肝活檢病理學(xué)進(jìn)展

胡錫琪

復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系 華山醫(yī)院病理科

前言

肝活檢的目的是評(píng)估肝炎的炎癥程度和纖維化分期，確診HCC的癌前期病變（例如小細(xì)胞異形增生）和除外相混淆的肝病例如脂肪性肝炎、AIH和DILI。美國(guó)肝臟病學(xué)會(huì)制訂的臨床指南推薦的肝活檢僅限于一群特殊的慢性肝炎患者，對(duì)HBeAg陽(yáng)性和ALT水平持續(xù)正常的年輕患者（30歲以下）沒有必要作肝活檢，因?yàn)檫@些患者處于免疫耐受期，其不是治療的候選對(duì)象。

1 乙型肝炎G&S評(píng)估

乙型肝炎的病理學(xué)改變是多樣的，可反映該病的臨床經(jīng)過。急性感染后，大多數(shù)患者的病毒被清除，而另一些則演變?yōu)槁砸倚透窝祝–HB）。從免疫學(xué)角度，CHB分為免疫耐受期、免疫激活期，和非活動(dòng)性乙型肝炎病毒（HBV）攜帶者。

想要查明肝臟損傷程度，包括炎癥活動(dòng)程度和纖維化分期，肝活檢是傳統(tǒng)金標(biāo)準(zhǔn)。此外，肝活檢有助于明確肝細(xì)胞癌（HCC）的癌前期病變，也有助于明確與CHB相混淆病變。例如脂肪性肝炎，自身免疫性肝炎（AIH）和藥物性肝病。然而，在乙型肝炎現(xiàn)行的處理指南中，并沒有對(duì)所有CHB患者推薦通用的肝活檢。此決定基于各種臨床、病毒學(xué)和生化參數(shù)。本文的藍(lán)本是以美國(guó)NIH國(guó)家癌癥研究所病理實(shí)驗(yàn)室Mani和Kleiner對(duì)近年來有關(guān)乙型肝炎文獻(xiàn)簡(jiǎn)要綜述[1]和本人對(duì)CHB病理學(xué)的認(rèn)識(shí)[2、3]，以及其他相關(guān)文獻(xiàn)。

急性乙型肝炎特點(diǎn)是肝小葉凌亂，肝細(xì)胞氣球樣變，肝索和肝竇內(nèi)見眾多的凋亡小體，肝竇隙枯否細(xì)胞增生活躍，小葉和門管區(qū)以淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主的炎癥。明顯的整個(gè)小葉和多小葉性融合性壞死可導(dǎo)致急性肝功能衰竭。雖然急性乙型肝炎患者通常不作肝活檢，但與其相似的肝損害組織學(xué)圖像可見于CHB伴急性發(fā)作，急性重疊丁型肝炎，或繼發(fā)性肝損害（例如藥物性肝損害DILI）。此外，病毒可發(fā)生前核心（Precore）基因突變，而導(dǎo)致HBeAg（-）慢性肝炎，往往當(dāng)發(fā)生惡化時(shí)也顯示這種相似的組織學(xué)圖像。

CHB可顯示不同程度的以淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主伴界面性肝炎的門管區(qū)炎癥，點(diǎn)狀小葉性炎癥。當(dāng)患者處于免疫耐受期和非活動(dòng)性攜帶者時(shí)炎癥是輕微的，但免疫激活期時(shí)炎癥是明顯的。

橋樣壞死是指門管區(qū)炎癥延伸至另一個(gè)門管區(qū)（P-P）或延伸至中央靜脈（P-C），融合性壞死是指壞死累及多處相連續(xù)的肝細(xì)胞。與炎癥相伴行的是纖維疤痕形成，纖維化程度不一，從局限于門管區(qū)輕度纖維增生到門管區(qū)周圍星芒狀纖維條束，橋樣纖維化（纖維間隔）和肝硬化。發(fā)生過C-P的橋樣壞死或融合性壞死的肝臟，由于壞死區(qū)網(wǎng)狀支架塌陷，進(jìn)一步形成纖維間隔，故其纖維化分期級(jí)別較高。富含HBsAg的肝細(xì)胞其胞質(zhì)呈毛玻璃樣變。應(yīng)用特異的組織化學(xué)染色，包括Shikata地衣紅，維多利亞藍(lán)以及HBsAg染色分別顯示毛玻璃肝細(xì)胞質(zhì)呈琥珀色，藍(lán)色和棕色。

