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    β-L-2′-脫氧胞苷的合成

    2020-09-09 06:48:42常海洲沈開源江霜英
    合成化學 2020年8期
    關鍵詞:核糖胞嘧啶糖基

    常海洲,沈開源,江霜英

    (1.上海理工大學 理學院,上海 200093;2.同濟大學 環(huán)境科學與工程學院,上海 200092)

    核苷是含氮堿基與糖組分縮合成的糖苷。核苷類似物在藥學上被歸類為競爭性抑制劑,由于結(jié)構與天然核苷相似,這類藥物不僅可以“欺騙”病毒的酶,代替底物和酶結(jié)合,還能參與反應加入到新合成的核酸鏈上,阻止下一個核苷酸加入,比一般競爭性抑制劑具有更強的效果[1]。L-核苷是D-核苷的對映異構體,目前發(fā)現(xiàn)的天然核苷均屬于D構型。1964年,Smejkal等[2]合成了第一個L-核苷:L-胸苷。許多L-核苷類似物被證明比其對映的D構型核苷具有更好的抗病毒活性和更低的細胞毒性。如Belleau[3]合成的拉米夫定(Lamivudine)比其D-對映體(±)-2′,3′-雙脫氧-3′-硫代胞苷(BCH-189)擁有更優(yōu)的抗HIV活性[4-5]。

    核苷類化合物的合成方法主要有以下4種:(1)提取天然生物體的RNA和DNA[6],經(jīng)過水解、脫磷酸和分離后,得到天然D-核苷;(2)通過對堿基改造、糖基改造或堿基和糖基雙重改造來得到不同的核苷類化合物;(3)堿基和糖基在酶的催化下進行連接;(4)化學-酶合成法。

    L-核苷的合成一般有兩種思路。一是直接用L-糖基和堿基縮合合成。Grigorii[7]用以特戊酰基為保護基的L-戊糖為原料,將2位的羥基氟代,再與胸腺嘧啶進行反應,脫保護基得到1-(2-脫氧-2-氟-β-L-呋喃阿糖基)胸腺嘧啶。Zhang等[8]以L-木糖和5-氟胞嘧啶為原料,用氯乙?;Wo糖的羥基,糖與堿基縮合時加入了TMSOTf(三氟甲磺酸三甲基硅烷酯),經(jīng)過十步反應合成β-L-Fd4C(Elvucitabine)。任行等[9]以3-位被疊氮基團取代的1,2-O-異亞丙基-α-L-呋喃木糖和6-氯腺嘌呤、尿嘧啶及5-氟尿嘧啶等進行縮合反應合成了多種3′-疊氮L-核苷。二是首先得到對應的α-D-核苷,再經(jīng)過兩次反轉(zhuǎn)得到對應β-L-核苷。Watanabe等[10]以D-阿拉伯糖原料,與嘌呤的鈉鹽縮合得到α-D-型核苷,再經(jīng)過兩次結(jié)構翻轉(zhuǎn)得到9-(2-脫氧-β-L-呋喃核糖基)-2-巰基-9H-嘌呤。

    L-dC可以被病毒的核苷激酶、磷酸激酶當作底物識別,具有極好的抗HBV活性[11-12],是目前最有前景的抗HBV核苷類藥物之一。在20世紀初,L-dC與L-dT(替比夫定)一同進行了臨床1期和2期實驗,其中替比夫定已經(jīng)獲批上市[13]。Moosa等[14]以經(jīng)保護基保護的呋喃核糖和經(jīng)保護基保護的胞嘧啶經(jīng)過縮合得到了2′-脫氧-L-胞苷,產(chǎn)物中構型比例為α/β=1/5。

    目前,針對L-dC這一重要中間體的合成路線研究較少。本文以2′-脫氧-L-核糖和胞嘧啶為原料,用對甲苯甲?;Wo糖的羥基,并在糖基和堿基的縮合反應中加入TMSOTf確保β構型產(chǎn)物的生成,經(jīng)過多步合成得到目標產(chǎn)物(Scheme 1),其結(jié)構經(jīng)1H NMR,13C NMR和MS確證。

