臨床上是良性的，但是，如在具有里程碑意義的全國性研究（Pathological Determinants of Atherosclerosis in the Young）結(jié)果所示，脂肪條紋是脂肪斑塊之“父”。如果我們能阻止脂肪條紋的形成，有可能再也不用擔(dān)心斑塊，或至少在數(shù)量上會(huì)減少。這個(gè)期望合理嗎？是的，因?yàn)椋皖A(yù)測(cè)成人梗死事件概率完全一樣，預(yù)測(cè)兒童脂肪條紋程度的主要危險(xiǎn)因素包括高膽固醇血癥、吸煙和高血壓。綜上所述，動(dòng)脈粥樣硬化在人類早期就可能發(fā)生，并且可以一直“保持”幾十年，盡管其結(jié)構(gòu)特征和組成會(huì)隨時(shí)間而不斷變化。因此，我們有充分的理由相信，更早干預(yù)，會(huì)使達(dá)到易損斑塊階段的幾率減少。

本文的重點(diǎn)在于更早干預(yù)高膽固醇血癥的支持證據(jù)，但應(yīng)強(qiáng)調(diào)，其中的大部分同樣適用于肥胖、吸煙、高血壓、糖尿病和其他可被逆轉(zhuǎn)的危險(xiǎn)因素。如果影像學(xué)技術(shù)發(fā)展到能夠定量檢測(cè)早期病變，我們將有一個(gè)額外的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具。

新的重要遺傳證據(jù)“強(qiáng)制要求”早期干預(yù)

一些新的間接的但有力的遺傳證據(jù)告訴我們，早期干預(yù)的作用可能比想象的大。Cohen等進(jìn)行的5年臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，和他汀類藥物治療相比，終身保持低水平LDL策略，能賦予人類免于CHD的更多保護(hù)。最近發(fā)現(xiàn)PCSK9基因可影響LDL受體表達(dá)水平。在非洲裔美國人，該基因的功能缺失性（Loss-of-function）突變，導(dǎo)致血漿LDL水平低于非洲裔美國人整體水平28%。大約2%的非洲裔美國人攜帶這種突變基因，足以讓流行病學(xué)研究結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。5年時(shí)間的汀類藥物治療使LDL下降28%，這可能與CHD事件風(fēng)險(xiǎn)下降（25%～35%）相關(guān)。令人吃驚還在于，如果從出生時(shí)就開始干預(yù)，CHD事件風(fēng)險(xiǎn)下降可達(dá)到88%。

這些重要的結(jié)果已被證實(shí)和延伸。PCSK9基因突變可使LDL受體表達(dá)下降，結(jié)果導(dǎo)致一個(gè)類似于家族性高膽固醇血癥的表型結(jié)局。假設(shè)PCSK9的唯一功能是調(diào)控LDL水平（CHD事件減少的直接原因是LDL的降低），在原則上應(yīng)該可以看到，如果我們更早干預(yù)，CHD事件風(fēng)險(xiǎn)將下降30%之多。多早？很少有人會(huì)建議出生時(shí)開始藥物治療，但對(duì)于極高危人群，應(yīng)該在出生后不久就開始干預(yù)，也許一般的高危人群也應(yīng)納入。早期干預(yù)，可能比晚期干預(yù)易達(dá)到目標(biāo)水平。降低使用藥物治療“門檻”或必要的飲食干預(yù)，可能同樣能達(dá)到目標(biāo)水平。同時(shí)早期干預(yù)其他可逆轉(zhuǎn)的危險(xiǎn)因素，可能使我們的獲益增加。

為什么我們沒有更早干預(yù)？

如果存在一種能治療高膽固醇血癥的藥物，并且廉價(jià)無副作用，我們可能早已將它添加到日常的飲水中了。但是，沒有任何一種藥物是完全沒有副作用的。即使是他汀類藥物（可能是有效地治療慢性退行性疾病藥物中最安全的），其副作用和成本（已顯著下降）也不可能為零。那么，為什么我們不進(jìn)行一些隨機(jī)雙盲的大型臨床試驗(yàn)，直接比較起始治療時(shí)間（30歲與60歲）的有效性？

