阿片類藥物的研究進展

裴麗堅 黃宇光

北京協(xié)和醫(yī)院麻醉科

2009～2010 年度已發(fā)表在核心期刊上關(guān)于阿片類藥物的研究報告主要集中于阿片類藥物治療慢性非癌性疼痛的有效性、安全性以及應(yīng)用阿片類藥物與腫瘤復(fù)發(fā)之間的關(guān)系。

1 阿片類藥物治療慢性非癌性疼痛

疼痛治療的觀念在近20年來有了很大的轉(zhuǎn)變，現(xiàn)在認為：慢性疼痛是一種疾??；疼痛永遠是惡性的，需要治療；疼痛是傷害性或潛在組織損傷引起的不愉快感覺，常伴有內(nèi)分泌、代謝、免疫或精神—心理改變；慢性疼痛的治療需綜合療法，包括藥物、心理治療、物理治療、神經(jīng)阻滯和電刺激等。

1.1 阿片類藥物治療慢性非癌性疼痛的有效性

目前的觀點認為：單獨使用阿片類藥物治療慢性非癌性疼痛是一種安全的輔助鎮(zhèn)痛用藥。研究表明：長期使用非甾體類抗炎藥（NSAIDs）的患者中有4%出現(xiàn)胃潰瘍，有1%出現(xiàn)腎功能不全。和普通鎮(zhèn)痛藥可能導(dǎo)致的器官毒性相比，阿片類藥物的致病率更低且更為經(jīng)濟。阿片類藥物能夠?qū)⒙苑前┬蕴弁礈p輕至更能耐受的程度；使用長效阿片類藥物能夠更為穩(wěn)定地控制疼痛；阿片類藥物不存在天花板效應(yīng)。

Jane C. Ballantyne等[1]總結(jié)分析了近10年阿片類藥物治療慢性非癌性疼痛的有效性。大部分觀察試驗結(jié)果均支持阿片類藥物治療慢性非癌性疼痛，這是因為大部分觀察試驗的研究者均是上述觀點的支持者。然而隨機對照試驗結(jié)果顯示慢性非癌性疼痛治療中應(yīng)用阿片類藥物僅在早期治療中可有效緩解疼痛，不能為長期應(yīng)用阿片類藥物的有效性提供證據(jù)。開放試驗結(jié)果顯示56%的患者最終因為療效欠佳或副作用放棄了阿片類藥物。阿片類藥物效果欠佳的理論依據(jù)包括：藥物耐受、阿片類藥物誘導(dǎo)痛覺過敏、戒斷癥狀以及心理因素。正如Portenoy和Foley（該項治療的先驅(qū)者）指出：必須認識到，阿片類藥物治療慢性非癌性疼痛的成功與否與醫(yī)患關(guān)系、患者的人格特征、用藥及劑量方案密切相關(guān)。

1.2 阿片類藥物治療慢性非癌性疼痛的安全性

2009～2010 年度已發(fā)表的研究報告顯示歐美學(xué)者對慢性非癌性疼痛治療中使用阿片類藥物的安全性提出了質(zhì)疑。

Dermot R. Fitzgibbon等[2]分析了慢性非癌性疼痛治療中與藥物相關(guān)的醫(yī)療訴訟。295例訴訟中藥物相關(guān)訴訟占17%，大多為年輕男性合并腰背痛，服用阿片類藥物者為94%，合用精神類藥物占58%。51例訴訟中，麻醉醫(yī)生使用阿片類藥物不當(dāng)占94%，患者占29%，其中長效阿片類藥物占88%，短效阿片類藥物占57%。29例阿片類藥物所致死亡中，長效阿片類藥物占93%，合用精神類藥物占69%。