然而毛玻璃肝細(xì)胞也見于藥物引起的肝細(xì)胞內(nèi)織網(wǎng)增生，氰酰胺中毒，累積疾病（例如Lafora disease肌痙攣癲癇，出現(xiàn)的Lafora小體和纖維蛋白原累積病），但這些毛玻璃肝細(xì)胞特異性HBsAg染色呈陰性結(jié)果。依據(jù)血清HBeAg（+）轉(zhuǎn)化為anti-HBe前后2次對(duì)比肝活檢組織學(xué)研究為基礎(chǔ)，結(jié)果顯示隨著HBeAg（+）轉(zhuǎn)化為anti-HBe，CHB炎癥活動(dòng)度明顯改善，甚至炎癥完全消散。這種改善與首次肝活檢時(shí)肝臟損害程度并不相關(guān)，表明HBeAg（+）期間的肝臟組織學(xué)并不能預(yù)示肝病終末結(jié)果。

慢性肝炎肝損圖像并非CHB獨(dú)有，同樣的病變也見于CHC、AIH、DILI和慢性膽汁淤積。與丙型肝炎不同的是CHB門管區(qū)淋巴細(xì)胞呈淋巴濾泡樣集聚，膽管損害和肝細(xì)胞脂肪變性不常見。然而，Peng及其同事卻發(fā)現(xiàn)CHB合并肝細(xì)胞脂肪變性較普通人群更為常見，他們的理論是：可能由于代謝因素或HBV能直接促進(jìn)肝細(xì)胞脂肪變性的發(fā)生。AIH門管區(qū)明顯的漿細(xì)胞浸潤(rùn)和更顯著的小葉損害。PBC慢性膽汁淤積顯示門管區(qū)周圍的肝細(xì)胞膽汁淤積（伴隨假黃色瘤樣變和銅沉著），而DILI則顯示各種組織學(xué)改變。因此，臨床的相關(guān)性和血清學(xué)檢測(cè)對(duì)作出一個(gè)特異性診斷是至關(guān)重要。必須記住，一個(gè)患者的肝臟損害可能有多種病因共同引起。

盡管HBV在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，但其并無直接的細(xì)胞損害作用。肝臟損害系細(xì)胞免疫介導(dǎo)所致，HBV特異性T細(xì)胞扮演了肝炎的發(fā)病機(jī)理和病毒清除雙重關(guān)鍵角色。CHB和CHC的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)顯示相同的細(xì)胞構(gòu)成：CD4陽(yáng)性T細(xì)胞明顯地多于CD8陽(yáng)性T細(xì)胞，B細(xì)胞占了15%，而自然殺傷（NK）細(xì)胞僅占10%。人類白細(xì)胞共同抗原的表達(dá)與炎癥的活動(dòng)相平行。門管區(qū)淋巴細(xì)胞呈淋巴濾泡樣集聚在丙型肝炎（54.5%）比乙型肝炎（30.6%）更為常見。CD8陽(yáng)性T細(xì)胞有助清除急性感染，顯示了有效的HBV特異性CD8反應(yīng)，抑制病毒的復(fù)制，而與肝損害無關(guān)。當(dāng)HBV特異性CD8反應(yīng)不能控制病毒的復(fù)制時(shí)，其不僅直接引起肝臟病理變化而且引起非病毒特異T細(xì)胞協(xié)同作用。非病毒特異性CD8 T細(xì)胞具有一種變異的功能和可以阻止增加抗病毒效應(yīng)功能，與此同時(shí)還促進(jìn)形成前炎癥細(xì)胞因子環(huán)境，NK細(xì)胞也可以通過非抗原特異性機(jī)制引起肝細(xì)胞死亡。據(jù)報(bào)道重度纖維化的肝臟NK細(xì)胞和CD4/CD8比例是明顯下降；調(diào)節(jié)肝星狀細(xì)胞和特異性淋巴細(xì)胞亞群之間協(xié)調(diào)作用的通路對(duì)纖維化發(fā)生機(jī)制是重要的。依據(jù)所產(chǎn)生的細(xì)胞因子，肝臟浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞與外周血淋巴細(xì)胞功能不同，前者允許在肝臟無明顯損害情況下HBV在肝臟持續(xù)存在。不管患者病毒復(fù)制的水平或肝臟病理?yè)p害的程度如何，浸潤(rùn)的T細(xì)胞都可能被克隆性抑制。

