特應(yīng)性皮炎治療新藥——地索奈德泡沫劑

郭威，侯愛(ài)萍，王博（1.山東省中醫(yī)藥研究院，濟(jì)南市50014；.濟(jì)鋼總醫(yī)院藥劑科，濟(jì)南市50101；.濟(jì)鋼總醫(yī)院外二科，濟(jì)南市 50101）

特應(yīng)性皮炎（Atopic dermatitis，AD）的臨床特征是持續(xù)瘙癢性的紅色皮疹，好發(fā)于幼年期，大約80%的患者在5歲前發(fā)病，11歲以前兒童AD的累積發(fā)病率為10%～20%[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，近半個(gè)世紀(jì)以來(lái)，AD的發(fā)病率有逐漸升高的趨勢(shì)[2]。目前臨床上多采用皮質(zhì)類固醇藥外用治療AD，地索奈德作為一種不含鹵族元素的外用皮質(zhì)類固醇藥，已有文獻(xiàn)[3～5]顯示該藥治療AD有較好的療效和安全性。美國(guó)Connetics公司生產(chǎn)的新藥地索奈德泡沫劑，治療輕、中度AD療效較好，耐受性良好，適用年齡為3個(gè)月以上的患者。與其它皮質(zhì)類固醇藥物比較，該藥不良反應(yīng)也較少。本文主要對(duì)地索奈德泡沫劑的理化性質(zhì)、臨床藥理及不良反應(yīng)等進(jìn)行了綜述。

1 理化性質(zhì)

地索奈德泡沫劑（Desonide foam，商品名為Verdeso）是以凡士林為主要基質(zhì)制成的乳劑氣溶膠泡沫劑。地索奈德為該制劑中的有效成分（含量為0.05%），其是一種低強(qiáng)度局部用皮質(zhì)類固醇，化學(xué)名為（11β，16α）-11，21-二羥基-16，17-[（1-亞異丙基）-二氧]-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，化學(xué)分子式為C24H32O6，相對(duì)分子量為297.27，為白色粉末或晶體，易溶于水，可溶于氯仿，微溶于乙醇和丙酮，結(jié)構(gòu)式如圖1所示[6]。

圖1 地索奈德結(jié)構(gòu)式

地索奈德泡沫劑是第1個(gè)獲準(zhǔn)的使用美國(guó)Connetics公司專利的乳劑泡沫運(yùn)載體VersaFoam（R）-EF配方的產(chǎn)品。這種運(yùn)載體于2004年5月獲得專利[7]，主要基質(zhì)為凡士林、無(wú)水枸櫞酸、鯨蠟醇、環(huán)甲硅油、十四烷酸異丙酯、輕質(zhì)液體石蠟、枸櫞酸鈉、丙二醇、（單）月桂山梨坦和純水，防腐劑為苯氧乙醇，以丙烷或丁烷為拋射劑罐裝于鋁罐內(nèi)。它不含乙醇，可使患者有一種濕潤(rùn)的感覺(jué)，有保濕和治療雙重功能。這種多用途局部用藥物輸送運(yùn)載體有3種配方，包括VersaFoam-HF（TM）、VersaFoam-EF（TM）和 VersaFoam-AF（TM）。VersaFoam-HF 為水醇性配方，既非水合性，也非干性，它在皮膚溫度（華氏90～95度）迅速融化，并在皮膚上留下極少量殘?jiān)?。VersaFoam-EF是一種乳劑配方，除了具有VersaFoam優(yōu)良的保濕效果外，還集中了軟膏、霜?jiǎng)┖蜐?rùn)膚-霜?jiǎng)┻\(yùn)載體的許多優(yōu)點(diǎn)。VersaFoam含水配方（AF）是一種VersaFoam的水合版本[8]。