Kate M. Dunn等[3]進行了一項隊列研究分析了美國社區(qū)醫(yī)院使用阿片類藥物治療慢性非癌性疼痛的處方情況及藥物過量。該研究分析了1997～2005年間共9 940例非癌性疼痛患者90天內(nèi)被開具3次及以上阿片類藥物處方。共51例患者出現(xiàn)藥物過量，其中6例死亡。嗎啡日消耗量1～20 mg/d的患者，藥物過量年發(fā)生率為0.2%；嗎啡日消耗量50～99 mg/d的患者，藥物過量年發(fā)生率為0.7%，是前者的3.7倍（95% CI 1.5～9.5）；嗎啡日消耗量大于100 mg/d的患者，藥物過量年發(fā)生率為1.8%，比1～20 mg/d的患者藥物過量風(fēng)險增高8.9倍（95% CI 4.0～19.7）。常用藥物（按常用比率順序遞減）為：氫可酮（hydrocodone）、羥考酮（oxycodone）、可待因復(fù)方制劑（codeine combination）、長效嗎啡（Longacting morphine）、丙氧芬（propoxyphene）、羥考酮控釋片（o x y c o d o n e C R）、曲馬多（tramadol）、氫嗎啡酮（hydromorphone）、美沙酮（methadone）、芬太尼貼劑（fentanyl patch）。其中短效阿片類藥物占90.4%，長效阿片類藥物僅占9.6%。常用于以下疾?。ò错樞蜻f減）：腰背痛、下肢痛、骨關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷（挫傷、骨折等）、頸痛、腹痛、頭痛、月經(jīng)痛、顳頜關(guān)節(jié)痛。

Robert J. Coffey等[4]的研究結(jié)果表明鞘內(nèi)植入阿片類藥物輸注系統(tǒng)治療慢性非癌性疼痛的死亡率高于其它治療方法。植入后3天的死亡率為0.88%，1個月為0.39%，1年為3.98%或更高?？赡芘c鞘內(nèi)注射藥物過量或全身合并用藥所致呼吸抑制有關(guān)。

社會性疼痛（Social Pain）與阿片類藥物的使用也屬于近期研究者關(guān)注焦點。Silversides A認為阿片類藥物處方量的增加可能與社會性疼痛的增加有關(guān)[5]。功能核磁結(jié)果表明社會排斥帶來的傷害與軀體疼痛一樣[6]。隨著失業(yè)率的增高、生活變得更為艱難、社會保障措施不利，人們害怕失業(yè)、年輕人對未來喪失信心等均增加了軀體疼痛的發(fā)生機率并需要藥物治療。

此外，一項發(fā)表于新英格蘭雜志的報告指出：2003～2006年間共9 179名兒童無意間阿片類藥物中毒，平均年齡為2歲，92%發(fā)生于患兒家中[7]。這給我們再次敲響了阿片類藥物濫用的警鐘。

1.3 阿片類藥物治療在慢性非癌性疼痛治療中何去何從？

1.3.1 合理開具處方可以減少阿片類藥物的副作用

Kate M. Dunn等[3]的研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)阿片類藥物過量患者常合并抑郁癥或藥物濫用或者同時合用其它鎮(zhèn)靜藥（例如，苯二氮 類藥物）。然而，這些患者在應(yīng)用阿片類藥物前是否采用過其它治療方式，如非阿片類藥物治療或心理治療，不得而知。抑郁癥、藥物濫用、合并使用苯二氮 類藥物是患者出現(xiàn)阿片類藥物副作用的高危因素。麻醉醫(yī)生在開具處方前，應(yīng)對上述危險因素進行仔細評估[8]。此外，較高的嗎啡的劑量、長效藥物均可導(dǎo)致阿片類藥物副作用的出現(xiàn)。

1.3.2 阿片類藥物治療同意書和尿樣阿片類藥物濃度檢測可能減少藥物濫用

雖然理論上治療慢性非癌性疼痛期間通過簽署阿片類藥物治療同意書和尿樣阿片類藥物濃度檢測可減少藥物濫用。然而，最近的一項系統(tǒng)回顧結(jié)果顯示：阿片類藥物治療同意書和尿樣阿片類藥物濃度檢測與藥物濫用之間的相關(guān)性較弱[9]。這可能與社區(qū)醫(yī)院尚未開展上述措施有關(guān)。

