從時(shí)間生物學(xué)角度看肥胖

加勞萊特 等

背景介紹：什么是時(shí)間生物學(xué)？

從生理角度界定時(shí)間的概念是比較困難的，至今也沒有明確的定義。自古以來，人類都是通過鐘表和日歷知道和預(yù)知時(shí)間。而生物體自身（當(dāng)然包括人類）也可以衡量時(shí)間，其中最受關(guān)注的是生物節(jié)律（生物體組織的不同層次都會(huì)有生物節(jié)律），以定期和可預(yù)測的方式進(jìn)行。早在1729年，法國天文學(xué)家Jean Jacques d'Ortous De Marian發(fā)表了第一篇有關(guān)生物節(jié)律的詳細(xì)研究（含羞草的濾泡運(yùn)動(dòng)），結(jié)果得出，葉子的張開閉合行為在持續(xù)幾天的黑暗條件下依然存在。在20世紀(jì)中葉的首批對(duì)此領(lǐng)域的研究中，昆蟲生態(tài)學(xué)家Colin S Pittendrigh進(jìn)行了一項(xiàng)對(duì)果蠅的研究，發(fā)現(xiàn)果蠅以環(huán)境時(shí)間為基本原則活動(dòng)。這個(gè)基本原則就是晝夜節(jié)律，并由基因決定。

人類的晝夜節(jié)律

雖然有大量與此有關(guān)的記錄，包括睡眠和覺醒的時(shí)間、攝食和飲水等行為、體溫調(diào)節(jié)和內(nèi)分泌、腎和生殖功能等都有晝夜節(jié)律。然而，人類的內(nèi)源性晝夜節(jié)律似乎被忽略了，直到1866年William Ogle對(duì)人類體溫進(jìn)行仔細(xì)觀察后才提出。正如他自己說的：“早上體溫上升，無論我們是否在睡夢中；晚上體溫下降，無論我們是否清醒?！焙髞碛写_鑿的證據(jù)證明，人類的體溫節(jié)律是內(nèi)源性的。如今，體溫作為生理變量之一，更廣泛地用于人類時(shí)間生物學(xué)研究中。

許多激素表達(dá)具有晝夜節(jié)律。如，皮質(zhì)醇、生長激素、醛固酮、泌乳素、睪酮、促甲狀腺激素、促黃體激素（LH）和卵泡刺激素。脂肪組織（目前認(rèn)為它是一個(gè)內(nèi)分泌器官）也具有晝夜節(jié)律。從這個(gè)意義上說，激素和細(xì)胞因子（如，瘦素、降脂素、抵抗素、脂聯(lián)素和內(nèi)脂素），與脂肪組織的晝夜節(jié)律密切相關(guān)。脂聯(lián)素已被提出作為對(duì)抗代謝綜合征的 “守護(hù)天使”，它的循環(huán)水平同樣表現(xiàn)出波動(dòng)性（慢速釋放）和晝夜變化。對(duì)這些物質(zhì)晝夜節(jié)律性的認(rèn)識(shí)，是了解人類生理病理的關(guān)鍵要素，特別是肥胖。

圖1 晝夜節(jié)律樂團(tuán)的組織結(jié)構(gòu)

晝夜節(jié)律指揮官——視交叉上核

基于微陣列研究數(shù)據(jù)，普遍認(rèn)為每天組織的所有基因表型有10%～25%發(fā)生顯著變化。這意味著大多數(shù)行為、生理和生化的變量有晝夜節(jié)律。因此，在不同變量之間維持一個(gè)適當(dāng)?shù)膬?nèi)部時(shí)間秩序?qū)】抵陵P(guān)重要。每一個(gè)變量在高峰或低谷時(shí)，晝夜節(jié)律系統(tǒng)必須精心調(diào)校，以保持健康狀態(tài)時(shí)的節(jié)律（圖1）。

