還原型谷胱甘肽減輕鼻咽癌放射性口腔黏膜損傷的臨床觀察

穆雙鋒，李敬霞，王 培，曲志鋒

（河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院放療科，河南洛陽 471003）

鼻咽癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，在就診的患者中幾乎全部需要接受放射治療。但由于口腔黏膜組織對放射線的耐受性差，鼻咽癌細(xì)胞對放射線的敏感性屬中等度，多數(shù)患者需要高劑量照射，這就不可避免地產(chǎn)生了放射性口腔黏膜損傷。放射性口腔黏膜損傷發(fā)生率高且反應(yīng)重，往往出現(xiàn)后采用停止放療、休息及抗感染治療等對癥處理，使治療中斷。放療的生物效應(yīng)減低，給患者增加新的痛苦，影響生活質(zhì)量，進(jìn)一步影響生存率和腫瘤控制。為此，筆者2004年6月～2005年4月采用還原型谷胱甘肽對接受放療的鼻咽癌患者做了預(yù)防及治療放射性口腔黏膜損傷的臨床對照實(shí)驗(yàn)，取得了明顯療效，改善了患者的生存質(zhì)量，現(xiàn)報道如下:

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 入組標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)病理（鼻咽鏡活檢）證實(shí)。年齡＜80歲，卡氏評分＞70分；既往無頭頸部放射治療史，未做過化療；臨床分期（1992福州分期）＜Ⅲ期。

1.1.2 治療前常規(guī)檢查 血象、肝腎功能、ECG、顱底到鎖骨上CT、胸片。

1.1.3 剔除標(biāo)準(zhǔn) 合并慢性咽炎、口腔炎患者。

1.2 臨床資料

我科2004年6月～2006年5月共收治70例鼻咽癌患者，男48例，女22例；年齡21～76歲，中位年齡51歲。所有患者均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)，其中，低分化鱗癌58例，未分化癌10例。高分化癌2例，全部病例按入院次序隨機(jī)分為治療組和對照組，治療組36例，對照組34例。

1.3 治療方法

采用6MV X線外照射和6～12 MeV電子線（用于頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的劑量補(bǔ)充照射），放射技術(shù)為面頸聯(lián)合野DT：40 Gy后，改耳前野避開脊髓加量及頸部切線野、上頸電子線外照射。原發(fā)灶和陽性淋巴結(jié)區(qū)DT：70 Gy/35次，7周，預(yù)防區(qū)DT：50 Gy/25次，5周。對照組完成常規(guī)治療。治療組放療同時加用還原型谷胱甘肽2.4 g/d，靜脈滴注（與放療療程相同）。當(dāng)上述兩組出現(xiàn)口腔黏膜炎時，囑患者在餐前15 min用自配漱口液含漱，每次 10～20 ml，含在口內(nèi) 2～3 min。漱口液的配制：生理鹽水 500 ml、地塞米松 20 mg、2%利多卡因20 ml、慶大霉素16萬U。必要時靜脈給予抗生素對癥處理。

1.4 觀察指標(biāo)

放療中詳細(xì)記錄患者的口腔黏膜顏色、性狀變化以及疼痛、吞咽困難等癥狀，按美國腫瘤放射治療協(xié)作組織（RGOT）急性放射性口腔黏膜損傷分級[1]將口腔黏膜炎分0～Ⅳ度。0度：無變化；Ⅰ度：充血，有輕微疼痛，無需止痛藥；Ⅱ度：片狀黏膜炎，或有炎性血清血液分泌物，或有中度疼痛，需止痛藥；Ⅲ度：融合的纖維性黏膜炎，可伴中度疼痛，需麻醉藥；Ⅳ度：出現(xiàn)潰瘍，出血及壞死。放療前、中（40 Gy時）、結(jié)束及放療后1、3、6個月均行鼻咽部CT檢查，6個月后每半年復(fù)診1次。根據(jù)鼻咽部CT的改變評價腫瘤病灶退縮情況。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

以放療后第3個月影像學(xué)檢查結(jié)果判定近期療效，完全緩解（CR）：原發(fā)病灶及頸部轉(zhuǎn)移性腫塊均消失；部分緩解（PR）：原發(fā)病灶及頸部轉(zhuǎn)移性腫塊有不同程度的縮小或消失但有一處未能完全消失；無效（NC）：原發(fā)病灶及頸部轉(zhuǎn)移性腫塊無縮小或任何一處進(jìn)行性增大。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 10.0統(tǒng)計學(xué)軟件，計量資料采用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為有顯著性差異。

2 結(jié)果

2.1 完成治療情況

全部患者均完成治療，完成率為100%，其中有7例患者因血象下降，吞咽困難休息5～14 d。兩組患者的年齡、性別、病期、放療劑量、放射野大小等比較，無顯著性差異。

2.2 近期療效

兩組腫瘤控制的近期療效無顯著性差異（χ2=0.452，P＞0.05）。見表1。

表1 兩組病例近期療效比較結(jié)果[n（%）]

