淺析老年多器官功能障礙綜合征發(fā)病機(jī)制

欒櫻譯,姚詠明

老年多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome in the elderly,MODSE)是現(xiàn)在醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。臨床資料提示,MODS在老年人中的發(fā)病率日漸增加。隨著年齡的增長(zhǎng),老年人的器官功能逐漸衰退,各器官的儲(chǔ)備及代償功能顯著降低;同時(shí)部分患者伴有慢性基礎(chǔ)疾病,非嚴(yán)重致病因素即可引起個(gè)別器官功能障礙,繼而引發(fā)多器官功能障礙甚至衰竭。目前,MODSE已成為老年患者死亡的主要原因,深入探討MODSE發(fā)生規(guī)律與病理生理機(jī)制,尋求新的有效防治途徑,對(duì)于MODSE的早期識(shí)別、診斷和干預(yù),降低老年患者M(jìn)ODS的病死率及提高生活質(zhì)量具有重要意義。本文擬從 MODSE的特點(diǎn)出發(fā),分析MODSE病理基礎(chǔ)研究的現(xiàn)狀與進(jìn)展,旨在為其臨床防治提供新線(xiàn)索。

1 MODSE的基本概念

20世紀(jì)60年代末,Skillman等[1]首次報(bào)道了在急性應(yīng)激性潰瘍大出血繼發(fā)呼吸衰竭、低血壓、膿毒癥(sepsis)、黃疸等一系列系統(tǒng)及器官的進(jìn)行性功能衰竭。隨后,Eiseman等[2]進(jìn)一步證實(shí)并將此現(xiàn)象稱(chēng)之為“多器官衰竭(multiple organ failure,MOF)”。1991年美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)和危重病醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)(ACCP/SCCM)在芝加哥集會(huì)共同倡議將MOF更名為MODS,目的是為了糾正既往過(guò)于強(qiáng)調(diào)器官衰竭程度,而著眼于全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)發(fā)展的全過(guò)程,重視器官衰竭前的早期預(yù)警和治療。我國(guó)學(xué)者王士雯院士等[3]首次提出MODSE,并進(jìn)一步討論了其發(fā)病特點(diǎn)、患者預(yù)后、診斷標(biāo)準(zhǔn)及預(yù)防治療。廣義上說(shuō),MODSE包含在MODS的范疇中,是MODS的一種特殊類(lèi)型,但兩者在發(fā)病基礎(chǔ)、致病因素和研究對(duì)象等方面有著許多不同之處。MODSE是老年人在器官老化和(或)患有多種慢性疾病的基礎(chǔ)上,由于某種誘因如感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、心血管急癥等激發(fā),在短時(shí)間內(nèi)序貫或同時(shí)發(fā)生2個(gè)或2個(gè)以上器官或系統(tǒng)功能障礙與衰竭的臨床綜合征[4]。

MODSE具有以下特征:(1)發(fā)病年齡≥65歲,且多存在基礎(chǔ)病變;(2)起病隱匿,80%的病例發(fā)現(xiàn)于1周潛伏期后;(3)致病因素輕微,約有超過(guò)80%患者是由于普通感冒或輕度感染引起的,而非嚴(yán)重創(chuàng)傷所致[5];(4)器官功能急速衰退,來(lái)勢(shì)兇猛,病情發(fā)展迅速,在短時(shí)間內(nèi)同時(shí)或序貫出現(xiàn)2個(gè)或2個(gè)以上器官的功能不全,MODSE中發(fā)生器官功能障礙以 5～7個(gè)居多,超過(guò) 5個(gè)者占80.1%,其中肺部感染所致肺功能障礙為首要因素[6]。

2 MODSE與SIRS

隨年齡的增長(zhǎng)老年人的呼吸系統(tǒng)功能顯著下降,加之自身免疫防御能力低下,嚴(yán)重感染后容易引起膿毒癥。SIRS是MODSE的重要病理生理發(fā)展過(guò)程,是感染、創(chuàng)傷、休克發(fā)展到MODSE的共同通路。通常按SIRS的不同程度將MODS分為兩種類(lèi)型:一次打擊型(one hit model),即由重度打擊引起重度SIRS,于打擊后1～3 d內(nèi)發(fā)生MODS;二次打擊型(two hit model),即由中等程度打擊引起中度SIRS,可伴有多器官功能損傷,之后穩(wěn)定一個(gè)階段,約于1周后部分傷者易受第二次打擊而使SIRS擴(kuò)大,進(jìn)一步發(fā)展,最終導(dǎo)致MODS[7]。