晝夜節(jié)律樂團(tuán)的指揮器官是存在于下丘腦上的視交叉上核（SCN）。它是晝夜節(jié)律系統(tǒng)的“起搏器(pacemaker)”（也叫生物鐘，激發(fā)生物節(jié)律并使之穩(wěn)定維持的內(nèi)部定時(shí)機(jī)制），它的每一個(gè)神經(jīng)元有一個(gè)反饋環(huán)組成的分子齒輪，包括正反饋（Clock 和 Bmal1）和負(fù)反饋（Per和Cry）。那么，這個(gè)系統(tǒng)是怎么工作的呢？首先，含黑視素的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞把感受到的光刺激信號(hào)直接投射到視交叉上核，使晝夜節(jié)律的起搏器與外界環(huán)境的光照同步；其次，視交叉上核通過周期性的激素分泌和外周神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)，使整個(gè)晝夜節(jié)律樂團(tuán)的各個(gè)不同組織器官節(jié)律同步。清楚這一點(diǎn)，我們就不難理解，健康狀態(tài)時(shí)的晝夜節(jié)律和不健康狀態(tài)時(shí)（節(jié)律被擾亂）的區(qū)別，僅取決于外周組織器官反饋（波峰）或不反饋（波谷）樂團(tuán)指揮器官的精確命令。

如前所述，SCN的晝夜節(jié)律由基因轉(zhuǎn)錄—翻譯調(diào)節(jié)組成的兩個(gè)反饋環(huán)路形成，包括正反饋和負(fù)反饋。正反饋核心元件包括Clock（circadian locomotor output cycles kaput，是細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行生物節(jié)律調(diào)節(jié)的核心調(diào)控因子）和BMAL1（brain and muscle ARNT-like-1，是哺乳動(dòng)物生物鐘轉(zhuǎn)錄、翻譯反饋環(huán)路中的核心成分），兩者表達(dá)后相互作用形成異質(zhì)二聚體，誘導(dǎo)分子齒輪的負(fù)反饋成分表達(dá)，如Pers（Pers1，2和3）、Crys（Cry1和2）和REV-ERB-α的表達(dá)。這些元件形成二聚體（PER-CRY）后經(jīng)過核移位，對(duì)Clock和BMAL1表達(dá)形成負(fù)反饋抑制。因此，上述這些對(duì)SCN的正和負(fù)反饋元件的轉(zhuǎn)錄、翻譯和反饋調(diào)控形成了周期振蕩，周期大約接近24小時(shí)。

生物鐘（或叫起搏器）的一些元件，如REVERB-α、BMAL1和Clock基因，能誘導(dǎo)額外的基因表達(dá)，稱為生物鐘調(diào)節(jié)基因（CCG，指受生物鐘調(diào)節(jié)的一類基因），它不直接參與調(diào)控生物鐘，但可誘導(dǎo)多種靶基因的表達(dá)。

1972年有2個(gè)研究團(tuán)隊(duì)都發(fā)現(xiàn)了生物鐘結(jié)構(gòu)。每個(gè)SCN的神經(jīng)元可以看作一個(gè)小型生物鐘。對(duì)這些神經(jīng)元體外分離，發(fā)現(xiàn)它們好幾天都能保持近24 小時(shí)的、以一定頻率放電的節(jié)律運(yùn)動(dòng)。前面提到，SCN的晝夜節(jié)律（近24小時(shí)）與外環(huán)境的光刺激的相位和周期同步。其中，晝夜節(jié)律主要同步于白晝—黑夜周期。最近，對(duì)血細(xì)胞也做了類似的研究，在黑夜給予血細(xì)胞強(qiáng)光刺激(已知這個(gè)方法能有效調(diào)整中樞生物鐘)，結(jié)果證明血細(xì)胞的生物鐘也受外界光線的影響。另外，其他的外部因素（如定期活動(dòng)、社會(huì)接觸）也對(duì)生物鐘有同步影響。

生理狀態(tài)時(shí)，不同的組織器官都有不同的晝夜節(jié)律，并受視交叉上核驅(qū)動(dòng)。舉例來說，SCN夜間活化了合成褪黑素的關(guān)鍵酶AANAT（arylalkylamine N-acetyltransferase），使褪黑素水平在夜間達(dá)到高峰。也有相反的情況，SCN夜間抑制了促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）釋放，使皮質(zhì)醇水平在早晨達(dá)到高峰；體溫在白天比夜間略高（下午達(dá)到高峰）。成千上萬的生物體內(nèi)都有這樣的“交響樂團(tuán)”。

外周組織的晝夜節(jié)律各不一樣

心臟、脂肪組織、腎上腺、肺和血管平滑肌都有各自的振蕩器（圖1）。雖然在某些情況下，它們可以獨(dú)自振蕩，但通常情況下，從整個(gè)樂團(tuán)節(jié)奏一致的潛在需要而言，它們必須保持對(duì)指揮器官的“忠誠”。