    Scheme 1

    1 實驗部分

    1.1 儀器與試劑

    Reichert-Thermovar型熔點儀;Bruker AVANCE III 400 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑,TMS為內(nèi)標);Waters ACQUITY UPLC H-CLASS-QDA型質(zhì)譜儀。

    2′-脫氧-L-核糖,純度≥99.0%,蕪湖華仁科技有限公司;胞嘧啶,純度≥98.0%,上海邁瑞爾化學技術有限公司;氨的甲醇溶液,上海邁瑞爾化學技術有限公司;其余所用試劑均為分析純或化學純。

    1.2 合成

    (1) 1-氯-2-脫氧-3,5-二-O-對甲苯甲酰基-L-呋喃核糖(5)的合成

    冰鹽浴冷卻,將2′-脫氧-L-核糖(2)13.41 g(0.1 mol)和無水甲醇200 mL加入反應瓶中,攪拌下持續(xù)通入干燥HCl氣體,反應2 h得化合物3。減壓蒸餾除盡甲醇,殘余物加入吡啶250 mL、4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.4 g(3.6 mmol)和三乙胺20.24 g(0.2 mol),于5 ℃滴加對甲基苯甲酰氯30.92 g(0.2mol),滴畢,升溫至室溫,反應過夜。析出白色固體4,過濾,濾液濃縮,殘余物加入冰乙酸100 mL,持續(xù)通入干燥的HCl氣體,過濾,濾餅用甲基叔丁醚打漿得白色固體527.2 g,收率70.0%,純度98.1%,m.p.113~115 ℃(112~114 ℃[16]);1H NMRδ:7.82~7.88(m,4H),7.27~7.34(m,4H),5.81(t,J=7.0 Hz,1H),5.45~5.64(m,1H),4.25~4.59(m,2H),2.45(dt,J=13.6,6.8 Hz,1H),2.61(dt,J=13.6,6.8 Hz,1H),2.27(d,J=1.3 Hz,6H);13C NMRδ:166.0,165.8,143.6,143.5,129.9,129.9,129.5,129.5,129.5,129.4,129.2,129.1,126.5,126.3,89.2,84.5,75.4,63.9,40.2,21.3,21.3;MSm/z:411.1{[M+Na]+}。

    (2) 3,5-二-O-對甲苯甲?;?2′-脫氧-β-L-胞苷(6)

    將胞嘧啶10.00 g(90 mmol),六甲基二硅氮烷(HDMS)500 mL和三甲基氯硅烷(TMSCl)180 mL加入反應瓶中,攪拌使其混合均勻;氮氣保護下加熱至130 ℃,回流反應5 h。減壓蒸除去多余HDMS和TMSCl,加入二甲苯0.5 L,重蒸得米白色油狀液體,不經(jīng)處理直接投入下一步反應。

    將米白色油狀液體12.87 g(50 mmol)、化合物519.44 g(50 mmol)、三氟甲磺酸三甲基硅烷酯(TMSOTf)0.5 mL和二氯甲烷250 mL加入反應瓶中,攪拌使其混合均勻;氮氣保護下,反應3 h。加入飽和KHCO3溶液,分液,水相用少量二氯甲烷萃取,合并有機相,依次用飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥,減壓蒸除溶劑得米白色固體,加入100 mL混合溶液(乙醇/水=4/1,V/V),于83 ℃回流反應30 min。減壓蒸除溶劑,經(jīng)硅膠柱層析純化得白色固體619.24 g,收率83.0%,純度93.7%,m.p.192~196 ℃;1H NMRδ:7.66~7.99(m,5H),7.22~7.34(m,4H),7.02(s,2H),6.20(t,J=6.9 Hz,1H),5.68(d,J=10.8 Hz,1H),4.33(q,J=7.0 Hz,1H),4.10~4.22(q,J=7.0 Hz,1H),3.97(dd,J=12.4 Hz,7.0 Hz,1H),3.68(dd,J=12.5 Hz,6.9 Hz,1H),2.63(dt,J=13.6 Hz,7.0 Hz,1H),2.39(dt,J=13.6 Hz,7.0 Hz,1H),2.12(d,J=1.3 Hz,6H);13C NMRδ:165.8,165.6,165.5,156.5,145.6,141.3,141.2,129.9,129.9,129.5,129.5,129.4,129.4,129.2,129.1,128.0,127.2,95.9,92.3,85.2,75.3,63.4,37.7,21.4,21.3;MSm/z:464.1{[M+H]+}。