業(yè)已明確,感染與非感染因素均可直接或間接誘發(fā)機(jī)體組織細(xì)胞損傷。機(jī)體組織對(duì)損傷反應(yīng)最突出的特點(diǎn)即炎癥反應(yīng)。生理情況下,炎癥細(xì)胞活化后釋放的炎癥介質(zhì)僅局限于炎癥局部并發(fā)揮防御作用;在SIRS期間肺泡巨噬細(xì)胞最先激活并釋放促炎細(xì)胞因子,包括 TNF-α、IL-1和 IL-6等,進(jìn)一步激活效應(yīng)細(xì)胞,如中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞,這些效應(yīng)細(xì)胞通過(guò)自我持續(xù)擴(kuò)大的級(jí)聯(lián)反應(yīng)釋放大量的促炎介質(zhì),表現(xiàn)為播散性炎癥細(xì)胞活化和炎癥介質(zhì)泛濫,繼而引起SIRS[8]。此外,SIRS的發(fā)生與細(xì)胞凋亡、脹亡密切相關(guān)。新近研究證實(shí),在細(xì)胞凋亡與細(xì)胞脹亡中,半胱天冬酶(胱天蛋白酶)及其底物聚腺苷二磷酸(adenosine diphosphate,ADP)-核糖聚合酶〔poly(ADP-ribose)polymerase,PARP〕發(fā)揮著重要作用[9]。在DNA損傷過(guò)程中,氧化型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide-ade-nine dinucleotide,NAD+)的ADP通過(guò)PARP呈遞并轉(zhuǎn)移給DNA修復(fù)相關(guān)酶,進(jìn)而生成聚ADP-核糖聚合物,上調(diào)催化速率,易于修復(fù)損傷的DNA[10]。在PARP呈現(xiàn)過(guò)度表達(dá)或活化時(shí),細(xì)胞內(nèi)大量NAD+、ATP被消耗,抑制細(xì)胞凋亡,但進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞脹亡,導(dǎo)致SIRS/MODS[10]。伴隨年齡的增長(zhǎng),機(jī)體炎癥細(xì)胞易被激活,同時(shí),SIRS發(fā)生的時(shí)間也明顯延長(zhǎng)[11],MODSE是SIRS進(jìn)行性加重的最終結(jié)果。

3 促炎/抗炎介質(zhì)與MODSE

許多資料顯示,體內(nèi)抗炎介質(zhì)與促炎介質(zhì)在不同環(huán)節(jié)上相互作用、相互拮抗,形成復(fù)雜的炎癥調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。在正常情況下,機(jī)體促炎與抗炎反應(yīng)處于平衡狀態(tài),適量的炎癥介質(zhì)產(chǎn)生有利于炎癥的控制,當(dāng)抗炎介質(zhì)過(guò)度產(chǎn)生并大量釋放入血時(shí),則引起代償性抗炎反應(yīng)綜合征(compensatory antiinflammatory response syndrome,CARS),造成機(jī)體免疫功能抑制,并增加感染易感性[12]。目前認(rèn)為SIRS和CARS是MODS中的重要發(fā)病機(jī)制[13],在MODS的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中,體內(nèi)出現(xiàn)了復(fù)雜的細(xì)胞因子反應(yīng),不論是促炎或是抗炎介質(zhì)的過(guò)量皆對(duì)機(jī)體有害;尤其對(duì)于老年患者,存在慢性病基礎(chǔ)及免疫功能低下,在機(jī)體SIRS/CARS失衡時(shí),更容易導(dǎo)致MODSE。