在我們體內(nèi)，SCN通過神經(jīng)、交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)，選擇性地激活神經(jīng)遞質(zhì)（如褪黑素、prokineticine 2，TGF-α和nocturnin），把需要傳達(dá)的信息給各個(gè)組織臟器。

不難理解，健康狀態(tài)時(shí)內(nèi)部的定時(shí)機(jī)制（正常晝夜節(jié)律）和不健康狀態(tài)時(shí)的節(jié)律（晝夜節(jié)律被擾亂）是不相同的，造成這種差異的原因在于對(duì)指揮器官精準(zhǔn)命令的反饋（是否聽從命令），包括積極的（波峰）和消極的（波谷）兩種狀態(tài)。

被擾亂的晝夜節(jié)律

我們體內(nèi)的晝夜節(jié)律被擾亂的狀態(tài)，叫做CD（chronodisruption），這是一個(gè)術(shù)語，提示晝夜節(jié)律不同步時(shí)，可能對(duì)健康有不良影響。這種擾亂的狀態(tài)可能持續(xù)幾天、幾個(gè)月甚至幾年。有人定義CD為內(nèi)部的與生理和生化相關(guān)行為的定時(shí)機(jī)制受到干擾。從外界環(huán)境看，CD表示內(nèi)部的晝夜節(jié)律和24 小時(shí)的外界環(huán)境周期的正常相位關(guān)系破裂。對(duì)此，CD可用節(jié)律振幅減少的幅度進(jìn)行評(píng)估，大概有這3種情況，節(jié)律全部消失，節(jié)律延遲或節(jié)律超前，其中當(dāng)然包括相逆的晝夜節(jié)律（如，夜間工作者）。從自身內(nèi)部環(huán)境看，CD表示內(nèi)部的各個(gè)層次的晝夜節(jié)律不同步。我們研究現(xiàn)代社會(huì)中普遍存在的時(shí)差、夜班、夜間光污染、睡眠不足或夜間進(jìn)食現(xiàn)象，都會(huì)引起CD，并與不同疾病的相關(guān)因素高度相關(guān)，包括肥胖。

與晝夜節(jié)律不同步的行為可導(dǎo)致肥胖

夜班

流行病學(xué)研究已經(jīng)表明這一點(diǎn)。另外，一項(xiàng)由Di Milia等作的橫斷面研究(n = 346)，旨在調(diào)查肥胖與夜班的關(guān)系。結(jié)果表明，夜班工作者與白班工作者相比，平均BMI顯著增加。另一項(xiàng)重要的橫斷面研究，涉及27,485例工人（來源于the V?sterbotten intervention program），對(duì)受試者進(jìn)行了采血和健康問卷調(diào)查，結(jié)果顯示，相對(duì)于白班工作者，夜班工作者與肥胖、高甘油三酯和低HDL-C的關(guān)系更緊密，這提示夜班工作可能和代謝綜合征相關(guān)。

夜間進(jìn)食

有研究結(jié)果表示，相對(duì)于夜間不進(jìn)食者，夜間進(jìn)食者超重或肥胖增加4.4倍。

睡眠不足

臨床研究報(bào)告表明，睡眠時(shí)間≤5小時(shí)的女性相比睡眠時(shí)間達(dá)到7小時(shí)的女性，體重增加大約3.0kg。最近的一項(xiàng)由Van Cauter等人進(jìn)行的研究，對(duì)健康人睡眠時(shí)間限制在4小時(shí)，連續(xù)6夜，結(jié)果顯示，這些受試者的糖耐量受損，隨之出現(xiàn)胰島素抵抗。這種后果在兒童中更嚴(yán)重，有研究表明，睡眠時(shí)間不足是兒童肥胖的一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。睡眠不足和肥胖有關(guān)，涉及多種因素。一項(xiàng)針對(duì)成人的研究結(jié)果顯示，睡眠不足和瘦素和/或胃促生長素（ghrelin）的濃度變化相關(guān)（這種變化導(dǎo)致增加食欲，攝入更多碳水化合物類零食）。此外，基于增加能量攝入能消除疲勞的慣性理論，不難理解，睡眠不足（疲勞）會(huì)導(dǎo)致體重增加和肥胖（通過增加能量攝入）。在兒童，體溫調(diào)節(jié)的變化也涉及肥胖的形成，隨著年齡的增加，睡眠不足和肥胖的相關(guān)性會(huì)越來越弱，可能是由于兒童對(duì)睡眠的要求比較高。

