鹽酸倍他司汀原料藥含量測(cè)定方法的改進(jìn)

梁春慧，宋更申，韓彬（1.河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科，石家莊市050051；.河北省藥品檢驗(yàn)所，石家莊市 050011）

鹽酸倍他司?。˙etahistine hydrochloride）是治療眩暈、不穩(wěn)定心絞痛等心血管疾病的常用藥，其系《中國(guó)藥典》2005年版二部[1]收載品種，原含量測(cè)定方法是加醋酸汞的高氯酸滴定指示劑法。醋酸汞屬于有機(jī)汞鹽，它的使用會(huì)對(duì)環(huán)境造成污染和威脅，同時(shí)以指示劑法指示終點(diǎn)，容易受到人為因素的影響，操作誤差較大。為了消除汞的污染，提高終點(diǎn)突躍的靈敏度并使方法易于操作，筆者參考《中國(guó)藥典》2005年版的相關(guān)規(guī)定[1]和藥品注冊(cè)的國(guó)際技術(shù)要求·質(zhì)量部分（ICH）[2]的指導(dǎo)原則，通過(guò)研究建立了革除汞鹽的氫氧化鈉電位滴定法測(cè)定鹽酸倍他司汀的含量。該方法操作簡(jiǎn)便快速、靈敏度高、結(jié)果準(zhǔn)確，可為建立鹽酸倍他司汀的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供參考。

1 儀器與試藥

DL50型自動(dòng)電位滴定儀、DG111復(fù)合電極（瑞士Mettler toledo公司）；BP 211D型電子天平（德國(guó)Sartorius公司）。

鹽酸倍他司汀對(duì)照品（河北省藥品檢驗(yàn)所標(biāo)定，批號(hào)：HX-20090601，含量：99.8%）；鹽酸倍他司汀原料藥（國(guó)內(nèi)S公司提供，批號(hào)：2009-05-028、2009-05-029、2009-05-030，含量：99.1%、99.3%、99.2%）；冰醋酸、醋酸汞、乙醇均為分析純；0.1 mol·L－1高氯酸滴定液、氫氧化鈉滴定液（河北省藥品檢驗(yàn)所標(biāo)定，實(shí)際濃度：0.100 1、0.100 2 mol·L－1）。

2 方法[3]與結(jié)果

2.1 自動(dòng)電位滴定儀條件

采用Mettler DG111復(fù)合電極；參數(shù)設(shè)置：閾值（判斷滴定是否達(dá)到終點(diǎn)的參數(shù)，即dE/dV）：100，預(yù)饋：4.0 mL，總體積（滴定儀停止滴定的體積）：11 mL。

2.2 測(cè)定方法

2.2.1 改進(jìn)方法。取本品約0.1 g，精密稱定，加乙醇50 mL使溶解，照電位滴定法[1]，用氫氧化鈉滴定液（0.100 2 mol·L－1）滴定，以第2個(gè)突躍點(diǎn)所消耗滴定液的體積計(jì)算，并將滴定結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1 mL氫氧化鈉滴定液（0.1 mol·L－1）相當(dāng)于10.46 mg的C8H12N2·2HCl。

2.2.2 《中國(guó)藥典》2005年版方法[1]。取本品約0.1 g，精密稱定，加冰醋酸20 mL溶解后，加醋酸汞試液5 mL與結(jié)晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1 mol·L－1）滴定至溶液顯藍(lán)綠色，并將滴定結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1 mL高氯酸滴定液（0.1 mol·L－1）相當(dāng)于10.46 mg的C8H12N2·2HCl。

2.3 穩(wěn)定性試驗(yàn)

精密稱取鹽酸倍他司?。ㄅ?hào)：2009-05-030）3份各約0.1 g，分別置于滴定杯中，加乙醇50 mL使溶解，放置0、2、4 h后，照“2.2.1”項(xiàng)下條件，用氫氧化鈉滴定液滴定并測(cè)定含量，結(jié)果平均含量為99.3%，RSD＝0.03%。表明該方法在4 h內(nèi)測(cè)定結(jié)果穩(wěn)定，適用于鹽酸倍他司汀的含量測(cè)定。

