在DOTS管理下應(yīng)用國產(chǎn)4藥固定劑量復(fù)合劑治療初治菌陽肺結(jié)核的可行性研究

馬麗萍 吳曉光 初乃慧 朱莉貞 陜斌 王敏 王燕 張文書 李會軍 候棟

(1.北京胸科醫(yī)院 北京 101149;2.四川省都江堰市疾病預(yù)防控制中心 都江堰 611800;3.四川省彭州市疾病預(yù)防控制中心 彭州 611930;4.四川省龍泉驛區(qū)疾病預(yù)防控制中心 龍泉驛 610100;5.山東省蒼山縣結(jié)防所 蒼山 277700;6.山東省臨邑結(jié)防所 臨邑 251500;7.山東省鄆城縣結(jié)防所 鄆城 274700)

DOTS策略是世界衛(wèi)生組織推薦的治愈結(jié)核病、減少耐藥菌產(chǎn)生的最經(jīng)濟、最有力的措施。因此,結(jié)核病疫情的控制在很大程度上依賴于現(xiàn)代結(jié)核病控制策略(directly observed treatment shortcourse,DOTS)的實施,而利于執(zhí)行DOTS策略的措施就是使用固定劑量復(fù)合劑(fixed-dose combination,FDC)。自 1994年開始,世界衛(wèi)生組織(WHO)和國際防癆與肺部疾病聯(lián)合委員會(IUAT LD)建議使用抗結(jié)核藥物—固定劑量復(fù)合劑,目的是改善肺結(jié)核患者治療服藥的依從性,減少耐藥結(jié)核病的產(chǎn)生。迄今為止我國只有部分結(jié)核病患者在治療中應(yīng)用3藥組成的固定劑量復(fù)合劑(HRZ),而對4藥組成的固定劑量復(fù)合劑(HRZE)尚無太多報道。為此,本研究以異煙肼(H)、利福平(R)、吡嗪酰胺(Z)、乙胺丁醇(E)散裝藥為陽性對照,對國產(chǎn)四藥組成的固定劑量復(fù)合劑怡諾尼康片(HRZE),異福膠囊(HR)治療初治菌陽肺結(jié)核的有效性、安全性及可行性進行了研究和評價。

1 對象和方法

1.1 治療對象 符合《結(jié)核病診療指南》經(jīng)細菌學(xué)確診為涂陽肺結(jié)核患者：(1)初治肺結(jié)核：未經(jīng)抗結(jié)核治療或抗結(jié)核治療未超過1個月者;(2)經(jīng)痰細菌學(xué)涂片檢查陽性,即痰涂片2次(+)或1次涂片(2+)及以上均稱為陽性;(3)X線胸片證實肺內(nèi)有活動性結(jié)核病變,含或不含空洞;(4)年齡18～65歲,性別不限;(5)經(jīng)醫(yī)生介紹了解參加本課題的意義及可能出現(xiàn)的不良反應(yīng),同意參加觀察并己簽署知情同意書者。

1.2 方法

1.2.1 選例方法、時間 選擇四川省、山東省的6個偏遠縣作為研究單位。采用隨機、對照的研究方法納入病例。治療組,對照組按1∶1配比入組。利用計算機程序,產(chǎn)生隨機數(shù)和可供受試者隨機分組的編碼表。所有隨機分組編號分段下發(fā)至各縣結(jié)防機構(gòu),對符合入組條件的患者根據(jù)就診的先后順序,依據(jù)相應(yīng)號碼,確定分組和發(fā)藥。選例時間：2006年4月至2006年12月。

1.3 治療方案 治療組：2怡諾尼康片(HRZE)/4異福膠囊(HR);對照組：2H RZE/4HR。

1.4 用藥方法及劑量

1.4.1 藥物含量 怡諾尼康片每片劑量為H 75 mg,R 150 mg,Z 400 mg,E 275 mg;異福膠囊每片劑量為H 100 mg,R 150 mg。

1.4.2 給藥劑量 根據(jù)患者的體質(zhì)量選擇不同的給藥劑量。固定劑量復(fù)合劑：強化期：怡諾尼康片：體質(zhì)量＜55 kg,3片;體質(zhì)量55～70 kg,4片;體質(zhì)量＞71 kg,5片;鞏固期：異福膠囊：體質(zhì)量＜55 kg,3片;體質(zhì)量55～70 kg,4片;體質(zhì)量＞71 kg,4片。散裝藥：強化期：體質(zhì)量＜55kg,H 300mg,R 450mg,Z 1500 mg,E 750 mg;體質(zhì)量＞55 kg,H 300 mg,R 600 mg,Z 1500 mg,E 1000 mg;鞏固期：體質(zhì)量＜55 kg,H 300 mg,R 450 mg;體質(zhì)量＞55 kg,H 300 mg,R 600 mg。