擾亂晝夜節(jié)律的可能因素

被擾亂的晝夜節(jié)律是整個(gè)樂團(tuán)在不同層次發(fā)生變化的結(jié)果。擾亂可以在信息輸入的時(shí)候(如光暗周期或進(jìn)食時(shí)間)，可以在信息輸出的時(shí)候，也可以在中央起搏器（褪黑素和糖皮質(zhì)激素分泌相關(guān)）。

信息輸入時(shí)

已證明，光照不足（無論是否由不恰當(dāng)?shù)臅r(shí)間、次優(yōu)的頻譜或強(qiáng)度不足所致）可能會(huì)導(dǎo)致與CD相關(guān)的疾病因素。

進(jìn)食時(shí)間

進(jìn)食時(shí)間也被認(rèn)為是最重要的外部同步器或授時(shí)振蕩器之一。不規(guī)律的進(jìn)食時(shí)間有助于CD相關(guān)疾病因素的產(chǎn)生。例如，夜間生活方式（醒得晚、不用早餐、晚餐很晚），導(dǎo)致夜間瘦素和褪黑素分泌減少，引發(fā)高血糖。因此，夜間生活方式可能是夜間進(jìn)食綜合征、肥胖和糖尿病的危險(xiǎn)因素之一，威脅著現(xiàn)代人的健康。

起搏器

關(guān)于起搏器對(duì)CD的“貢獻(xiàn)”，最初認(rèn)為是生物的各個(gè)組織器官的晝夜節(jié)律不同步，并且是時(shí)差和夜班工作引起CD的原因所在。事實(shí)上，內(nèi)部不同步的過渡狀態(tài)是SCN和外界環(huán)境的振蕩器（光-暗周期）耦合強(qiáng)度不同的結(jié)果，或受外界同步器不同的影響（攝食時(shí)間或光照）。

被擾亂的晝夜節(jié)律也可能是核心生物鐘的分子齒輪（如，分子BMAL1、Per2、Clock）相關(guān)的變化，都可影響機(jī)體的生理以及晝夜節(jié)律。2005年首次證明，生物鐘基因缺陷與肥胖顯著相關(guān)。由Turek等人進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，Clock基因突變的小鼠，攝食的晝夜節(jié)律性大大減弱，表現(xiàn)為貪食、肥胖，并導(dǎo)致了代謝綜合征（高脂血癥、脂肪肝、高血糖及低胰島素血癥）。另一項(xiàng)由Ando等人進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯堪l(fā)現(xiàn)，肥胖與CD相關(guān)。事實(shí)上，脂肪組織中的Clock基因和脂肪細(xì)胞因子的表達(dá)節(jié)律性減弱，增加了小鼠的肥胖程度。但是，對(duì)于這些問題存在重大爭議。Kennaway的研究結(jié)果顯示，擾亂肝臟和骨骼肌的Clock基因表達(dá)，沒有引起肥胖；在Clock突變小鼠，血清甘油三酯和游離脂肪酸顯著降低。

信息輸出時(shí)

晝夜節(jié)律系統(tǒng)信息輸出時(shí)被擾亂也會(huì)引起CD，主要包括上述提到的褪黑素（其它的如TGF-α和prokineticine2）。眾所周知，褪黑素具有抗氧化抗炎作用，同時(shí)也可能是一個(gè)合成的調(diào)節(jié)器（補(bǔ)充褪黑素可調(diào)整生物鐘），直接清除自由基。作為保護(hù)性激素，它也與肥胖有關(guān)（分泌不足會(huì)導(dǎo)致肥胖）。事實(shí)上，它還能恢復(fù)胰島素敏感性，降低血壓和改善血糖。

