臨床急性疼痛管理進展

于翠萍 安建雄

清華大學(xué)第二附屬醫(yī)院麻醉與疼痛醫(yī)學(xué)科

急性疼痛持續(xù)時間通常短于一個月，常與手術(shù)創(chuàng)傷、組織損失或某些疾病狀態(tài)有關(guān)。包括手術(shù)后疼痛、創(chuàng)傷、燒傷后疼痛、分娩痛；心絞痛、膽絞痛和腎絞痛等內(nèi)臟痛；以及骨折痛，牙痛等。手術(shù)后疼痛是指手術(shù)后即刻發(fā)生的急性疼痛（通常持續(xù)不超過7天），其性質(zhì)為傷害性疼痛，也是臨床最常見和最需緊急處理的急性疼痛。術(shù)后疼痛如果不能在初始狀態(tài)下被充分控制，可能發(fā)展為慢性疼痛，包括神經(jīng)病理性疼痛或混合性疼痛。術(shù)后疼痛可導(dǎo)致患者精神和軀體上的雙重打擊，不同程度地影響機體各系統(tǒng)功能，從而引起一些嚴重并發(fā)癥，甚至危及患者生命。正確處理術(shù)后疼痛能減少患者不必要的痛苦，減少傷害性刺激，避免患者軀體、心理和認知以及內(nèi)分泌的不良影響，加速患者機體功能恢復(fù)。

目前，對急性疼痛多采用多模式和超前鎮(zhèn)痛方法，提倡多種藥物聯(lián)合鎮(zhèn)痛。同時強調(diào)在術(shù)前就采取措施預(yù)防疼痛的發(fā)生，減輕或預(yù)防術(shù)后痛覺過敏的形成。多模式鎮(zhèn)痛技術(shù)，就是聯(lián)合使用不同作用機制的多種鎮(zhèn)痛藥物或鎮(zhèn)痛方法，通過多種機制發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，以獲得理想的鎮(zhèn)痛效果并使副作用減少到最小，從而達到最大的效應(yīng)/副作用比，這一理念已成為目前術(shù)后鎮(zhèn)痛技術(shù)的主要發(fā)展方向。理論上講，多模式鎮(zhèn)痛是通過聯(lián)合應(yīng)用能減弱中樞神經(jīng)系統(tǒng)疼痛信號的阿片類藥物、區(qū)域阻滯和主要作用于外周以抑制疼痛信號觸發(fā)為目的的非甾體類抗炎藥（NSAIDs）而實現(xiàn)的。術(shù)后鎮(zhèn)痛已引起麻醉、外科以及相關(guān)科室醫(yī)務(wù)人員的高度重視，許多安全、有效、連續(xù)的鎮(zhèn)痛方法和技術(shù)正得到迅速發(fā)展?，F(xiàn)將2009～2010年度術(shù)后鎮(zhèn)痛技術(shù)及鎮(zhèn)痛藥物進展綜述如下。

1 深部組織切口是術(shù)后疼痛的主要原因

手術(shù)后皮膚和深部組織損傷均可引起靜息痛和活動性疼痛，問題在于引起術(shù)后疼痛的主因是皮膚還是深部組織？Xu等[1]在疼痛領(lǐng)域著名雜志Pain上公布了他們的相關(guān)研究成果：在小鼠足底切口模型中，單純皮膚切口組（S組）在術(shù)后第一天引起的防御痛（Guarding Pain）與假手術(shù)組無顯著差異，而皮膚加深部組織切口組（S+DT組）與假手術(shù)相比，防御痛更嚴重，且更多的脊髓背角細胞表現(xiàn)出自發(fā)電活動，自發(fā)電活動頻率也較高。但機械和熱痛敏在兩組有切口的小鼠間無差異。在切口部位用布比卡因浸潤可以將S組和S+DT組小鼠脊髓背角細胞自發(fā)電活動水平降至與假手術(shù)組相同水平。另外，部分S+DT組小鼠在術(shù)后第7天后防御痛不復(fù)存在，且其脊髓背角神經(jīng)元自發(fā)放電的發(fā)生率和頻率均與假手術(shù)組相似。以上結(jié)果說明皮膚傳入傷害性刺激只占防御痛的一小部分，而深部組織（包括肌腱和肌肉）才是形成防御痛的主要部分。但單純的皮膚切口就足以引起機械和熱痛敏。這一試驗也證實了局部傷口局麻藥浸潤對術(shù)后鎮(zhèn)痛的有效性。