浸潤(rùn)肝臟的T調(diào)節(jié)亞群既可以有益的，也可以有害的，其機(jī)制是通過限止肝臟免疫病理機(jī)制或抑制T細(xì)胞保護(hù)反應(yīng)。應(yīng)用免疫組織化學(xué)技術(shù)可表達(dá)浸潤(rùn)肝組織的T細(xì)胞內(nèi)的某些粘附分子，例如beta-catenie，已經(jīng)顯示與CHB壞死炎癥評(píng)分相關(guān)。當(dāng)同時(shí)合并感染HCV和/或人類免疫缺陷病毒（HIV）時(shí)，改變了乙型肝炎的病理學(xué)，大多數(shù)研究顯示壞死炎癥和纖維化程度更明顯。在HIV感染個(gè)體中，應(yīng)用具有明顯肝臟毒性的抗病毒藥物可進(jìn)一步加劇肝臟損害。HBV/HIV同時(shí)感染的患者又重疊感染HDV將增加肝損突然惡化、肝硬化、失代償和死亡的危險(xiǎn)性。

2 炎癥分度和纖維化分期

Brunt和Scheuer等眾多的評(píng)分系統(tǒng)對(duì)于評(píng)估壞死炎癥的嚴(yán)重度和纖維化程度都有效。大多數(shù)試驗(yàn)已經(jīng)確定治療前和治療后2次肝穿刺之間炎癥評(píng)分減少2分（應(yīng)用Knodell或Ishak評(píng)分法）或1分（Metavir評(píng)分法），纖維化沒有進(jìn)一步加劇，作為組織學(xué)改善的標(biāo)志，盡管這樣的改善程度并沒有顯示其臨床意義。活躍的炎癥是纖維化推動(dòng)力，一旦炎癥程度提升伴隨而至的是纖維化更明顯，因?yàn)橹委煹哪繕?biāo)是阻止壞死炎癥進(jìn)一步發(fā)展，防止發(fā)生肝硬化和HCC，所以隨訪肝活檢是必要的，盡管不能作為慣例要求治療后均隨訪肝活檢，但至少在協(xié)議上注上有必要在治療后隨訪肝活檢。肝纖維化的發(fā)生是一種活躍的動(dòng)態(tài)平衡過程，可以進(jìn)展也可以自發(fā)性或經(jīng)治療后逆轉(zhuǎn)。纖維化逆轉(zhuǎn)是一個(gè)緩慢過程，須若干年。逆轉(zhuǎn)僅發(fā)生于轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖吣褪芑虿《颈磺宄幕颊?。筆者在雙盲情況下對(duì)16例臨床診斷乙型肝炎早期肝硬化經(jīng)抗病毒治療前后二次對(duì)比肝穿刺（間隔9年）應(yīng)用Ishak的肝纖維化評(píng)估（F0～6）治療前16例肝穿標(biāo)本均顯示F5。治療后隨著炎癥的吸收消散，16例中3例肝纖維化完全逆轉(zhuǎn)為F0；1例為F2；3例為F3；2例無改善無進(jìn)展仍為F5；5例盡管炎癥消散，但肝纖維化發(fā)展為F6。這個(gè)結(jié)果支持這個(gè)觀點(diǎn)。Dr.Nagula及其同事指出肝硬化嚴(yán)重程度的組織學(xué)分類與組織學(xué)-血液動(dòng)力學(xué)有關(guān)，肝硬化組織學(xué)圖像可能預(yù)示纖維化逆轉(zhuǎn)傾向。不同研究應(yīng)用不同的評(píng)分系統(tǒng)，這就往往難以互相比較研究結(jié)果和獲得一致的結(jié)論。使這種困難進(jìn)一步復(fù)雜化是由于組織學(xué)評(píng)分觀察員本人和觀察員之間評(píng)分僅有中度的重復(fù)性。