促炎介質(zhì)包括 IL-1、干擾素(TFN)-γ、TNF-α及晚期炎癥介質(zhì)高遷移率族蛋白B1等;抗炎介質(zhì)主要指 IL-10、IL-4、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β、IL-13等。其中TNF-α起核心作用,其釋放可以促進(jìn)IL-6、IL-8及血小板活化因子的合成。有實(shí)驗(yàn)證實(shí),在老年大鼠MODS中,給予腹腔注射致炎物質(zhì)酵母多糖可誘發(fā)廣泛炎癥反應(yīng)。與成年大鼠組相比,老年酵母多糖組TNF-α水平升高、IL-10水平降低,提示在相同刺激或打擊劑量下,老年模型組比年輕模型組更容易發(fā)生嚴(yán)重的SIRS,引起組織器官的損傷;而在抗炎反應(yīng)上又弱于成年,因而老年動(dòng)物更易于發(fā)生多器官功能損害或功能衰竭[14]。

4 免疫功能異常

在MODSE患者中絕大多數(shù)表現(xiàn)出免疫功能低下,包括天然和獲得性免疫功能缺陷。研究表明,膿毒癥仍然是MODSE的最主要原發(fā)病因[15]。4.1 核因子-κ B 與 MODSE 核因子-κ B(nuclear factor-kappa B,NF-κ B)是一種存在于多種細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子,參與免疫應(yīng)答、病毒復(fù)制、細(xì)胞凋亡及增殖、多種基因的表達(dá)調(diào)控等過(guò)程,系多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的交匯點(diǎn)[16]。MODSE早期即出現(xiàn)T細(xì)胞在抗原刺激下轉(zhuǎn)化為致敏淋巴細(xì)胞的能力明顯減弱、白細(xì)胞吞噬能力下降、C5a升高及自然殺傷細(xì)胞功能異常改變等[17,18],其中中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的激活均需要NF-κ B活化的參與。Gao等[19]采用脂多糖攻擊小鼠,結(jié)果發(fā)現(xiàn)還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸基因敲除小鼠出現(xiàn)中性粒細(xì)胞內(nèi)NF-κ B活化,但未表現(xiàn)出明顯的肺損傷;與之相反,野生型小鼠中性粒細(xì)胞核內(nèi)出現(xiàn)明顯的NF-κ B積聚及急性肺損傷。另?yè)?jù)報(bào)道,體外內(nèi)毒素刺激中性粒細(xì)胞,觀(guān)察到核內(nèi)NF-κ B蛋白含量顯著增加,同時(shí)出現(xiàn)NF-κ B依賴(lài)性細(xì)胞因子的釋放[20]。Enesa等[21]進(jìn)一步證實(shí),NF-κ B不僅介導(dǎo)促炎因子的表達(dá),同時(shí)可促進(jìn)IL-10、可溶性TNF受體等抗炎因子的活化,提示在膿毒癥的病理過(guò)程中,NF-κ B可通過(guò)活化中性粒細(xì)胞,增加細(xì)胞因子的表達(dá),造成免疫/炎癥損傷,引起全身炎癥反應(yīng)甚至形成MODSE。

4.2 Toll樣受體與MODSE Toll樣受體(Tolllike receptors,T LRs)作為重要細(xì)胞感受器,在病原微生物入侵時(shí)介導(dǎo)機(jī)體的炎癥與免疫反應(yīng),但TLRs信號(hào)通路的過(guò)度激活將導(dǎo)致自身免疫病、慢性炎癥及感染性疾病等。隨著年齡增長(zhǎng),機(jī)體免疫功能低下,MODSE的發(fā)展進(jìn)程中TLRs在免疫應(yīng)答方面發(fā)揮著重要調(diào)節(jié)作用。