2 新型鎮(zhèn)痛藥

2.1 DepoDur?（硫酸嗎啡緩釋脂質(zhì)體注射液）[2，3]

目前術(shù)后鎮(zhèn)痛的目標是尋找一種集中作用于手術(shù)部位并能長時間鎮(zhèn)痛的藥物。DepoDur?是美國食品與藥品管理局（FDA）批準用于硬膜外使用的唯一緩釋阿片制劑，單次注射即可獲得長達48小時的持續(xù)術(shù)后鎮(zhèn)痛，已經(jīng)接近上述目標。與患者自控鎮(zhèn)痛（Patient-Controled Analgesia，PCA)技術(shù)不同，DepoDur?是利用特有的脂質(zhì)載體DepoFoam來提供長時間鎮(zhèn)痛且不需要植入導(dǎo)管的新型技術(shù)；與硫酸嗎啡注射液相比，其嗎啡的全身藥物濃度并不高，患者的活動也不受影響。DepoDur?經(jīng)腰部硬膜外腔單次注入，副作用較輕微，瘙癢、呼吸抑制等副作用可用阿片受體拮抗劑治療。因老年患者對嗎啡非常敏感，術(shù)后應(yīng)密切監(jiān)測。DepoDurTM的優(yōu)勢在于那些不適于長期留置硬膜外導(dǎo)管的患者（如擔(dān)心感染或需要預(yù)防性抗凝的患者）的術(shù)后鎮(zhèn)痛。目前研究人員正在利用DepoDur?平臺研發(fā)布比卡因長效制劑。

2.2 加巴噴丁

屬于抗癲癇藥物，已用于帶狀皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病神經(jīng)痛、癌性神經(jīng)痛及其它神經(jīng)痛的治療或輔助治療。 2002年被FDA批準用于治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛。其機制與提高腦內(nèi)GABA受體效應(yīng)水平、抑制NMDA受體活性、阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)鈣通道和抑制周圍神經(jīng)的傳導(dǎo)有關(guān)。其治療急性術(shù)后疼痛的有效性尚未得到證實。Straube等[4]對加巴噴丁治療急性術(shù)后疼痛的有效性和安全性評估后認為：加巴噴?。诜?50 mg）治療急性術(shù)后疼痛優(yōu)于安慰劑，但使1名患者疼痛至少緩解50%且持續(xù)6小時所需治療的病例數(shù)（Number-Needed-To- Treat-To-Benefit，NNT）為11，其臨床價值有限，較臨床常用止痛藥效果差。因此不建議加巴噴丁（口服250 mg）用于治療急性術(shù)后疼痛。但Vadivelu[3]等認為由于加巴噴丁有阿片“集約效應(yīng)”（Opioid-Sparing Effect），因而可作為輔助鎮(zhèn)痛用藥。此外，加巴噴丁與阿片類藥物合用時有抗痛覺過敏作用。

2.3 他噴他多（Tapentadol）

FDA于2008年11月批準他噴他多速釋片上市，用于治療18歲以上成人患者中至重度急性疼痛。2009年12月強生公司向FDA提交口服止痛藥他噴他多緩釋片新藥申請（NDA），用于治療18歲以上中至重度慢性疼痛患者。 本品系一作用于中樞的新型口服鎮(zhèn)痛藥，通過激動μ型阿片受體和抑制去甲腎上腺素再攝取兩種作用機制發(fā)揮療效。其作用機制與曲馬多相似，但后者含左旋、右旋異構(gòu)體的消旋體，激動μ型阿片類受體和抑制去甲腎上腺素再吸收作用分別獲自曲馬多不同構(gòu)型的異構(gòu)體及其代謝產(chǎn)物；而本品激動μ型阿片類受體和抑制去甲腎上腺素再吸收則是同一分子構(gòu)型起作用不經(jīng)過中間代謝途徑。當(dāng)維持適當(dāng)鎮(zhèn)痛水平時有阿片集約效應(yīng)。其效價介于曲馬多和嗎啡之間，等效于氫可酮和羥考酮。與經(jīng)典的阿片類藥物相比，可改善胃腸道耐受性，惡心、嘔吐發(fā)生率低于羥考酮。腎功能損害患者使用無需減少劑量，也未見肝臟毒性。禁用于急性或嚴重支氣管哮喘、麻痹性腸梗阻及正在服用單胺氧化酶抑制劑患者。有研究指出他噴他多可緩解腱鞘囊腫切除術(shù)后疼痛，作用時間為32～46 min[5]。但其口服劑型限制了在急性術(shù)后疼痛中的應(yīng)用。