1.5 觀察項目 治療前、治療2個月及治療結(jié)束均行血、尿常規(guī),肝腎功能,痰涂片及X線胸片檢查。在治療3個月、5個月各增加1次痰涂片檢查。

1.6 療效評定標(biāo)準(zhǔn) (1)細菌學(xué),以連續(xù)2個月痰菌涂片陰性且不再復(fù)陽為陰轉(zhuǎn);(2)X線學(xué),病變范圍以所有病灶相加后,占有的肺野數(shù)計算。全吸：病灶全部吸收;顯吸：病灶吸收≥原病灶1/2;吸收：病灶吸收＜原病灶1/2;不變：病灶無明顯改變;惡化：病灶擴大或播散?？斩矗洪]合：空洞閉合或阻塞閉合;縮?。嚎斩纯s小≥原空洞直徑 1/2;不變：空洞縮小或增大＜原空洞直徑1/2;增大：空洞增大＞原空洞直徑1/2。(3)不良反應(yīng)評價。(4)服藥依從性評價。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS for version11.5統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計,對計數(shù)資料采用χ2檢驗,計量資料采用t檢驗。P＜0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入選病例的基本情況 到2007年6月2省6縣所納入病例均已完成療程,其總體療效達到預(yù)期目標(biāo)。依照病例入選標(biāo)準(zhǔn)共入選239例初治菌陽肺結(jié)核患者,因各種原因退組14例(占5.9%,治療組9例;對照組5例。其中治療組1例意外死亡)。完成療程可評價療效225例,治療組112例,對照組113例,2組在性別、年齡分布、病灶范圍和空洞分布上基本近似,因此2組間具有可比性(P＞0.05),(表 1、2)。

表1 治療組、對照組治療前的基本情況(例)

表2 治療組、對照組退組原因(例)

2.2 痰菌陰轉(zhuǎn)情況 以連續(xù)2個月痰菌陰性且不再復(fù)陽為痰菌陰轉(zhuǎn)的標(biāo)準(zhǔn)。治療組治前痰涂片陽性患者112例,對照組113例,抗結(jié)核治療2個月痰菌陰轉(zhuǎn)率分別為 94.6%(106/112)、93.8%(106/113)。治療 6個月痰菌陰轉(zhuǎn)率為 99.1%(111/112)、96.5%(109/113),2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)χ2值6個月為0.08,2個月為0.07。

2.3 病灶吸收情況 依照1982年全國結(jié)核病學(xué)術(shù)會議制定的標(biāo)準(zhǔn)評價療效。治療結(jié)束時,治療組有112例,對照組113例可以評定療效。治療組、對照組病例治療后具體病灶吸收情況見表3。以全吸加顯吸為顯效,療程結(jié)束時治療組顯效率75.0%(84/112),對照組73.5%(83/113),2組比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05);以顯效加吸收為有效,治療組有效率98.2%(110/112),對照組有效率97.3%(110/113),2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

表3 各組病例治療后吸收情況

2.4 空洞閉合情況 治療結(jié)束時空洞閉合率治療組72.2%(39/54),對照組56.4%(31/55),2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)(表4)。

表4 治療組、對照組空洞關(guān)閉情況

2.5 癥狀改善情況 治療組、對照組治療后癥狀均有明顯改善,治療2個月時治療組(98/112)咳嗽癥狀消失速度明顯優(yōu)于對照組(17/109),而對照組(23/38)盜汗癥狀改善優(yōu)于治療組(44/54),2組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。但治療結(jié)束時2組癥狀改善情況基本相似,2組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

2.6 2組不良反應(yīng)發(fā)生率 不良反應(yīng)的發(fā)生率：治療組30例次(24.8%),對照組30例次(25.4%)(P＞0.05),因不良反應(yīng)導(dǎo)致退組：治療組3例(1例為皮疹,2例嚴(yán)重惡心、嘔吐),對照組2例(1例皮疹,1例頭暈伴重度關(guān)節(jié)痛)。不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐,肝功異常,頭暈,皮疹等方面,對癥治療后多數(shù)可緩解,繼續(xù)原方案治療并完成療程(表5)。

表5 藥物不良反應(yīng)(例)

表6 治療組、對照組服藥依從性(例)