    (3) 2′-脫氧-β-L-胞苷(1)的合成

    將化合物616.22 g(35 mmol)和氨(7 eq.)的甲醇(250 mL)溶液加入反應瓶,氮氣保護下,攪拌反應過夜。減壓蒸除溶劑,用超干甲醇打漿,過濾,濾餅用二氯甲烷洗滌,減壓蒸除溶劑得白色固體16.8 g,收率85.5%,純度99.9%,m.p.208~210 ℃(214 ℃[16]),α=34.6°(c=0.6 mol/L,H2O);1H NMRδ:7.16(d,J=10.8 Hz,1H),7.11(s,2H),6.16(t,J=7.0 Hz,1H),5.72(d,J=10.8 Hz,1H),4.20(q,J=7.0 Hz,1H),4.10~4.16(m,1H),3.77(m,1H),3.55(m,1H),2.57(dt,J=13.6 Hz,7.0 Hz,1H),2.11(dt,J=13.6 Hz,7.0 Hz,1H),1.87(t,J=5.5 Hz,1H),1.74(d,J= 5.1 Hz,1H);13C NMRδ:165.5,156.5,142.3,95.7,92.1,88.7,70.1,62.0,40.5;MSm/z:228.3{[M+H]+}。

    2 結(jié)果與討論

    2.1 5的合成

    將2′-脫氧-L-核糖1-位甲苷化,得到脫氧L核糖甲苷。將3,5-位羥基用甲苯甲?;Wo起來得到化合物4。實驗中,發(fā)現(xiàn)對甲苯甲酰氯和苯甲酰氯上保護基的效果都很好,且均易在氨水中水解去除??紤]到苯甲酰氯的危險性比對甲苯甲酰氯的危險性更高,所以選擇了更符合綠色化學理念的對甲苯甲酰氯。最后,化合物4在冰醋酸中與HCl發(fā)生氯化反應,1-位甲苷轉(zhuǎn)換成離去基團。通過甲基叔丁醚打漿得中間體5。

    2.2 6的合成

    鹵化物在TMSOTf的催化下糖苷鍵合成過程中經(jīng)歷了兩次SN2反應,第一次形成酰氧鎓離子,第二次形成核苷鍵,這樣合成的核苷均為β構型,提高了產(chǎn)物β構型的獲取率。

    以中間產(chǎn)物4和5的反應為模板反應,研究了溶劑種類(No.1~5)、反應溫度(No.1,6~8)和反應物比例(No.1,9~10)對收率的影響,結(jié)果見表1。由表1可見,以二氯甲烷和氯仿為溶劑,收率最高(83%)??紤]到氯仿的毒性更高、在堿性條件下不穩(wěn)定等因素,選擇二氯甲烷為最優(yōu)溶劑。溫度對反應的影響較大,在室溫下,反應收率最高;低溫下,反應收率均不足80%;在40 ℃時,由于中間體Ⅴ在高溫下不穩(wěn)定,收率也較低。

    表1 溶劑、物料比及溫度對收率的影響Table 1 Effects of solvent,ratio of starting materials and temperature on yield

    綜上,反應的最優(yōu)條件為:二氯甲烷為溶劑,反應溫度為室溫,物料比為1/1。

    以2′-脫氧-L-核糖和胞嘧啶為原材料,以49.7%的總收率合成了純度達99.9%的目標產(chǎn)物2′-脫氧-β-L-胞苷。該方法具有原材料易得、反應溶劑毒性低、化學選擇性和收率較高等優(yōu)點,符合“綠色化學”理念。

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