3 新型鎮(zhèn)痛技術(shù)

鎮(zhèn)痛相關(guān)技術(shù)的最新進展應(yīng)為患者自控給藥方式的改進，這種技術(shù)已不再局限于靜脈或硬膜外注射。患者自控區(qū)域鎮(zhèn)痛和不需要導(dǎo)管的自控給藥技術(shù)如患者經(jīng)鼻自控鎮(zhèn)痛、患者經(jīng)肺自控鎮(zhèn)痛和患者經(jīng)皮離子電滲透法給藥等也已相繼誕生[2，3]。

患者自控區(qū)域鎮(zhèn)痛：負荷量可以使用局麻藥（常用羅哌卡因或布比卡因）或局麻藥聯(lián)合阿片類藥物。根據(jù)手術(shù)類型可將藥物注射于手術(shù)切口、關(guān)節(jié)腔內(nèi)或某些特定神經(jīng)周圍。給藥裝置可以是可編程電子泵（類似于靜脈PCA）或一次性橡膠泵。已有證據(jù)表明，對于門診手術(shù)患者采用此種方式鎮(zhèn)痛安全有效，但因為需要導(dǎo)管，可能會出現(xiàn)因?qū)Ч苊撀鋵?dǎo)致鎮(zhèn)痛不足或因患者活動導(dǎo)致導(dǎo)管移位、打折等問題。

患者經(jīng)鼻自控鎮(zhèn)痛：經(jīng)鼻注入阿片類藥物（尤其是芬太尼）會通過鼻粘膜快速全身吸收，血漿濃度迅速上升并可避免肝臟的“首過效應(yīng)”。另一優(yōu)點是無需開通靜脈，對靜脈開通困難的患者也可達到良好的鎮(zhèn)痛效果。目前主要是通過吸入器、注射器、噴霧器或滴管將粉末狀、水劑或鹽溶液形式的阿片類藥物注入鼻腔。

患者經(jīng)肺自控鎮(zhèn)痛：AeroLEF是一由脂質(zhì)包裹和游離的芬太尼（Formulation of Free and Liposome-Encapsulated Fentanyl）組成的新型吸入性制劑。對急性疼痛患者可產(chǎn)生快速、廣泛及個體化的止痛效果。與靜脈使用芬太尼相比，吸入脂質(zhì)包裹的芬太尼峰值更低但血漿水平更加穩(wěn)定。正在研發(fā)的AeroLEF給藥途徑簡便且無創(chuàng)，起效迅速，作用持久，患者可根據(jù)疼痛程度自我滴定劑量治療急性和爆發(fā)性疼痛，達到快速起效和長時間鎮(zhèn)痛的目的。但應(yīng)用到臨床還需一段時間。

經(jīng)皮離子電滲透法給藥技術(shù)：該方法被認為是迄今為止透皮給藥技術(shù)的最新突破。是指藥物以一定速率透過皮膚，經(jīng)毛細血管吸收進入體循環(huán)而產(chǎn)生藥效的一種技術(shù)。與傳統(tǒng)給藥方式相比有許多優(yōu)點：避免肝臟“首過效應(yīng)”及胃腸道副作用；減少人體血藥濃度的峰谷現(xiàn)象，維持恒定的血藥濃度以增加療效。但現(xiàn)有的透皮給藥劑型多屬“被動型”橡皮膏，如已有的布洛芬及芬太尼貼劑等，當(dāng)患者使用這些傳統(tǒng)貼劑后，皮膚只能被動吸收透皮釋放的藥物，無法主動選擇劑量。