2.3 兩組病例黏膜輻射耐受劑量

觀察組的輻射耐受劑量明顯高于對照組。見表2。

表2 兩組病例黏膜輻射耐受劑量（，Gy）

表2 兩組病例黏膜輻射耐受劑量（，Gy）

2.4 兩組急性放射性黏膜損傷情況比較

觀察組黏膜發(fā)生嚴(yán)重的放射損傷（Ⅲ度放射損傷）的例數(shù)明顯低于對照組（P＜0.01）。見表3。

表3 兩組急性放射性黏膜損傷比較[n（%）]

2.5 口腔黏膜反應(yīng)

放療結(jié)束時兩組患者口腔黏膜反應(yīng)發(fā)生率為100%，輕度放射反應(yīng)（Ⅰ+Ⅱ度）：實(shí)驗(yàn)組為89%（32/36），對照組為44%（15/34）；Ⅲ度放射反應(yīng)：實(shí)驗(yàn)組為 11%（4/36），對照組為 56%（19/34）。實(shí)驗(yàn)組嚴(yán)重口腔黏膜反應(yīng)的發(fā)生率顯著低于對照組，兩組間有非常顯著性差異（χ2=13.686，P＜0.01）。

3 討論

口腔黏膜損傷是鼻咽癌放射治療最常見的并發(fā)癥[2-3]，常伴有黏膜的充血、水腫糜爛及疼痛，臨床上多采用局部消炎、殺菌和止痛劑來治療和緩解已發(fā)生的口腔黏膜損傷，但單純的抗菌消炎對黏膜的修復(fù)起不到積極作用，且放射引起機(jī)體免疫力降低，以及因口腔部明顯疼痛、影響進(jìn)食而導(dǎo)致患者體質(zhì)下降，還有可能使病原微生物通過破壞了的口腔黏膜屏障引起繼發(fā)感染，導(dǎo)致更嚴(yán)重的并發(fā)癥，部分患者延遲治療時間或中斷治療，從而影響療效，有效率明顯下降。放射性口腔黏膜損傷的發(fā)病機(jī)制主要有細(xì)胞因子、靶細(xì)胞理論和自由基等幾種學(xué)說[4]，研究認(rèn)為各種電離輻射作用于機(jī)體均能產(chǎn)生超常量的超氧陰離子[5]，導(dǎo)致細(xì)胞膜蛋白變性，對人體造成放射性損傷。在正常生理狀態(tài)下產(chǎn)生的自由基水平很低，可被抗氧化酶清除，當(dāng)放射線照射損傷時，體內(nèi)各種生化酶活力受到不同程度的影響，使機(jī)體內(nèi)氧化酶自由基清除能力降低。細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生過氧化根和自由基，作用于DNA、酶及細(xì)胞膜造成細(xì)胞損傷，產(chǎn)生組織水腫，嚴(yán)重時形成黏膜潰瘍[6]。研究證實(shí)超氧自由基作為重要的致炎因子和炎癥介質(zhì)，使血管擴(kuò)張、通透性增高，血管內(nèi)外液失衡，組織出現(xiàn)嚴(yán)重水腫。參與并擴(kuò)大了炎癥反應(yīng)及組織損傷[7]。而還原性谷胱甘肽是存在于細(xì)胞內(nèi)的小分子三肽化合物，作為抗氧化酶的一種，它參與細(xì)胞內(nèi)氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，糖代謝和DNA合成調(diào)節(jié)，在拮抗外源性毒物，氧自由基損傷，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，維持細(xì)胞蛋白質(zhì)功能，抑制細(xì)胞凋亡等方面發(fā)揮著重要作用[8]，不但能有效地控制氧化應(yīng)激狀態(tài)，還能通過抑制多種炎癥因子的活化產(chǎn)生抗炎效應(yīng)[9]。當(dāng)外源性的過氧化酶進(jìn)入生物體內(nèi)，部分進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，部分停留于細(xì)胞外液，二者協(xié)同清除細(xì)胞內(nèi)外過量的自由基，抑制了自由基對組織的直接損傷作用。由結(jié)果可以看出，應(yīng)用還原型谷胱甘肽的患者，急性黏膜反應(yīng)的發(fā)生率明顯低于對照組，其2級以上的黏膜損傷發(fā)生率為37.5%，而對照組為77.5%，因此，還原型谷胱甘肽對放療引起的不良反應(yīng)有肯定的保護(hù)作用，它能抑制過氧化物歧化酶的合成，從而抑制了白細(xì)胞的浸潤，也就避免組織遭受進(jìn)一步的損傷。

綜上所述，炎癥（伴隨產(chǎn)生大量過氧化物歧化酶）是放射性口腔黏膜急性反應(yīng)的基本病理過程，還原型谷胱甘肽是一種無毒副作用、非激素類的、安全有效的放療反應(yīng)抑制劑，在放療過程中預(yù)防性使用還原型谷胱甘肽，推遲了急性放射性黏膜炎產(chǎn)生的時間，并降低了放射性黏膜損傷的程度，減輕了口腔疼痛的程度，降低了因中斷放射治療導(dǎo)致療程延長的概率。治療組的患者放療完成率、生活質(zhì)量及腫瘤客觀療效更高。

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