2 作用機(jī)制

與其它局部應(yīng)用的皮質(zhì)激素一樣，地索奈德也具有抗炎、止癢、收縮血管的作用[9]。主要作用機(jī)制為磷脂酶A2抑制性蛋白（脂皮質(zhì)蛋白）的誘導(dǎo)作用。由于花生四烯酸是炎癥介質(zhì)的前體物質(zhì)，脂皮質(zhì)蛋白可通過(guò)抑制由磷脂酶A2釋放的花生四烯酸來(lái)控制炎癥介質(zhì)（如前列腺素、白三烯）的合成。

3 藥動(dòng)學(xué)

局部用皮質(zhì)類固醇可通過(guò)完整的皮膚被吸收，其透皮吸收程度由許多因素決定，如劑型、表皮障礙等。炎癥或其他疾病的存在會(huì)促進(jìn)藥物的透皮吸收。由于局部使用皮質(zhì)類固醇藥物時(shí)，血藥濃度通常低于檢測(cè)限以下，所以一般方法難以提供關(guān)于其在組織器官內(nèi)分布情況的可靠數(shù)據(jù)，有必要使用藥效終末點(diǎn)來(lái)評(píng)價(jià)局部用皮質(zhì)類固醇的全身分布情況。與全身給藥相似，局部用皮質(zhì)類固醇經(jīng)皮膚吸收后，首先通過(guò)肝臟代謝，然后經(jīng)腎臟排出，有些皮質(zhì)激素和它們的代謝物也可能會(huì)存在于膽汁中。

4 臨床研究[6]

在一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、多中心的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，納入581例輕到中度AD患者，年齡在3個(gè)月到17歲之間，地索奈德泡沫劑每天使用2次，連續(xù)4周。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為：對(duì)紅斑、糜爛、浸潤(rùn)、丘疹、滲出／結(jié)痂、瘙癢，均按無(wú)、輕、中、重分別計(jì)為0、l、2、3分，最高達(dá)18分。治療后，地索奈德泡沫劑給藥組及對(duì)照組各項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)均有程度不同的改善，但試驗(yàn)組比對(duì)照組更明顯，且差異有顯著性?？偟慕Y(jié)果表明，試驗(yàn)組有39%的AD患者病情得以改善，對(duì)照組只有9%，以上結(jié)果均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（P≤0.000 1）。而且，相比同類局部用皮質(zhì)類固醇藥物，患者對(duì)使用地索奈德泡沫劑的依從性更好。研究還表明該藥安全性好，最常見(jiàn)不良反應(yīng)主要限于使用部位反應(yīng)。

在一項(xiàng)評(píng)價(jià)地索奈德泡沫劑的研究中，入選病例為6個(gè)月到17歲的患者，皮膚用藥面積至少為25%，每天使用2次，連續(xù)給藥4周。4周后，促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）刺激反應(yīng)的結(jié)果表明，4%的患者出現(xiàn)腎上腺抑制作用。但抑制作用是暫時(shí)性的，停藥后可自行恢復(fù)。此試驗(yàn)未對(duì)3個(gè)月以下的患兒進(jìn)行評(píng)價(jià)研究。

5 特殊人群的使用

5.1 哺乳期婦女

全身用皮質(zhì)類固醇可從乳汁排出，從而可影響嬰兒生長(zhǎng)，干擾內(nèi)源性皮質(zhì)激素的產(chǎn)生或產(chǎn)生其他不良反應(yīng)。目前，尚沒(méi)有確定的研究表明局部用皮質(zhì)類固醇在乳汁中的濃度達(dá)到檢測(cè)限以上，故地索奈德泡沫劑被列為妊娠C級(jí)（即尚不能確定是否對(duì)胎兒有害），孕婦以及哺乳期婦女應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