鹽酸芬太尼離子滲透經(jīng)皮吸收系統(tǒng)（商品名：Ionsys），系致密的非侵入性自控和可編程鎮(zhèn)痛系統(tǒng)?？烧迟N于患者上臂或胸部。當(dāng)需要鎮(zhèn)痛藥時，患者只需按壓位于貼劑上的按鈕，觸發(fā)不為人體感知的超低強度電流，繼而釋放預(yù)先設(shè)定劑量（40μg）的芬太尼。藥物在10分鐘內(nèi)即可被人體吸收。該產(chǎn)品已于2008年1月在歐洲獲準上市，是獲準上市的第一個不需要通過針頭的患者自控離子滲透經(jīng)皮吸收系統(tǒng)，主要用于入院治療的中至重度成人急性疼痛。但該產(chǎn)品尚未獲得美國FDA批準用于臨床。該產(chǎn)品具有與靜脈使用阿片類藥物類似的副作用，包括惡心、嘔吐、皮膚瘙癢、頭痛及輕、中度頭暈。與所有經(jīng)皮給藥制劑一樣，該藥可引起皮膚過敏、皮膚發(fā)紅及色素沉著。

該系統(tǒng)不能自行編程及給與負荷量，只能由藥劑師提前設(shè)定后使用，且不能記錄患者自控給藥的相關(guān)參數(shù)。正是由于上述存在的的問題使得該產(chǎn)品尚未投入生產(chǎn)。也許將來經(jīng)過改進（如記錄患者自控用藥次數(shù)和時間以和可給與負荷量等）后，可能會較其他產(chǎn)品具有更多優(yōu)勢。

4 預(yù)測術(shù)后疼痛程度及止痛藥用量的因素

如在術(shù)前可預(yù)測術(shù)后疼痛程度的相關(guān)因素，無疑將利于更好地對術(shù)后疼痛進行早期干預(yù)和防治。Vivian等[6]通過多元分析法對已發(fā)表的48篇文章（含23 037名患者）研究分析發(fā)現(xiàn)，影響術(shù)后疼痛程度有以下四個顯著因素：術(shù)前已存在的疼痛、焦慮、年齡及手術(shù)類型。而影響術(shù)后止痛藥用量最重要因素則為手術(shù)類型、年齡及心理不良應(yīng)激。與以往研究結(jié)果不同的是：性別并非術(shù)后疼痛的危險因素。

手術(shù)類型是預(yù)測術(shù)后疼痛程度和止痛藥用量最重要的因素。不同的手術(shù)類型對組織損傷程度不同，如骨損傷后疼痛重于軟組織損傷。導(dǎo)致最嚴重的術(shù)后疼痛的手術(shù)是關(guān)節(jié)矯形術(shù)、開胸和開腹手術(shù)。

心理社會因素及行為因素在治療術(shù)后疼痛時常被忽視。本研究發(fā)現(xiàn)焦慮也是預(yù)測術(shù)后疼痛程度的重要相關(guān)因素，尤其是胃腸道和婦產(chǎn)科手術(shù)。焦慮狀態(tài)可降低痛閾、夸大疼痛強度及激活海馬的內(nèi)嗅皮質(zhì)（與情緒行為調(diào)節(jié)有關(guān)）。而心理不良應(yīng)激如抑郁和負性情感等可增加術(shù)后止痛藥用量，且與術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生有關(guān)。因此應(yīng)重視對患者的教育和心理疏導(dǎo)。術(shù)前與患者進行溝通、建立和睦的醫(yī)患關(guān)系，使用抗焦慮藥等均可降低焦慮從而緩解術(shù)后疼痛。