脂肪組織的晝夜節(jié)律

中樞性晝夜節(jié)律已被證明與脂肪合成途徑相關(guān)。首先，脂肪組織的關(guān)鍵代謝酶和脂質(zhì)代謝相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子相互作用，影響中樞性晝夜節(jié)律；其次，中樞性晝夜節(jié)律受激素、攝取的營養(yǎng)成分和是否定時(shí)用餐的影響。從這個(gè)意義上說，晝夜節(jié)律系統(tǒng)和肥胖的關(guān)系，最重要的問題之一，是要確定，是否脂肪組織延遲了晝夜節(jié)律，是否脂肪組織有自己的生物鐘？有研究分析了小鼠的脂肪組織，顯示了強(qiáng)勁的24小時(shí)Clock基因的表達(dá)。脂肪組織的Clock基因的相對(duì)相位與SCN的Clock基因的表達(dá)是一致的。此外，微陣列研究表明，高達(dá)20%的小鼠或人類的脂肪轉(zhuǎn)錄是根據(jù)晝夜節(jié)律表達(dá)的。許多不同的研究（無論是實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ瓦€是人類血清）已經(jīng)表明，脂肪組織中的脂肪細(xì)胞分泌蛋白具有晝夜節(jié)律性。

最近進(jìn)行了一項(xiàng)對(duì)人類白色脂肪組織的Clock基因表達(dá)的體外研究，從肥胖者體內(nèi)取出內(nèi)臟及皮下脂肪組織，并保存在組織培養(yǎng)液中過夜，然后每6小時(shí)操作一次，持續(xù)24小時(shí)。結(jié)果顯示，在脂肪組織中的Clock基因，振蕩準(zhǔn)確并獨(dú)立于視交叉上核（圖2）；其內(nèi)在的振蕩節(jié)律性似乎與其他基因協(xié)同，如HPPAR和糖皮質(zhì)激素相關(guān)基因。內(nèi)臟和皮下的脂肪組織的晝夜節(jié)律模式是不同的。

脂肪細(xì)胞因子的晝夜節(jié)律與肥胖相關(guān)。實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ鸵炎C明，脂聯(lián)素、抵抗素、內(nèi)脂素和瘦素的晝夜節(jié)律性由于肥胖會(huì)減弱。最近，我們的小組研究的脂聯(lián)素mRNA的表達(dá)譜及其受體（ADIPOR1和ADIPOR2）清楚地表明，病態(tài)肥胖患者的皮下和內(nèi)臟脂肪組織有24 小時(shí)晝夜節(jié)律；并且，肥胖與CD相關(guān)。對(duì)相關(guān)基因的晝夜節(jié)律和代謝綜合征成分的分析顯示，肥胖（包括腹部肥胖）與脂聯(lián)素和脂聯(lián)素受體的振幅減少相關(guān)。另外，CD和肥胖的相關(guān)性可能牽扯到脂蛋白脂酶（LPL）的晝夜節(jié)律。這種酶與脂肪酸在脂肪細(xì)胞中的積累相關(guān)。正常情況下，LPL顯示晝夜節(jié)律性，并在用餐時(shí)達(dá)到最大分泌量，這有利于脂肪在脂肪組織中積累。但是，如果沒有按時(shí)進(jìn)餐，LPL水平會(huì)隨之改變（節(jié)律被擾亂），游離脂肪酸可能會(huì)被儲(chǔ)存在異位組織，產(chǎn)生脂毒性，導(dǎo)致肝臟、肌肉或胰腺合并癥和代謝綜合征。簡而言之，以上的這些數(shù)據(jù)表明，24小時(shí)的晝夜節(jié)律對(duì)脂肪組織的功能是重要的，脂肪組織的晝夜節(jié)律與代謝狀態(tài)相關(guān)。

營養(yǎng)遺傳學(xué)與時(shí)間生物學(xué)

最新的時(shí)間生物學(xué)研究涉及到人類的營養(yǎng)遺傳學(xué)?；蚺c環(huán)境相互作用的概念得到新的證據(jù)支持，主要來自涉及飲食、肥胖和相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究。普遍認(rèn)為，與脂質(zhì)代謝、炎癥和肥胖相關(guān)的候選基因的變異性，與代謝綜合征經(jīng)典的和新的生物標(biāo)志物的血漿水平的改變相關(guān)。

圖2 Clock基因在人體皮下和內(nèi)臟脂肪組織中的節(jié)律性表達(dá)(A)hPer2(B) hBmal1和(C)hCry1

2008年，Scott等第一次提出Clock基因變異的多態(tài)性與肥胖（特別是腹部肥胖）相關(guān)；并認(rèn)為，Clock基因的遺傳變異性可能在代謝綜合征、2型糖尿病和心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用。