1.3.3 納絡(luò)酮是目前治療阿片類藥物引起呼吸抑制的唯一藥物

納絡(luò)酮是目前治療阿片類藥物引起呼吸抑制的唯一藥物。其有效性依賴于本身的藥理學(xué)特性以及需要被拮抗的阿片類藥物的特性（包括受體動力學(xué)）。納絡(luò)酮的快速清除、雙向平衡半衰期以及快速受體動力學(xué)使得拮抗高親和力阿片類藥物較為復(fù)雜。拮抗與阿片受體親和力高的藥物需要較高濃度的納絡(luò)酮或持續(xù)輸注納絡(luò)酮。臨床出現(xiàn)嚴(yán)重阿片類藥物引起的呼吸抑制，應(yīng)滴定納洛酮到出現(xiàn)拮抗效應(yīng)并持續(xù)輸注，直到幾乎不可能再次出現(xiàn)阿片化。拮抗阿片類藥物呼吸抑制但不影響鎮(zhèn)痛效應(yīng)的新方法尚在試驗階段，包括5-羥色胺受體激動劑、安帕金、米諾環(huán)素[10]。1.3.4 制定指南規(guī)范慢性非癌性疼痛治療中阿片類藥物的使用

由于阿片類藥物在治療慢性非癌性疼痛中顯示的種種副作用并存在濫用情況，加拿大的醫(yī)務(wù)人員制定了指南規(guī)范慢性非癌性疼痛治療中阿片類藥物的使用，并發(fā)表于Canadian Medical Association Journal[11]。

2 阿片類藥物與腫瘤復(fù)發(fā)之間的關(guān)系

作為麻醉醫(yī)生我們都希望一旦藥物作用消失，患者就恢復(fù)到麻醉前的狀態(tài)。然而，麻醉藥物除了有即刻效應(yīng)外還有遠期作用。2010年麻醉與鎮(zhèn)痛雜志有兩篇文獻[12、13]報道了麻醉藥物與腫瘤復(fù)發(fā)之間的關(guān)系，同時James G. Bovill[14]在上述兩篇文獻的基礎(chǔ)上又回顧總結(jié)了近年的研究文獻。我們就阿片類藥物與腫瘤復(fù)發(fā)之間關(guān)系的研究進展總結(jié)如下：

Gottschalk A等[12]回顧了外科手術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的病理生理學(xué)。他們認為手術(shù)后麻醉藥物的影響并非立即消失，麻醉藥本身可能是導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)的因素之一。Forget P等[13]的研究結(jié)果顯示：乳腺癌術(shù)中復(fù)合非甾體抗炎藥較未用非甾體抗炎藥者乳腺癌的復(fù)發(fā)率較低。

阿片類藥物可以通過多種渠道加速惡性腫瘤細胞的播散。它們可以刺激血管再生，后者是惡性腫瘤生長和播散的關(guān)鍵因素。此外，阿片類藥物還可以部分激活環(huán)氧化酶-2，使得前列腺素E2分泌增加，由此刺激血管生成和腫瘤進展[15]。阿片類藥物還通過下丘腦-垂體軸間接影響機體的免疫系統(tǒng)；通過阿片受體，主要是μ3受體直接影響免疫系統(tǒng)。μ3受體參與信號傳遞，調(diào)節(jié)抗體生成并激活自然殺傷細胞[16]。相當(dāng)多的證據(jù)表明，動物及人類的體內(nèi)可自然分泌嗎啡和嗎啡樣生物堿，而這些內(nèi)源性阿片類物質(zhì)參與免疫細胞嗎啡信號通路的傳遞[17]。人體腫瘤細胞株也表達μ3受體，并與一氧化氮的釋放有關(guān)[18]。阿片樣生物堿可與μ3受體緊密結(jié)合，而合成類阿片樣物質(zhì)如：芬太尼、內(nèi)源性阿片肽，結(jié)合力較弱。這可以解釋為什么阿片樣生物堿主要表現(xiàn)為免疫抑制作用，而內(nèi)源性阿片肽則以激活免疫系統(tǒng)為主。