有些研究試圖比較不同的評(píng)分系統(tǒng)。一組具有相同統(tǒng)計(jì)要素的慢性肝炎患者，Rozario及其同事應(yīng)用Ishak和Metavir 2種評(píng)分系統(tǒng)，對(duì)壞死炎癥評(píng)分兩者之間有很好一致性，對(duì)纖維化評(píng)分有極其好的一致性。Goodman報(bào)道組織學(xué)評(píng)分觀察者之間對(duì)于肝硬化和肝纖維高度一致性，而炎癥分度僅中度的一致性。因此，他建議應(yīng)用“輕度”、“中度”和“重度”表達(dá)常規(guī)肝活檢報(bào)告炎癥程度以替代數(shù)字量化評(píng)分。應(yīng)用數(shù)字量化評(píng)分應(yīng)明確標(biāo)注評(píng)分系統(tǒng)，因?yàn)槁愿窝撞〕毯荛L(zhǎng)，患者有可能到不同的醫(yī)學(xué)中心去隨訪。迄今為止纖維化分期是CHB最為相關(guān)性預(yù)后因素。肝硬化是患者肝功能失調(diào)的最危害因素。由于肝活檢是一種創(chuàng)傷性檢查，所以已經(jīng)設(shè)計(jì)許多非創(chuàng)傷性方法來評(píng)估纖維化程度。諸如血液和生化參數(shù)：膽紅素，血小板計(jì)數(shù)，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶/血小板比率，凝血酶原時(shí)間，凝血酶原指數(shù)作為CHB纖維化指標(biāo)已經(jīng)有報(bào)道不同的結(jié)果。眾多影像技術(shù)也已經(jīng)被應(yīng)用來評(píng)估纖維化，包括對(duì)比-增強(qiáng)超聲，彩色多普勒門靜脈流速成像，瞬間彈性成像（Fibroscan），肝表面彌漫性系數(shù)（Liver Apparent Diffusion Coefficient）等等。然而，至今常規(guī)臨床使用這些試驗(yàn)并沒有證實(shí)充分有效。因此，組織學(xué)對(duì)評(píng)估纖維化分期依然是金標(biāo)準(zhǔn)。

Cobbold和Taylor-Robinson（2008）以及Rockey（2009）撰寫的美國(guó)肝臟病學(xué)會(huì)肝活組織檢查的推薦意見[4]都建議使用16 G的活檢針，標(biāo)本長(zhǎng)度2～3 cm，顯微鏡下顯示有11個(gè)完整的門管區(qū)才能足以避免樣本誤差。

然而Borg及其同事已發(fā)現(xiàn)即使標(biāo)本長(zhǎng)度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超2 cm，依然存在樣本誤差。故建議使用cutting-type needles替代suction-type neddles對(duì)評(píng)估肝纖維化和肝硬化更有效。筆者認(rèn)為[3、4]在我國(guó)推廣肝穿刺標(biāo)本長(zhǎng)度超過2～3 cm及顯示11個(gè)完整門管區(qū)尚不切合實(shí)際。由于即使肝活檢標(biāo)本長(zhǎng)度已“足夠”也可能低估了纖維化的程度。因此，避免肝活檢的標(biāo)本誤差是十分重要的。

