減量FLAG方案治療難治老年急性髓細(xì)胞白血病30例臨床觀察

趙紅勉

（河南大學(xué)淮河醫(yī)院血液科，河南開封 475000）

難治性老年急性髓性白血?。ˋML）是指年齡大于60歲，經(jīng)2個療程誘導(dǎo)化療未能獲得緩解的初發(fā)急性髓性白血病或者半年內(nèi)復(fù)發(fā)的急性髓性白血病以及多次復(fù)發(fā)的急性髓性白血病患者，該患者通常對多種藥物耐藥。FLAG方案是目前有效化療方案之一，該方案中阿糖胞苷是治療急性髓性白血病的主要化療藥物，阿糖胞苷 （Ara-C）對白血病細(xì)胞DNA有直接抑制作用，氟達(dá)拉濱（Flu）細(xì)胞毒機(jī)制主要通過抑制DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，與Ara-C具有協(xié)同作用，可促進(jìn)Ara-CTP的形成，并增加細(xì)胞內(nèi)Ara-CTP的濃度，使白血病細(xì)胞對Ara-C的敏感性增加。G-CSF可通過誘導(dǎo)凋亡的方式加強(qiáng)Ara-C誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性，同時動員靜息的G0期細(xì)胞進(jìn)入G1期。而且可以縮短老年患者由于化療后骨髓抑制期過長造成的粒細(xì)胞缺乏，減少感染的發(fā)生。已有許多臨床研究證實FLAG方案對多種惡性血液病有效[1-2]。國內(nèi)外使用標(biāo)準(zhǔn)FLAG方案治療難治/復(fù)發(fā)性急性髓細(xì)胞白血病的CR率達(dá)30%～80%，但骨髓抑制嚴(yán)重，對老年患者骨髓抑制更重，近年來國內(nèi)相繼報道了減量FLAG方案治療AML的療效不一，關(guān)于在FLAG方案中聯(lián)合阿糖胞苷的劑量目前在國內(nèi)尚存爭議。但對于老年難治AML報道尚未見到，筆者采用減量阿糖胞苷的FLAG方案治療難治性老年AML 30例?，F(xiàn)將結(jié)果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

30例患者均為本院2007年7月～2009年2月的住院患者，均符合難治性老年AML的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。其中，M15例，M218例，M44例，M53例，30例患者中，男 21例，女 9例；中位年齡60（60～83）歲。合并高血壓2例，合并腔隙性腦梗死3例，8例患者接受過2個療程的誘導(dǎo)化療未緩解，10例為半年內(nèi)復(fù)發(fā)患者，12例為復(fù)發(fā)2次以上患者。

1.2 治療方法

Flu 50 mg/d，靜脈注射 3～5 d，Ara-C 150 mg/d，靜脈滴注5～6 d。氟達(dá)拉濱應(yīng)用前1 d開始應(yīng)用G-CSF 300 μg/d直至化療結(jié)束?；熐昂笱Ｒ?guī)、肝腎功能、血凝四項為骨髓細(xì)胞學(xué)常規(guī)檢查，化療前行流式細(xì)胞儀免疫分型，骨髓細(xì)胞學(xué)、染色體檢查確診?；熎陂g隔天復(fù)查血常規(guī)，第1個療程后，若未達(dá)到完全緩解，再進(jìn)行第2個療程，2個療程結(jié)束判定療效。如2個療程未緩解停用本方案?；熎陂g給予水化，補(bǔ)充液體，保證患者尿量每日達(dá)2 500 ml以上，同時觀察患者心、肝、腎功能，預(yù)防多臟器功能不全的發(fā)生；靜脈應(yīng)用止吐藥；預(yù)防感染及抗感染治療，包括口腔多種漱口水交替漱口、紫外線消毒、住層流室等，同時行血培養(yǎng)，尿或痰培養(yǎng)等尋找感染源。嚴(yán)重貧血及血小板低于20×109/L時給予輸血及血小板，血制品為照射過血制品，避免氟達(dá)拉濱應(yīng)用后移植物抗宿主病的發(fā)生。

1.3 療效判斷

按《白血病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[3]，根據(jù)患者臨床表現(xiàn)、外周血象及骨髓象，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）及未緩解（NR）三級，CR+PR 為總有效。

2 結(jié)果

2.1 療效

完全緩解（CR）13 例，部分緩解（PR）6 例，無效（NR）7例，死亡4例，有效率為63.3%。

2.2 不良反應(yīng)