2.7 管理情況 本研究絕大多數(shù)的患者采用全程不住院治療(治療組101/112,對照組109/113)。治療組和對照組分別有 53.6%(60/112)和 50.4%(57/113)患者采用全程督導(dǎo)的管理方式(即患者在督導(dǎo)員的督導(dǎo)下服藥),督導(dǎo)員是醫(yī)務(wù)人員或經(jīng)過醫(yī)務(wù)人員培訓(xùn)的家屬;另有治療組51.8%(58/112),對照組46.0%(52/113)采用全程管理(定期取藥,定期家訪)的管理方式,僅治療組1例病人采用自行服藥。這2種管理方式均采用每日服藥的方法用藥(治療組74/112,對照組69/113)。醫(yī)務(wù)人員家訪次數(shù)及患者取藥次數(shù)多數(shù)為每月1次,部分病例強化期醫(yī)務(wù)人員家訪次數(shù)為每2周1次。

本研究采用問卷的方式對FDC和散裝藥聯(lián)合在服藥方便程度、可接受性及堅持服藥的程度等方面進行了調(diào)查,提示治療組明顯優(yōu)于對照組,2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(表6)。

3 討論

隨著抗結(jié)核藥物的廣泛應(yīng)用,在挽救了無數(shù)生命的同時也帶來了許多新的問題。其中最突出的是抗結(jié)核藥物的耐藥問題。在結(jié)核病的治療中,常常由于藥物聯(lián)合不合理,不恰當(dāng),用藥劑量不當(dāng)導(dǎo)致治療的失敗,也可因治療方案不合理或間斷用藥而發(fā)生獲得性耐藥。因此,世界衛(wèi)生組織及國際肺病聯(lián)合會推薦使用四種藥物組成的FDC代替單藥聯(lián)合治療結(jié)核病,其最大的優(yōu)點是可以避免繼發(fā)性耐藥的發(fā)生。由異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇以及異煙肼、利福平組成的固定劑量復(fù)合劑,具有化療方案合理規(guī)范,便于規(guī)律用藥,簡化治療程序和簡化藥物供應(yīng)管理的優(yōu)點,更是便于督導(dǎo)成為執(zhí)行DOTS策略的有力保證。

單藥聯(lián)合治療結(jié)核病患者往往因藥物過于繁雜或發(fā)生藥物不良反應(yīng)未得到及時處理而自動停藥,這也是造成不規(guī)則治療最終產(chǎn)生耐藥的重要原因。服用4藥組成的固定劑量復(fù)合劑,服用的藥片數(shù)明顯少于單藥聯(lián)合,假設(shè)1位50 kg體質(zhì)量的患者、4種單藥聯(lián)合每日需要服用15片藥,而四藥FDC只需要服用3～4片。因此,患者服藥的依從性大大提高,在確?；煶晒?減少耐藥病例的發(fā)生方面具有重大意義。

固定劑量復(fù)合劑是采用多種一線抗結(jié)核藥物,按照固定劑量的配比,經(jīng)過特殊的工藝制作在同一藥片中的制劑。根據(jù)患者的體重服用不同的藥片數(shù)而成。國內(nèi)外研究表明,合格的固定劑量復(fù)合劑中所含的各種藥物必須與相應(yīng)的單藥具有相同的生物等效性。由于所含的H RZ 3藥聯(lián)合,可迅速殺滅增殖活躍及細胞內(nèi)外的緩慢生長的結(jié)核菌,有效的預(yù)防耐藥性的產(chǎn)生,故HRZ是結(jié)核病聯(lián)合治療標(biāo)準(zhǔn)化方案的核心藥物。目前國產(chǎn)的固定計量復(fù)合劑以H R和HRZ組成的兩聯(lián)、三聯(lián)為主,本研究所采用的四藥FDC所含各種藥物的含量與WHO推薦的標(biāo)準(zhǔn)FDC完全相同,比目前國產(chǎn)的3藥FDC所含各藥劑量更加合理,避免因長期服用低劑量而致低血濃度藥品導(dǎo)致耐藥的發(fā)生。本研究采用沈陽紅旗制藥有限公司生產(chǎn)的4藥FDC與相同的四種單藥聯(lián)合對照治療初治菌陽肺結(jié)核。結(jié)果顯示,國產(chǎn)4藥FDC與抗結(jié)核散裝藥在痰菌陰轉(zhuǎn)率、病灶吸收好轉(zhuǎn)率、空洞閉合率及癥狀改善方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義,且患者服藥片數(shù)少,不易用錯藥,可接受程度高,有良好的依從性。避免了單方制劑應(yīng)用造成的用錯劑量和漏服某藥等現(xiàn)象的發(fā)生。更適用于經(jīng)濟落后、交通不便、醫(yī)療條件差的我國廣大農(nóng)村。

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