2.4 最低檢測(cè)限

按“2.2.1”項(xiàng)下方法和“2.1”項(xiàng)下的條件（預(yù)饋改為0 mL），逐步減小鹽酸倍他司汀的稱樣量，當(dāng)稱樣量減小到1.01 mg時(shí)，樣品消耗的滴定液體積為0.096 mL，滴定終點(diǎn)突躍仍然比較明顯，表明該方法檢測(cè)靈敏度高。

2.5 線性關(guān)系考察

分別精密稱取鹽酸倍他司?。ㄅ?hào)：2009-05-030）0.010 08、0.030 12 g、0.050 09、0.100 3、0.151 1、0.201 5 g，置于滴定杯中，按“2.2.1”項(xiàng)下方法測(cè)定滴定液所消耗的體積。以各樣品所消耗氫氧化鈉滴定液的體積（V）對(duì)稱樣量（W）進(jìn)行線性回歸，得回歸方程：V＝95.597 6W－0.000 6（r＝1.000 0），表明鹽酸倍他司汀稱樣量線性范圍為0.010 08～0.201 5 g。

2.6 重復(fù)性試驗(yàn)

精密稱取鹽酸倍他司?。ㄅ?hào)：2009-05-030）6份各約0.1 g，分別置于滴定杯中，照“2.2.1”項(xiàng)下方法測(cè)定并計(jì)算含量，結(jié)果平均含量為99.3%，RSD＝0.4%。表明該方法的重復(fù)性良好。

2.7 中間精密度試驗(yàn)

取2009-05-030批號(hào)樣品，由3名不同試驗(yàn)者在不同時(shí)間、以不同廠家不同批號(hào)的試劑、采用不同儀器，測(cè)定鹽酸倍他司汀的含量，結(jié)果平均含量為99.3%，RSD＝0.2%。表明本方法中間精密度良好。

2.8 回收率試驗(yàn)

精密稱取鹽酸倍他司汀對(duì)照品約0.08、0.10、0.12 g（分別相當(dāng)于測(cè)定濃度的80%、100%、120%）各3份，共9份，按“2.2.1”項(xiàng)下方法測(cè)定并計(jì)算回收率，結(jié)果表明，該方法回收率良好，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 回收率試驗(yàn)結(jié)果Tab 1 Results of recovery test

2.9 樣品的含量測(cè)定

取3批樣品，分別按“2.2.1”和“2.2.2”項(xiàng)下方法測(cè)定，并計(jì)算鹽酸倍他司汀的含量，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 2種方法含量檢測(cè)結(jié)果比較（%%）Tab 2 Comparison of results of two kinds of determination methods（%%）

由表2結(jié)果表明，2種測(cè)定方法含量結(jié)果無(wú)差異。

3 討論

鹽酸倍他司汀系生物堿的鹽酸鹽，由于鹽酸的存在，用高氯酸滴定時(shí)，不利于反應(yīng)的定量進(jìn)行，而按照《中國(guó)藥典》2005年版的方法，在滴定前加入醋酸汞，可以使氯離子與汞離子生成解離性很小的氯化高汞，以排除干擾；但由于醋酸汞的使用對(duì)環(huán)境的危害較大，從環(huán)保角度考慮，應(yīng)避免使用加醋酸汞的方法。

由于鹽酸倍他司汀微溶于乙醇，經(jīng)試驗(yàn)后選擇以乙醇為溶劑，照電位滴定法，用氫氧化鈉滴定液滴定鹽酸倍他司汀的酸根部分。該電位滴定過(guò)程測(cè)得2個(gè)突躍點(diǎn)，第1突躍點(diǎn)是滴定溶液中游離的酸根，第2突躍點(diǎn)則是滴定溶液中鍵合的酸根。以第2個(gè)突躍點(diǎn)所消耗滴定液的體積計(jì)算鹽酸倍他司汀的含量。經(jīng)驗(yàn)證，該方法準(zhǔn)確性、線性、重復(fù)性等均滿足《中國(guó)藥典》2005年版的相關(guān)規(guī)定。

[1]國(guó)家藥典委員會(huì)編.中華人民共和國(guó)藥典（二部）[S].2005年版.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2005：563.

[2]周海鈞主譯.藥品注冊(cè)的國(guó)際技術(shù)要求·質(zhì)量部分[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2001：343.

[3]宋更申，周 麗，姜建國(guó)，等.電位滴定法測(cè)定羅庫(kù)溴銨原料藥含量的方法改進(jìn)[J].中國(guó)藥房，2010，21（13）：1 237.