5.2 小兒

由于小兒的皮膚表面積與體質(zhì)量之比較大，局部使用皮質(zhì)類固醇時(shí)，產(chǎn)生下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸抑制作用、庫(kù)氏綜合征、腎上腺素缺乏的幾率比較大。有文獻(xiàn)[10]報(bào)道，皮質(zhì)類固醇的不恰當(dāng)使用會(huì)產(chǎn)生HPA軸抑制作用、庫(kù)氏綜合征、生長(zhǎng)發(fā)育緩慢和顱內(nèi)壓升高等不良反應(yīng)。較低的血藥濃度和ACTH刺激反應(yīng)的缺乏可表明有腎上腺抑制作用。頭痛及雙側(cè)視乳頭水腫表明顱內(nèi)壓升高。長(zhǎng)期使用皮質(zhì)類固醇可影響兒童的生長(zhǎng)發(fā)育，故兒童使用時(shí)應(yīng)適當(dāng)降低劑量。在用藥期間，應(yīng)對(duì)患者的全身效應(yīng)（比如對(duì)HPA軸的影響）進(jìn)行定期觀察。

5.3 老年人

在考察地索奈德泡沫劑對(duì)老年人影響的研究中，年齡在65歲以上的患者不納入研究范圍。由于老年人的生理功能減退，機(jī)體的生物轉(zhuǎn)化和排泄能力亦減弱，老年患者用藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，通常用藥為劑量范圍的最下限。

6 不良反應(yīng)

在一項(xiàng)納入581例6個(gè)月到17歲患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中[6]，地索奈德泡沫劑給藥組有6%的患者出現(xiàn)與治療相關(guān)的不良反應(yīng)（對(duì)照組為14%），其中給藥組中有3%的患者有燒灼感，而對(duì)照組為8%，給藥組中只有1%的患者由于不良反應(yīng)中途退出試驗(yàn)，而對(duì)照組為9%。大多數(shù)不良反應(yīng)都是暫時(shí)性的，嚴(yán)重程度為輕到中度，不受年齡、種族及性別的影響。其他關(guān)于地索奈德泡沫劑及其對(duì)照組不良反應(yīng)[6]見(jiàn)表1。

另有報(bào)道[11]指出，局部用皮質(zhì)激素時(shí)，還存在以下局部不良反應(yīng)（按發(fā)生率從高到低列出）：毛囊炎、痤瘡、色素減退、口周皮炎以及栗疹，其發(fā)生率與使用的密封敷料和皮質(zhì)激素的效能有關(guān)。

局部用皮質(zhì)類固醇藥物可對(duì)HPA軸產(chǎn)生可逆的抑制作用以及產(chǎn)生庫(kù)氏綜合征、多糖癥、糖尿病等副作用[12]。增加局部用皮質(zhì)類固醇的用藥面積、延長(zhǎng)使用時(shí)間、添加封閉敷料都有利于促進(jìn)藥物的全身吸收。因此，用藥面積較大或長(zhǎng)期使用的患者應(yīng)定期檢查藥物對(duì)HPA軸的影響。若檢查結(jié)果表明有HPA軸抑制作用，應(yīng)該采取停藥、減少用藥次數(shù)或換用一種效能較低的類固醇藥物。一般情況下，停用局部用皮質(zhì)甾類藥物后即可恢復(fù)HPA軸的作用。極少的情況下，全身用皮質(zhì)類固醇會(huì)出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素缺乏的癥狀[13]。

表1 地索奈德泡沫劑常見(jiàn)的不良反應(yīng)

一項(xiàng)臨床研究[14]表明，燒灼感和呼吸道感染是治療特應(yīng)性皮炎最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，與其它皮質(zhì)類固醇藥物比較，地索奈德泡沫劑使用后前者的發(fā)生率明顯減少，后者也并未見(jiàn)升高。其他不良反應(yīng)的發(fā)生率都小于5%。如果有刺激現(xiàn)象出現(xiàn)，應(yīng)停止使用，并采用其他治療方法代替。在治療過(guò)程中，通常通過(guò)特定的皮膚接觸性試驗(yàn)現(xiàn)象來(lái)診斷是否出現(xiàn)過(guò)敏性接觸性皮炎等副作用[15]。若有皮膚感染現(xiàn)象，應(yīng)使用抗真菌、抗菌或抗病毒藥物，若感染癥狀仍得不到緩解，應(yīng)停止使用直至感染得到有效的控制。