當(dāng)術(shù)中合用非甾體抗炎藥時，可有效減少阿片類藥物的需求量。此外，非甾體抗炎藥尤其是環(huán)氧化酶-2抑制劑，可以有效減少各種類型腫瘤的復(fù)發(fā)，包括結(jié)腸癌、乳腺癌和前列腺癌。Forget P等[13]的研究結(jié)果證實乳腺癌手術(shù)切皮前單次給與非甾體抗炎藥-酮咯酸，術(shù)后隨訪4～5年，使用酮咯酸組乳腺癌的復(fù)發(fā)率為6%，而未使用酮咯酸組乳腺癌的復(fù)發(fā)率為17%。

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佘守章，廣州市第一人民醫(yī)院主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師，廣東省“十一五”醫(yī)學(xué)特色專科帶頭人、廣州市“十一五”重點學(xué)科帶頭人，廣州市優(yōu)秀科技專家，享受國務(wù)院政府特殊津貼。

世界疼痛醫(yī)師協(xié)會中國分會常委、中國醫(yī)師協(xié)會麻醉學(xué)分會常委、廣東省醫(yī)師協(xié)會麻醉科醫(yī)師分會副主委、廣東省醫(yī)學(xué)會疼痛學(xué)會副主委、廣州醫(yī)學(xué)會麻醉學(xué)會主委?！吨腥A麻醉學(xué)雜志》、《中華生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)雜志》、《中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志》、《臨床麻醉學(xué)雜志》、《廣東醫(yī)學(xué)》、美國Anesthesialogy和英國Anaesthesia中文版等雜志編委，廣東省和廣州市干部醫(yī)療保健專家組成員。

曾獲國家教育部和省市科技成果進步獎（2～3等）獎9項，主編《臨床監(jiān)測學(xué)》和《微創(chuàng)手術(shù)麻醉學(xué)》，參編（副主編）書籍14部，在國內(nèi)外學(xué)術(shù)刊物上發(fā)表論文二百余篇。主要研究方向： 臨床監(jiān)測學(xué)、 微創(chuàng)手術(shù)麻醉學(xué)及疼痛治療。

黃宇光，教授，博士生導(dǎo)師，現(xiàn)任北京協(xié)和醫(yī)院麻醉科主任。

為中國醫(yī)師協(xié)會麻醉學(xué)醫(yī)師分會會長、中華醫(yī)學(xué)會麻醉學(xué)分會副主任委員、北京醫(yī)學(xué)會麻醉專業(yè)委員會副主任委員、中華海外聯(lián)誼會理事、國際臨床疼痛醫(yī)師學(xué)會（ISPC）理事及中國分會副會長、美國國際麻醉藥理學(xué)會（ISAP）秘書及常委理事（Secretary and Board of Directors），美國《麻醉與鎮(zhèn)痛》雜志編委（Section Editor ）和《米勒麻醉學(xué)》（第七版）中國大陸編委。

目前擔(dān)任十余本麻醉專業(yè)學(xué)術(shù)期刊的編委。先后獲得衛(wèi)生部行業(yè)專項基金和國家自然科學(xué)基金多項。其中包括在Lancet上發(fā)表關(guān)于GALA的研究（Lancet, 2008, 327: 2132-42）。

電子郵箱：pumchhyg@yahoo.com

安建雄, 清華大學(xué)玉泉醫(yī)院麻醉與疼痛醫(yī)學(xué)科主任，美國匹茲堡大學(xué)麻醉學(xué)系客座研究員；中華麻醉學(xué)會神外麻醉學(xué)組及疼痛學(xué)組成員，世界疼痛醫(yī)師協(xié)會中國分會秘書長。先后于2001～2004年在美國匹茲堡大學(xué)、1999年在英國牛津大學(xué)Churchill hospital疼痛中心作訪問學(xué)者。

主編著作兩部，參編和參譯著作7部；發(fā)表論文累計71篇。作為主研人先后申請到7項科研基金；現(xiàn)任《麻醉與監(jiān)測》雜志疼痛專欄主編、《臨床麻醉學(xué)雜志》通訊編委；目前主要研究方向：疼痛機制、頑固性疼痛疾病治療、麻醉與記憶。

電子郵箱：anjianxiong@yahoo.com