目前臨床上對(duì)于慢性肝炎肝纖維化的診斷毫無困難，但對(duì)肝纖維化的分期評(píng)估尚在探索之中，更多的仍然依據(jù)肝穿刺活組織病理學(xué)檢查（肝活檢）作出肝纖維的分期評(píng)估。然而由于CH時(shí)肝纖維化在肝臟中分布并不均勻，因此采信肝活檢來評(píng)估肝纖維的分期，有可能存在樣本的誤差。這種誤差在肝纖維化第4期（S4）即肝硬化時(shí)最高。因?yàn)榻?jīng)皮膚盲目肝活檢時(shí)，有可能穿刺針恰好通過一個(gè)硬化結(jié)節(jié)此時(shí)獲取的標(biāo)本有可能顯示“基本為正常肝組織”。因此，小結(jié)節(jié)性肝硬化肝活檢的確診約為60%左右，而大結(jié)節(jié)性肝硬化僅為40%左右。所以有必要對(duì)肝活檢穿刺針、標(biāo)本長(zhǎng)度和標(biāo)本處理規(guī)范化。建議采用16 G穿刺針，穿刺獲取肝組織長(zhǎng)度1.5～2 cm（不能小于1 cm）。標(biāo)本固定于10%緩沖福爾馬林液，最好不要與其他標(biāo)本一起用機(jī)器脫水，而采用人工脫水，以保證制片的質(zhì)量。每張供診斷和評(píng)估用的玻片上應(yīng)放置不少于6張連續(xù)石蠟切片，因?yàn)槁愿窝赘卫w維化的病變分布不均勻，連續(xù)切片可暴露標(biāo)本各個(gè)層面病變，尤其是間隔性連續(xù)切片有助于肝纖維化的評(píng)估。石蠟切片的常規(guī)染色除HE外，必須同時(shí)做網(wǎng)狀纖維染色（網(wǎng)染）和Masson三色染色，尤其網(wǎng)染可根據(jù)網(wǎng)狀支架的完整性來判斷肝小葉結(jié)構(gòu)有否改建，根據(jù)網(wǎng)狀支架塌陷與否來判斷是新鮮還是陳舊性橋樣壞死。其次，肝活檢的病理診斷醫(yī)師應(yīng)十分熟悉各期肝纖維的病理學(xué)特征，嚴(yán)格按照1994年Scheuer制定的國(guó)際通用的肝纖維分期評(píng)估方案或與Scheuer標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)應(yīng)的2000年全國(guó)病毒性肝炎防治方案中的肝纖維化分期，盡量減少人為因素。對(duì)于S1和S2的判斷大體上不會(huì)有爭(zhēng)議，但對(duì)S3和S4可能存在一些不同看法。S3是指肝臟廣泛纖維化，小葉結(jié)構(gòu)凌亂，但肯定沒有肝硬化，即沒有小葉的改建——假小葉形成。S4為肝硬化，指肝臟廣泛纖維化和小葉結(jié)構(gòu)破壞代之以假小葉形成，肝硬化是慢性肝炎的終末結(jié)果，但其形成是一個(gè)發(fā)展過程，加上肝活檢標(biāo)本量有限，有時(shí)對(duì)標(biāo)本顯示肝廣泛纖維化，小葉結(jié)構(gòu)破壞伴局部個(gè)別假小葉形成，從病理形態(tài)角度分析可能是肝硬化，但尚不能完全肯定。對(duì)這類有爭(zhēng)議的病例，Scheuer建議診斷為早期肝硬化，所以所謂早期肝硬化的前提是纖維分期是S4而不是S3。

Sigal及其同事發(fā)現(xiàn)炎癥活動(dòng)性和臨床表現(xiàn)，生化改變和病毒學(xué)檢測(cè)不相關(guān)。然而Fujiwara及其同事指出CHB患者持續(xù)ALT水平升高（＞70 μ/L）隨訪4～5年發(fā)現(xiàn)纖維化分期進(jìn)展，Park及其同事研究顯示高達(dá)30%持續(xù)ALT正常水平CHB患者也有明顯的纖維化（Stage 2～4），其可能增加死亡危險(xiǎn)性，所以也可作抗病毒治療的候選對(duì)象。事實(shí)上，10%ALT正常水平CHB患者其已經(jīng)可能有肝纖維化甚至肝硬化，因此，ALT高位“正?！八揭部勺鳛榧膊∵M(jìn)展的一個(gè)危險(xiǎn)信號(hào)。HBV DNA與組織學(xué)之間并無相關(guān)一致性。雖然肝臟組織學(xué)與HBeAg陰性患者的病毒負(fù)荷量有關(guān)，但與HBeAg陽(yáng)性患者無這種相關(guān)性，尤其是當(dāng)患者處于免疫耐受期。因此，HBeAg陽(yáng)性期間的肝臟組織學(xué)并不能預(yù)示長(zhǎng)期結(jié)局及肝病的預(yù)后。肝臟病毒負(fù)荷量與組織學(xué)的相關(guān)性比血液HBVDNA更好。