30例患者均出現(xiàn)明顯的骨髓抑制現(xiàn)象，其中15例患者出現(xiàn)發(fā)熱，ANC降至0.5×109/L，4例并發(fā)肺部感染，其中有1例行胸部CT雙肺為斑片狀、結(jié)節(jié)狀、空洞改變，痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)為金黃色葡萄球菌，應(yīng)用萬古霉素治療好轉(zhuǎn)。5例發(fā)熱，感染灶不明，應(yīng)用廣譜抗生素治療15 d體溫正常。6例并發(fā)尿路感染，20例血小板低于20×109/L，并發(fā)腦出血死亡4例。肝損害2例，為一過性肝酶升高。15例出現(xiàn)惡心、食欲缺乏、嘔吐等消化道癥狀，對癥處理后好轉(zhuǎn)。所有患者均順利完成化療。

3 討論

近年來，隨著社會人口的老齡化，老年白血病的發(fā)病率逐漸上升，而老年急性白血病中以AML為主，由于老年白血病已失去了骨髓移植的機(jī)會，化療則成為治療老年白血病的主要手段。姑息治療并不能延長生存期。目前由于人們經(jīng)濟(jì)條件及生活水平的提高，老年患者及家屬對生存期的延長要求也愈來愈高，由于老年患者大部分合并冠心病或高血壓、腦梗死、糖尿病等疾病，對大劑量化療，強(qiáng)烈化療不能耐受，化療相關(guān)死亡率較高，尤其是骨髓抑制期長，易并發(fā)感染，同時由于多臟器功能減退，易出現(xiàn)多器官功能衰竭。而且老年白血病患者多存在遺傳學(xué)異常，骨髓增生程度低下，多藥耐藥基因表達(dá)，誘導(dǎo)化療多不易緩解，復(fù)發(fā)率較高等。雖然近年來隨著對白血病發(fā)病的分子基礎(chǔ)和遺傳特性的深入研究，已開發(fā)出一些極有發(fā)展前途的新藥，如治療急性髓系白血病的抗CD33單抗gem-tuzumab ozogamicin、多藥耐藥抑制物PSC-833、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑zarnestra、ELT-3抑制劑等[4]，可能有望改變老年白血病的療效及化療耐受性。但由于這類藥物價格昂貴，對于大部分患者很難推廣應(yīng)用。針對以上情況，探討適合老年難治AML有效、毒副作用相對小的化療方案是目前的重要問題。

FLAG方案最先由EStey E等報道，標(biāo)準(zhǔn)方案是由Flud 30 mg/m2，1 次/d；Ara-c 2 g/m2，1 次/d， 后者在前者用藥后 4 h給藥，連用 5 d，G-CSF 300 μg/d，從化療前 12～24 h 開始連續(xù)應(yīng)用，直到中性粒細(xì)胞完全恢復(fù)。本資料采用減量Ara-C的FLAG方案化療難治性老年急性髓性白血病獲得有效率為63.3%，出現(xiàn)了4例（7.5%）腦出血死亡，這與老年白血病在原有動脈硬化基礎(chǔ)上加上白血病細(xì)胞浸潤可能有關(guān)。所有患者均出現(xiàn)明顯的骨髓抑制，但經(jīng)對癥治療后均明顯好轉(zhuǎn)，無一例因骨髓抑制出現(xiàn)并發(fā)癥死亡。而且與相關(guān)的臨床報道如AAG、HAG等預(yù)激化療治療難治復(fù)發(fā)老年急性髓性白血病的臨床療效相比均較高。如刑海燕等[5]應(yīng)用AAG方案治療難治復(fù)發(fā)及老年急性髓性白血病，有效率為61.5%，祝文娟[6]應(yīng)用HAG方案治療老年急性髓性白血病16例，總有效率為43.8%。

總之，減量FLAG方案是治療難治性老年急性髓性細(xì)胞白血病的有效方案[7]，值得臨床推廣應(yīng)用。但在本資料臨床觀察中有1例老年急性髓性白血病患者血小板降低至0×109/L，雖然經(jīng)輸照射過血小板，止血等治療，0×109/L持續(xù)21 d，血小板一直未恢復(fù)并發(fā)腦出血死亡。復(fù)查骨髓細(xì)胞細(xì)胞學(xué)未緩解，原始細(xì)胞比例較高，患者血小板低是與氟達(dá)拉濱的免疫抑制作用，應(yīng)用后并發(fā)移植物抗宿主病發(fā)生有關(guān)，還是與患者原始細(xì)胞比例較高引起有關(guān)。關(guān)于減量FLAG方案應(yīng)用后移植物抗宿主病的發(fā)生有待進(jìn)一步探討。

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[5]邢海燕,歐陽建.AAG方案治療老年及難治復(fù)發(fā)性急性髓性白血病臨床療效觀察[J].中國腫瘤臨床與康復(fù),2007,10(4):470.

[6]祝文娟.HAG方案治療老年急性髓性白血病16例療效分析[J].安徽醫(yī)藥,2009,5(5):529-530.

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