另外，關(guān)于地索奈德泡沫劑致遲發(fā)型不良反應(yīng)的研究如下：（1）致癌作用以及對(duì)生育能力的影響：長(zhǎng)期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明地索奈德泡沫劑無(wú)致癌作用，且對(duì)生育能力無(wú)影響。（2）致突變作用：體外遺傳毒性試驗(yàn)（埃姆斯試驗(yàn)，小鼠淋巴瘤細(xì)胞突變實(shí)驗(yàn)）和體內(nèi)遺傳毒性實(shí)驗(yàn)（小鼠微核實(shí)驗(yàn)）結(jié)果表明，地索奈德泡沫劑無(wú)致突變作用。（3）致畸作用：當(dāng)皮質(zhì)類固醇以較低濃度作用于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的全身時(shí)，有致畸作用。有些皮質(zhì)類固醇局部應(yīng)用于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物也有致畸作用。目前，尚沒(méi)有足夠、可控的實(shí)驗(yàn)考察地索奈德泡沫劑對(duì)孕期婦女的影響，因此，只有確定地索奈德泡沫劑對(duì)胎兒無(wú)影響時(shí)，才能在孕期使用。

7 評(píng)價(jià)

對(duì)于治療皮膚病的外用劑型，其基質(zhì)的選擇恰當(dāng)與否有著重要的意義[16]。隨著許多局部用皮質(zhì)類固醇制劑的應(yīng)用越來(lái)越普遍[17]，皮膚科醫(yī)師在用藥時(shí)主要依據(jù)以下幾個(gè)方面來(lái)選擇：刺激性、密封性以及其它一些與患者相關(guān)的參數(shù)，比如皮膚條件的差異、用藥部位等。對(duì)于皮質(zhì)類固醇來(lái)說(shuō)，以前普遍認(rèn)為劑型的效能為：軟膏劑>乳劑>溶液劑。如今，隨著一些更加高效、簡(jiǎn)便、耐受性更好的新劑型的研制成功，有些學(xué)者提出劑型的效能與用藥的厚度并沒(méi)有關(guān)系[18]。地索奈德泡沫劑就是一個(gè)很好的例子。體外皮膚穿透試驗(yàn)表明，與乳劑和軟膏劑相比，地索奈德泡沫劑中使用的乳劑配方泡沫運(yùn)載體可更快、更大量地輸送藥物。除了不良反應(yīng)較少外，這種獨(dú)特的劑型還具有以下優(yōu)點(diǎn)：它不含乙醇，應(yīng)用于毛發(fā)較多的皮膚也可快速、均勻地作用于特定部位；相比非泡沫運(yùn)載體，泡沫運(yùn)載體具有起效快、使用簡(jiǎn)便、易于吸收、無(wú)味、無(wú)黏性、無(wú)殘留等優(yōu)點(diǎn)。在為期4周的研究中，相比其它運(yùn)載體，75%的患者更樂(lè)于接受含有泡沫運(yùn)載體的泡沫劑[19]。

由于免疫調(diào)節(jié)劑治療小兒皮炎時(shí)有致癌作用，美國(guó)食品與藥品管理局（FDA）對(duì)此發(fā)布了“黑箱”警告，而地索奈德泡沫劑的上市為皮膚科醫(yī)師提供了一種新的安全性更高的治療方法，且患者對(duì)其亦有很好的耐受性[20]。但其對(duì)孕婦及哺乳期婦女的影響仍需大量的臨床研究證實(shí)。

[1] Roos TC，Gever S，Roos S，et al.Recent advances in treatment strategies for atopic dermatitis[J].Drugs，2004，64（23）：2 639.