術(shù)前已存在的疼痛，包括慢性疼痛也是術(shù)后疼痛程度的顯著相關(guān)因素，這些患者術(shù)后疼痛程度可能更重，所需要的鎮(zhèn)痛藥量也更多。手術(shù)后損傷組織處疼痛信號的不斷傳入可導(dǎo)致傳遞疼痛的背角神經(jīng)元興奮性和反應(yīng)性增強。由于轉(zhuǎn)錄的變化（如COX-2抑制劑誘導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄時發(fā)生變化可導(dǎo)致前列腺素E2的釋放），背角神經(jīng)元興奮性可持續(xù)較長時間，組織愈合后疼痛仍然存在，從而形成手術(shù)后慢性疼痛綜合征。而重視和改善術(shù)后急性疼痛治療可有效防止術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生。

隨著年齡的增長，對外周傷害性刺激反應(yīng)遲鈍，疼痛程度降低，嗎啡用量也相應(yīng)減少。有證據(jù)表明隨年齡增長，表達疼痛的特異基因相應(yīng)也減少。然而持續(xù)存在的疼痛可能對老年人的心理及軀體功能影響更大，可誘發(fā)心血管及呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥及腸梗阻、惡心及嘔吐等。因此對每位老年人應(yīng)考慮個體化用藥，連續(xù)監(jiān)測和評估疼痛變化以及不良反應(yīng)，并及時調(diào)整鎮(zhèn)痛方案。

5 新生兒疼痛指南

近年研究證實，與兒童相比新生兒尤其是早產(chǎn)兒對傷害性刺激更敏感。遭遇傷害性刺激時新生兒在生理、行為、激素水平及代謝方面產(chǎn)生強烈的反應(yīng)，而這些反應(yīng)對新生兒可產(chǎn)生短期和長期的不利影響。許多研究表明，如果新生早產(chǎn)兒在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育階段接受重復(fù)性疼痛刺激，可導(dǎo)致其永久的行為改變及大腦的感覺區(qū)域容量變小。目前對新生兒行有創(chuàng)操作時的鎮(zhèn)痛措施有限。Lag等[7]新生兒學(xué)專家制定的新生兒疼痛治療臨床指南，有助于臨床醫(yī)師選擇更有效和更安全的鎮(zhèn)痛措施。就新生兒醫(yī)學(xué)而言，防止和治療疼痛應(yīng)該是標準健康護理的基本組成部分。而識別及評估疼痛的來源應(yīng)納入臨床醫(yī)師及護士的常規(guī)工作。

上述指南中介紹了足跟采血、動靜脈穿刺及經(jīng)皮中心靜脈置管、肌注或皮下注射、手術(shù)切開中心靜脈置管、氣管插管、腰椎穿刺、置入及拔除胸腔引流管、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病篩查及激光治療視網(wǎng)膜疾病的鎮(zhèn)痛方法。有大量研究證實當(dāng)行足跟采血和靜脈穿刺時，喂養(yǎng)蔗糖及非營養(yǎng)性吸吮（NNS）對預(yù)防疼痛有效，而母乳喂養(yǎng)也可緩解疼痛。

6 急性疼痛服務(wù)

急性疼痛服務(wù)（Acute Pain Services，APS）是對手術(shù)患者、產(chǎn)婦或其他急性疼痛患者實施疼痛管理的組織機構(gòu)。目前尚沒有一個被普遍接受的APS定義，一般認為正規(guī)的APS不僅能夠提供疼痛治療及相應(yīng)臨床監(jiān)測，而且在規(guī)范鎮(zhèn)痛技術(shù)、減少相關(guān)并發(fā)癥，對醫(yī)護人員實施教育培訓(xùn)，以及進行臨床研究和新技術(shù)探索等方面發(fā)揮主導(dǎo)作用。

APS由麻醉醫(yī)生、外科醫(yī)生及經(jīng)訓(xùn)練有素的護士及藥劑師等組成，可為疼痛患者提供更規(guī)范的服務(wù)。這是發(fā)達國家疼痛醫(yī)學(xué)的發(fā)展趨勢。護士在評估和治療急性疼痛過程中發(fā)揮重要作用，Gleeson等[8]對新西蘭一家大醫(yī)院從事APS的護士進行了有關(guān)對APS工作滿意度的問卷調(diào)查，結(jié)果顯示：所有回應(yīng)者對APS工作非常滿意，事實上這一結(jié)果也增加了研究人員對本領(lǐng)域深入研究的信心。另外Shiqing等[9]的研究顯示：在APS治療術(shù)后急性疼痛期間，麻醉醫(yī)師每周輪換與每天輪換相比，患者滿意度更高。我國APS的建設(shè)才剛剛起步，雖然目前在國內(nèi)只有很少醫(yī)院建立了APS， 但整體而言仍遠遠無法滿足患者術(shù)后疼痛治療的需求，在今后的研究中，多學(xué)科協(xié)作疼痛團隊的建設(shè)和管理問題應(yīng)受到更多的關(guān)注和重視。發(fā)達國家APS的成功經(jīng)驗非常值得我們借鑒。