TLRs能識(shí)別不同的病原分子,進(jìn)而激活信號(hào)級(jí)聯(lián)引起免疫反應(yīng);TLRs亦可介導(dǎo)負(fù)向調(diào)節(jié)通路,主要通過(guò)與多種接頭蛋白、轉(zhuǎn)錄因子競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合來(lái)實(shí)現(xiàn)。髓樣分化因子(myeloid differential factor,MyD)88存在于除T LR3外的所有TLRs中,主要包括氨基端結(jié)構(gòu)域、中間結(jié)構(gòu)域和TIR結(jié)構(gòu)域,低表達(dá)中間結(jié)構(gòu)域的MyD88被視為 TLRs信號(hào)通路抑制子的負(fù)調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域,MyD88的過(guò)表達(dá)明顯抑制內(nèi)毒素所致NF-κ B活化[22]。免疫細(xì)胞功能失調(diào)與TLRs介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)控密不可分,其中TLR2/TLR4在 MODS中作用顯著。Armsrong等[23]發(fā)現(xiàn)在膿毒癥早期,單核細(xì)胞表面 TLR2與TLR4 mRNA表達(dá)上調(diào),TLR2蛋白含量增多,但TLR4蛋白未見(jiàn)明顯變化?？梢?jiàn),TLRs的表達(dá)及功能在MODS的發(fā)展中發(fā)揮重要作用,其精確調(diào)節(jié)機(jī)制仍有待深入探討。

5 MODSE與凝血功能障礙

MODSE與一般意義的MODS不同,主要由于各重要臟器存在基礎(chǔ)疾病、感染、休克、免疫功能低下及營(yíng)養(yǎng)不良等。有研究證實(shí),MODS患者中約有30%～50%表現(xiàn)為彌散性血管內(nèi)凝血(DIC),這與凝血功能障礙存在密切聯(lián)系。

在機(jī)體凝血與纖溶調(diào)控中內(nèi)皮細(xì)胞處于核心地位,其損傷可直接影響凝血、纖溶系統(tǒng)的平衡。當(dāng)受到細(xì)菌內(nèi)毒素、補(bǔ)體C5a、免疫復(fù)合物TNF-α等因素刺激時(shí),可高表達(dá)組織因子(tissue factor,TF)。TF作為一種跨膜糖蛋白,廣泛分布于除血管內(nèi)壁和血液以外的各種組織中,在鈣離子存在的條件下,可活化因子Ⅶ,啟動(dòng)外源性凝血系統(tǒng),導(dǎo)致局部凝血或纖溶系統(tǒng)的活化,從而加重臟器損害,促進(jìn)MODS的形成[24]。此外,血管性血友病因子(von Willebrand factor,vWF)由血管內(nèi)皮和巨核細(xì)胞合成及釋放,被視為內(nèi)皮細(xì)胞損傷的標(biāo)志。據(jù)報(bào)道,老年尿毒癥患者,在接受透析治療后其血漿TF、vWF水平較正常對(duì)照組明顯增高,表明老年患者存在內(nèi)皮細(xì)胞損傷,且隨透析年限和年齡的增加,這種損傷更加嚴(yán)重[24]。因此,老年人在發(fā)生MODS時(shí),較易發(fā)生內(nèi)皮細(xì)胞損傷和凝血功能異常,應(yīng)早期加強(qiáng)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用,及時(shí)糾正凝血功能障礙。

6 小 結(jié)

雖然有關(guān)MODSE的研究逐漸增多,但其確切發(fā)病機(jī)制仍不甚清楚。與非老年MODS相比,MODSE患者往往在慢性病基礎(chǔ)上發(fā)病,是全身多個(gè)器官及系統(tǒng)功能失調(diào)引起的綜合征,因此任何單一的機(jī)制都難以充分闡明其復(fù)雜的病理生理過(guò)程。MODSE具有一定的規(guī)律性,首先是應(yīng)激打擊,其后系誘發(fā)因素,繼而是 MODSE和老年多器官衰竭(MOFE)[4]。因此,深入了解MODSE的發(fā)病機(jī)制及區(qū)分其與MODS的不同特點(diǎn),對(duì)于有效地改善MODSE患者預(yù)后具有重要的臨床意義。

[1]Skillman JJ,Bushnell LS,Goldman H,et al.Respiratory failure,hypotension,sepsis,and jaundice:a clinical syndrome associated with lethal hemorrhage from acute stress ulceration of the stomach[J].Am J Surg,1969,117(4):523-530.

[2]Eiseman B,Beart R,Norton L.Multiple organ failure[J].Surg Gynecol Obstet,1977,144(3):323-326.

[3]王士雯,葉 平,范 利,等.老年重癥多器官衰竭(附55例臨床報(bào)告)[J].軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院學(xué)報(bào),1987,8(3):189-194.