我們的團(tuán)隊(duì)在北美群體和來自西班牙東南部的地中海群體，重復(fù)了GOLDN（Genetics of Lipid Lowering Drugs and Diet Network）研究。發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)群體的Clock基因具有單核苷酸多態(tài)性（SNPs），其中五分之四與肥胖（包括腹部肥胖）和能量攝入增加有關(guān)。此外，對(duì)于SNP rs4580704位點(diǎn)基因型，少量攜帶者和沒有攜帶者相比，糖尿病風(fēng)險(xiǎn)減少了31%，高血壓風(fēng)險(xiǎn)減少了46%。

地中海群體中，Clock基因rs1801260位點(diǎn)變異與基線水平肥胖相關(guān)，并且，此變異基因不利于體重的下降。并且，攜帶該變異基因的等位基因（G）的患者表現(xiàn)出較強(qiáng)的減重抵抗，少量攜帶者和沒有攜帶者相比，失眠（≤6小時(shí)/天）的頻率大大提高（59%Vs.41%）。令人感興趣的是Clock基因變異和脂肪酸組成之間的關(guān)系。我們可以確定，基因-飲食相互作用，影響Clock基因表達(dá)的多態(tài)性，并牽扯到代謝綜合征。通過對(duì)分單不飽和脂肪酸（MUFAs）攝入，我們發(fā)現(xiàn)，rs4580704位點(diǎn)的基因型，對(duì)血糖和胰島素抵抗影響不同，并且，僅在大量攝入單不飽和脂肪酸時(shí)，次要等位基因?qū)σ葝u素敏感性才有保護(hù)作用。我們還發(fā)現(xiàn)，Clock 3111T/C的基因型對(duì)飽和脂肪酸的攝入量影響不同，并且，僅在大量攝入飽和脂肪酸時(shí)，該基因的變異多態(tài)性對(duì)腰圍產(chǎn)生有害影響。以上這些結(jié)果表明，晝夜節(jié)律和代謝綜合征的關(guān)系，牽扯到飲食來源和MUFAs攝入量。

結(jié)論

人類的晝夜節(jié)律系統(tǒng)就像一個(gè)生理交響樂團(tuán)，由指揮器官統(tǒng)領(lǐng)著外周不同的組織，以保證兩者節(jié)律能夠同步。健康狀態(tài)時(shí)的內(nèi)部節(jié)律和不健康狀態(tài)時(shí)的節(jié)律是不相同的，造成這種差異的原因在于外周組織對(duì)指揮器官的精準(zhǔn)命令的反饋（是否聽從命令），包括積極的（波峰）和消極的（波谷）兩種狀態(tài)。肥胖可能是晝夜節(jié)律被擾亂的結(jié)果。來源于流行病學(xué)、生理和遺傳學(xué)的許多因素都可能擾亂節(jié)律。

未來展望

肥胖和時(shí)間生物學(xué)相關(guān)性的研究才剛剛開始，盡管有些研究人員和醫(yī)生對(duì)此高度質(zhì)疑。目前，人們已經(jīng)普遍接受了分子鐘是代謝異常和肥胖發(fā)生中一個(gè)有趣而重要的機(jī)制，發(fā)表的論文數(shù)量迅速增加正說明了這一點(diǎn)。

事實(shí)上，研究證據(jù)與日俱增。從2005年的Clock基因敲除實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯繑?shù)據(jù)到流行病學(xué)證據(jù)，以及最近的營養(yǎng)遺傳學(xué)研究數(shù)據(jù)，可以說取得了一個(gè)很大的進(jìn)步。我們的看法是，如果一切都指向同一個(gè)方向，時(shí)間生物學(xué)將不僅能幫助我們深入理解肥胖和代謝綜合征的相關(guān)性，更重要的是它可能成為治療肥胖的重要新工具，包括不同的時(shí)間生物學(xué)問卷、對(duì)基因型的分析、以及對(duì)各種生理性晝夜節(jié)律的測量。那時(shí)，我們?cè)诳紤]肥胖危險(xiǎn)因素的同時(shí)，還要考慮這些因素產(chǎn)生的時(shí)間。