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佘守章，廣州市第一人民醫(yī)院主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師，廣東省“十一五”醫(yī)學(xué)特色專科帶頭人、廣州市“十一五”重點學(xué)科帶頭人，廣州市優(yōu)秀科技專家，享受國務(wù)院政府特殊津貼。

世界疼痛醫(yī)師協(xié)會中國分會常委、中國醫(yī)師協(xié)會麻醉學(xué)分會常委、廣東省醫(yī)師協(xié)會麻醉科醫(yī)師分會副主委、廣東省醫(yī)學(xué)會疼痛學(xué)會副主委、廣州醫(yī)學(xué)會麻醉學(xué)會主委?！吨腥A麻醉學(xué)雜志》、《中華生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)雜志》、《中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志》、《臨床麻醉學(xué)雜志》、《廣東醫(yī)學(xué)》、美國Anesthesialogy和英國Anaesthesia中文版等雜志編委，廣東省和廣州市干部醫(yī)療保健專家組成員。

曾獲國家教育部和省市科技成果進步獎（2～3等）獎9項，主編《臨床監(jiān)測學(xué)》和《微創(chuàng)手術(shù)麻醉學(xué)》，參編（副主編）書籍14部，在國內(nèi)外學(xué)術(shù)刊物上發(fā)表論文二百余篇。主要研究方向： 臨床監(jiān)測學(xué)、 微創(chuàng)手術(shù)麻醉學(xué)及疼痛治療。

黃宇光，教授，博士生導(dǎo)師，現(xiàn)任北京協(xié)和醫(yī)院麻醉科主任。

為中國醫(yī)師協(xié)會麻醉學(xué)醫(yī)師分會會長、中華醫(yī)學(xué)會麻醉學(xué)分會副主任委員、北京醫(yī)學(xué)會麻醉專業(yè)委員會副主任委員、中華海外聯(lián)誼會理事、國際臨床疼痛醫(yī)師學(xué)會（ISPC）理事及中國分會副會長、美國國際麻醉藥理學(xué)會（ISAP）秘書及常委理事（Secretary and Board of Directors），美國《麻醉與鎮(zhèn)痛》雜志編委（Section Editor ）和《米勒麻醉學(xué)》（第七版）中國大陸編委。

目前擔(dān)任十余本麻醉專業(yè)學(xué)術(shù)期刊的編委。先后獲得衛(wèi)生部行業(yè)專項基金和國家自然科學(xué)基金多項。其中包括在Lancet上發(fā)表關(guān)于GALA的研究（Lancet, 2008, 327: 2132-42）。

電子郵箱：pumchhyg@yahoo.com

安建雄, 清華大學(xué)玉泉醫(yī)院麻醉與疼痛醫(yī)學(xué)科主任，美國匹茲堡大學(xué)麻醉學(xué)系客座研究員；中華麻醉學(xué)會神外麻醉學(xué)組及疼痛學(xué)組成員，世界疼痛醫(yī)師協(xié)會中國分會秘書長。先后于2001～2004年在美國匹茲堡大學(xué)、1999年在英國牛津大學(xué)Churchill hospital疼痛中心作訪問學(xué)者。

主編著作兩部，參編和參譯著作7部；發(fā)表論文累計71篇。作為主研人先后申請到7項科研基金；現(xiàn)任《麻醉與監(jiān)測》雜志疼痛專欄主編、《臨床麻醉學(xué)雜志》通訊編委；目前主要研究方向：疼痛機制、頑固性疼痛疾病治療、麻醉與記憶。

電子郵箱：anjianxiong@yahoo.com