[2] Tanei R.Atopic dermatitis in the elderly[J].Inflamm Allergy Drug Targets，2009，8（5）：398.

[3] Gentry WC Jr，Rosenberg EW，Goltz RW.A clinical evaluation of 0.05%desonide cream：a new nonfluorinated topical corticosteroid[J].Arch Dermatol，1973，107（6）：870.

[4] Hebert AA.Desonide Foam 0.05%：safety in children as young as 3 months[J].J Am Acad Dermatol，2008，59（2）：334.

[5] Bluefarb SM.Clinical comparison of desonide cream with betamethasone valerate cream：a double-blind randomized study[J].Int J Dermatol，1972，11（2）：73.

[6]Abramovits W，Gupta AK.Desonide Foam，0.05%[J].Skinmed，2007 ，6（1）：28.

[7] Kahanek N，Gelbard C，Hebert A.Desonide：a review of formulations，efficacy and safety[J].Expert Opin Investig Drugs，2008，17（7）：1 097.

[8] Jesitus J.Stiefel acquisition marries technology，marketing[J].Dermatology Times，2007，28（3）：34.

[9] Tarayre JP，Aliaga M，Barbara M，et al.Comparison of the cutaneous/systemic anti-inflammatory activity ratios for desonide and hydrocortisone in various experimental models[J].Arzneimittelforschung，1988，38（4）：542.

[10] Lawrence F，Eichenfield MD，Sarmistha BP，et al.Effect of desonide hydrogel 0.05%on the Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis in pediatric subjects with moderate to severe atopic dermatitis[J].Pediatric Dermatology，2007，24（3）：289.

[11] Graves JE，Brodell RT.Erythematous scaling eyelids：patient history，exposure to allergens and irritants are keys to diagnosis[J].Postgrad Med，2005，117（6）：43.

[12] Lucky AW，Grote GD，Williams JL，et al.Effect of desonide ointment，0.05% ，on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis of children with atopic dermatitis[J].Cutis，1997，59（3）：151.

[13] Lebrun-Vignes B，Legrain V，Amoric J，et al.Comparative study of efficacy and effect on plasma cortisol levels of micronised desonide cream 0.1 p.100 versus betamethasone dipropionate cream 0.05 p.100 in the treatment of childhood atopic dermatitis[J].Ann Dermatol Venereol，2000，127（6～7）：590.

[14] Wong VK，F(xiàn)uchs B，Lebwohl M.Overview on desonide 0.05%：a clinical safety profile[J].J Drugs Dermatol，2004，3（4）：393.

[15] Garner LA，Cruz PD.Contact puzzle：Worsening of a recurrent facial eruption despite treatment.Diagnosis：allergic contact dermatitis caused by desonide[J].Am J Contact Dermat，1999，10（2）：81.

[16] Hanifin JM，Adelaide AH，Steven RM，et al.Effect of a low-potency corticosteroid lotion plus a moisturizing regimen in the treatment of atopic dermatitis[J].Current Therapeutic Research，1998，59（4）：227.

[17] Jorizzo J，Levy M，Lucky A，et al.Multicenter trial for long-term safety and efficacy comparison of 0.05%desonide and 1%hydrocortisone ointments in the treatment of atopic dermatitis in pediatric patients[J].Journal of the American Academy of Dermatology，1995，33（1）：74.

[18] Hebert AA，Cook-Bolden FE，Basu S，et al.Safety and efficacy of desonide hydrogel 0.05%in pediatric subjects with atopic dermatitis[J].J Drugs Dermatol，2007，6（2）：175.

[19] Gillette B.FDA ruling，patient noncompliance hinder atopic dermatitis treatment[J].Dermatology Times，2007，28（3）：1.

[20] Melville NA.Topicals add new twists for pediatric dermatoses treatment[J].Dermatology Times，2007，28（4）：58.