[4]齊海宇,陰赪宏,王 超,等.既往慢性病史對(duì)老年多器官功能障礙綜合征病死率影響的臨床研究[J].中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué),2007,19(10):584-587.

[5]Zhu QL,Qian XS,Wang SW,et al.A comparison of elderly and adult multiple organ dysfunction syndrome in the rat model[J].Exp Gerontol,2006,41(8):771-777.

[6]王士雯,錢(qián)小順.老年人多器官功能衰竭肺啟動(dòng)的研究進(jìn)展[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志,2005,24(4):313-316.

[7]姚詠明,盛志勇.膿毒癥防治學(xué)[M].北京:科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社,2008:196-227.

[8]Rinaldo JE,Henson JE,Dauber JH,et al.Role of alveolar macrophages in endotoxin-induced neutrophilic alveolitis in rats[J].Tissue Cell,1985,17(4):461-472.

[9]Melley DD,Evans TW,Quinlan GJ.Redox regulation of neutrophil apoptosis and the systemic inflammatory response syndrome[J].Clin Sci(Lond),2005,108(5):413-424.

[10]Schneider EM,Vorlaender K,Ma X,et al.Role of ATP in trauma-associated cytokine release and apoptosis by P2X7 ion channel stimulation[J].Ann N Y Acad Sci,2006,1090:245-252.

[11]Nakae H,Asanuma Y,Tajimi K.Cytokine removal by plasma exchange with continuous hemodiafiltration in critically ill patients[J].Ther Apher,2002,6(6):419-424.

[12]邱春蘭,王興勇.全身炎癥反應(yīng)綜合征發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].西部醫(yī)學(xué),2009,21(4):662-663(666).

[13]Oberholzer A,Oberholzer C,Moldawer LL.Sepsis syndromes:understanding the role of innate and acquired immunity[J].Shock,2001,16(1):83-96.

[14]朱慶磊,錢(qián)小順,楊 潔,等.酵母多糖致老年大鼠多器官功能不全模型細(xì)胞因子的變化[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2007,27(7):618-619.

[15]錢(qián)方毅.老年多器官功能不全綜合征的臨床重要性[J].實(shí)用老年醫(yī)學(xué),2004,18(5):228-230.

[16]Zhong H,May MJ,Jimi E,etal.The phosphorylation status of nuclear factor(NF)-κ B determines its association with CBP/p300 or HADAC-1[J].M ol Cell,2002,9(3):625-636.

[17]范 利,王士雯,張遵一,等.老年多器官功能衰竭免疫功能的變化[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志,1994,13(1):18.

[18]Butcher SK,Chahal H,Nayak L,et al.Senescence in innate immune responses:reduced neutrophil phagocytic capacity and CD16 expression in the elderly humans[J].J Leukoc Biol,2001,70:881-886.

[19]Gao XP,Standiford TJ,Rahman A,et al.Role of NADPH oxidase in the mechanism of lung neutrophil sequestration and microvesselinjury induced by Gram-negative sepsis:studies in p47phox-/-and gp9lphox-/-mice[J].J Immunol,2002,168(8):3974-3982.

[20]Abraham E,Gyetko MR,Kuhn K.Urokinase-type plasminogen activator potentiates lipopolysaccharideinduced neutrophil activation[J].J Immunol,2003,170(11):5644-5651.

[21]Enesa K,Zakkar M,Chaudhury H,etal.NF-kappa B suppression by the deubiquitinating enzyme Cezanne:a novel negative feedback loop in pro-inflammatory signaling[J].J Biol Chem,2008,283(11):7036-7045.

[22]Wang J,Hu Y,Deng WW,et al.Negative regulation of Toll-like receptor signaling pathway[J].Microbes Infect,2009,11(3):321-327.

[23]Armsrong L,Medford AR,HunterKJ,etal.Differential expression of Toll-like receptor(TLR)-2 and T LR-4 on monocytes in human sepsis[J].Clin Exp Immunol,2004,136(2):312-319.

[24]劉 寧,黃 雯,姜立萍,等.老年維持性血液透析患者內(nèi)皮細(xì)胞損傷和外源性凝血機(jī)制的變化[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2009,25(3):380-382.