第一，事件發(fā)生率在較年輕個(gè)體中很低，我們不得不納入研究的人數(shù)將是數(shù)以萬計(jì)，很可能超過10萬。第二，研究的費(fèi)用將是天文數(shù)字。這種研究可能永遠(yuǎn)也做不到。在20世紀(jì)60年代，國家心臟研究所（National Heart Institute）意識(shí)到，解決有關(guān)膳食脂肪對(duì)CHD的作用的爭(zhēng)論至關(guān)重要。在E. H. Ahrens主席領(lǐng)導(dǎo)下的執(zhí)行委員會(huì)，獲得資金得以做可行性分析報(bào)告，結(jié)果顯示，為期5年的納入年齡在40歲～59歲的5萬～10萬男性的一項(xiàng)研究，需要幾乎整個(gè)研究所5年的財(cái)政預(yù)算。所以，30年的整體人群的冠心病預(yù)防試驗(yàn)，可能永遠(yuǎn)也無法做到。

決定性的隨機(jī)臨床試驗(yàn)毫無可能，我們?cè)撛趺崔k？

第一種觀點(diǎn)是，如果無法進(jìn)行臨床試驗(yàn)，我們就不能確定早期治療的安全性和有效性，干預(yù)的時(shí)間選擇將仍然是保守和傳統(tǒng)的。但是，更早干預(yù)很可能提高生存率，從30%（5年他汀類藥物試驗(yàn)）到60%（從PCSK9研究結(jié)果外推）。據(jù)資料，2009年大約80萬美國人有冠心病事件。如果以同樣的年增長(zhǎng)率繼續(xù)下去，使用他汀類藥物治療（根據(jù)目前的指南），最終可使事件發(fā)生減少30%（防止約240,000起事件）；使用更早干預(yù)策略，最終可阻止高達(dá)60%的事件發(fā)生（480，000起心肌梗死）。換句話說，拒絕更早干預(yù)可能意味著，每年“允許”約24萬起冠脈事件發(fā)生，而這我們本來可以預(yù)防。

第二種觀點(diǎn)是，雖然無法進(jìn)行臨床試驗(yàn)（永遠(yuǎn)不會(huì)做），強(qiáng)有力的脂質(zhì)假說（the lipid hypothesis）證據(jù)，足以證明外推結(jié)論和處理程序的正確性。各個(gè)不同方面的許多證據(jù)都支持脂質(zhì)假說，涉及到動(dòng)物模型研究，以及流行病學(xué)相關(guān)性病理觀察和機(jī)理研究。最重要的是，基于整體人口的他汀類藥物干預(yù)試驗(yàn)以及幾乎所有的基于亞群的研究，這些重要的研究結(jié)果都明確表明，降低膽固醇水平就意味著降低風(fēng)險(xiǎn)。我們還等什么？

起始干預(yù)要多早？

正如“成敗在于細(xì)節(jié)”，這個(gè)問題的答案是，根據(jù)患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)起始干預(yù)治療。我們已經(jīng)開始干預(yù)治療極高危兒童（即有高膽固醇血癥家族史）。另一方面，我們可能不認(rèn)同對(duì)任何年齡段的極低危人群進(jìn)行干預(yù)治療。也許我們會(huì)圍繞此點(diǎn)進(jìn)行討論：是否年齡30歲、終身風(fēng)險(xiǎn)≥35%的所有人都應(yīng)開始治療？許多熱烈的討論無疑將隨之而來。

顯然，必須非常小心考慮到任何可能涉及到的風(fēng)險(xiǎn)。例如，可能需要不斷（每月甚至是每年）評(píng)估針對(duì)年輕群體提出的任何方案的長(zhǎng)期安全性。專家小組需要詳細(xì)討論，并決定采用何種現(xiàn)有的科學(xué)方法。我認(rèn)為我們能夠做得更好。