HBsAg和HBcAg免疫染色可確定乙型肝炎是慢性肝炎的病因，有助于移植肝HBV復(fù)發(fā)性感染抑或排異反應(yīng)的鑒別。盡管HBsAg和HBcAg免疫表達(dá)圖像有助于確定感染的階段。但急性肝炎時(shí)HBsAg通常不表達(dá)。CHB時(shí)，HBsAg表達(dá)可呈漿型和/或膜型。彌漫性膜型HBsAg表達(dá)提示活躍病毒復(fù)制。免疫耐受期（即宿主免疫抑制），彌漫核HBcAg和膜HBsAg陽(yáng)性，沒有明顯炎癥，彌漫性膜表達(dá)與炎癥活躍的程度呈反比關(guān)系，簇狀分布肝細(xì)胞HBsAg表達(dá)而HBcAg陰性可能表示為一種非活動(dòng)性攜帶狀態(tài)，沒有持續(xù)的病毒復(fù)制。Sheen及其同事研究表明HBcAg核表達(dá)可能提示單股HBV RNA表達(dá)，其可能在病毒持續(xù)復(fù)制中扮演了一個(gè)角色。HBcAg漿表達(dá)對(duì)HBV特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞而言是一個(gè)目靶。Chu及其同事報(bào)道了HBcAg漿和膜染色見于病毒清除期和肝臟損害與肝細(xì)胞再生相關(guān)。HBcAg純漿著色（即無核表達(dá)者）可能表明出現(xiàn)基因突變，阻滯了HBcAg的移位，這與核啟動(dòng)基因突變比前核突變更有關(guān)。然而，ter Borg及其同事發(fā)現(xiàn)HBcAg純漿染色強(qiáng)烈預(yù)示高HBV血癥；其還發(fā)現(xiàn)HBcAg染色的圖像與前核阻滯基因突變無關(guān)，與肝病的炎癥程度（G）/纖維化分期（S）無關(guān)。HBcAg的缺失可預(yù)示治療有效，尤其是HBeAg陰性的患者。已有報(bào)道纖維化分期和HBeAg（-）/抗-HBeAg（+）比率隨HBcAg分布從核轉(zhuǎn)為漿表達(dá)而增加。該研究還觀察到隨著HBcAg在漿和核表達(dá)分布不同，血清ALT水平，HBVDNA濃度和炎癥壞死評(píng)分而不同。HBeAg染色陽(yáng)性表明出現(xiàn)precore wild-type病毒。通常HBcAg和HBeAg在細(xì)胞內(nèi)表達(dá)呈一致性，HBeAg細(xì)胞漿強(qiáng)陽(yáng)性是病毒高復(fù)制的一個(gè)標(biāo)記。應(yīng)用免疫組織化學(xué)HBxAg已經(jīng)在肝細(xì)胞核和漿內(nèi)表達(dá)，聲稱對(duì)于肝細(xì)胞原位HBV檢測(cè)，其敏感性比HBsAg或HBcAg染色更為靈敏。有報(bào)道從患有急性重癥乙型肝炎的移植肝中分離出具有強(qiáng)烈免疫反應(yīng)的抗前S1抗體，其先于HBsAg和HBcAg在肝臟中表達(dá)。應(yīng)用原位分子雜交技術(shù)檢測(cè)HBV序列可能比免疫組織化學(xué)染色更敏感。應(yīng)用免疫染色在細(xì)胞核（有時(shí)在細(xì)胞漿）內(nèi)顯示HDV，對(duì)診斷活動(dòng)性感染是必須的，因?yàn)檠逯蠬DV抗體并不能區(qū)分HDV持續(xù)感染抑或HDV重疊感染后。

由于研究切入點(diǎn)（視角）不同，所選擇的受試者也不同：免疫耐受期患者，免疫耐受轉(zhuǎn)為免疫激活者，HBV DNA起伏波動(dòng)HBeAg陰性伴前核/核啟動(dòng)基因突變的患者，所以不同的研究可能得出互相矛盾的結(jié)果。因此，對(duì)于解決這個(gè)問題、大量的、前瞻性、多中心的研究是必須的。

HBV DNA基因表型在組織學(xué)上作用尚不清楚。雖然有些研究提示某些基因表型（尤其是C型和D型基因），組織學(xué)病變嚴(yán)重和易癌變，但這些研究由于基因表型隨種族、地域和流行病學(xué)不同而受到制約。

然而研究者所引證的文獻(xiàn)所顯示組織學(xué)和轉(zhuǎn)歸方面所存在的個(gè)體差異缺乏一致性。不同研究者的多個(gè)不同分析已顯示；年齡超過40歲、男性、高HBV DNA水平和ALT值與壞死炎癥及纖維化進(jìn)展明顯相關(guān)。對(duì)于兒童CHB行肝活檢術(shù)的作用有限，但是已經(jīng)建議下述情況做肝活檢是重要的：持續(xù)高ALT水平而HBeAg尚未清除的患者纖維化分期評(píng)估，anti-HBe陽(yáng)性乙型肝炎（由于前核基因突變）患者和診斷肝硬化。大多數(shù)研究報(bào)道患者治療后組織學(xué)改善以Knodell炎癥評(píng)分減少2分為目標(biāo)。然而少數(shù)研究所提供的確切的組織學(xué)資料顯示炎癥程度的改善往往超過這個(gè)目標(biāo)。例如有一例患者第一次肝活檢顯示Knodell炎癥評(píng)分為13分，拉米夫定治療4年再活檢顯示Knodell炎癥評(píng)分僅為1分。在大宗阿德福威和恩地卡韋受試者中，治療前Knodell炎癥評(píng)分7.5～8分，療程結(jié)束炎癥評(píng)分平均減少3～4分。干擾素治療對(duì)改善炎癥取得相似的結(jié)果，對(duì)治療結(jié)束活檢研究顯示即使治療有效者其纖維化分期幾無改變。然而，長(zhǎng)期隨訪研究證明治療有效者與無效者相比較，前者的肝病很少進(jìn)一步發(fā)展。

肝移植后肝活檢對(duì)監(jiān)控患者具有重要作用，移植肝臟的乙型肝炎復(fù)發(fā)的組織學(xué)與原肝相似。然而丙型肝炎卻不一樣，移植肝丙型肝炎復(fù)發(fā)抑或排異反應(yīng)兩者鑒別很困難。HBsAg和HBcAg免疫染色有助確定HBV再感染。血管內(nèi)皮炎是急性細(xì)胞性排異反應(yīng)的重要組織學(xué)圖像，但并非特異性，其可在HCV和HBV感染的患者中見到，分別高達(dá)60%和35%。已經(jīng)觀察到89%乙型肝炎復(fù)發(fā)者的肝活檢組織顯示C4d染色陽(yáng)性，而丙型肝炎復(fù)發(fā)者僅為40%的陽(yáng)性率。AIH位于小葉中央?yún)^(qū)血竇的C4d陽(yáng)性染色大大明顯于門管區(qū)周圍。病毒性肝炎的肝組織C4d高表達(dá)強(qiáng)烈提示C4d并不能作為區(qū)分移植肝急性排異反應(yīng)抑或病毒性肝炎復(fù)發(fā)的一個(gè)標(biāo)記。纖維黃疸性肝炎是復(fù)發(fā)性乙型肝炎的不典型性組織圖像，其發(fā)生于一小部分移植肝，但也可見于腎移植后和其他免疫損害患者。這些患者呈現(xiàn)一個(gè)快速進(jìn)展伴重度黃疸綜合征，臨床上可類似于急性或慢性排異反應(yīng)。其組織學(xué)特征是嚴(yán)重的肝內(nèi)膽汁淤積，廣泛的門管區(qū)周圍血竇/肝細(xì)胞間纖維化，中～重度肝細(xì)胞損傷，炎癥卻相當(dāng)輕微，很多肝細(xì)胞表達(dá)HBcAg（核型和漿型）。對(duì)于移植肝，組織學(xué)對(duì)炎癥程度和纖維化分期評(píng)估僅當(dāng)這些組織學(xué)改變與HBV再發(fā)相關(guān)時(shí)才適用。移植后發(fā)生肝硬化并不常見，通常是由于病毒性肝炎復(fù)發(fā)或新感染了肝炎病毒后發(fā)生的病毒性肝炎引起。慢性排異反應(yīng)可引起小葉中央?yún)^(qū)纖維化，但不導(dǎo)致肝硬化。所以肝移植后乙型肝炎病理學(xué)是復(fù)雜的，病理學(xué)家在作診斷時(shí)與臨床聯(lián)系是十分重要的。

乙型肝炎的病理學(xué)與丙型肝炎有許多相似之處，移植肝復(fù)發(fā)性乙型肝炎的組織病理學(xué)與原先肝臟的乙型肝炎相似。因此，對(duì)乙型肝炎患者肝活檢評(píng)估炎癥程度和纖維化分期應(yīng)用相同的評(píng)分系統(tǒng)。盡管肝活檢并不是所有乙型肝炎患者作為診斷的常規(guī)手段，由于存在免疫耐受期，所以肝活檢的價(jià)值是在以下諸方面提供重要信息：有關(guān)感染階段（根據(jù)免疫組織化學(xué)染色），免疫病理學(xué)（根據(jù)浸潤(rùn)細(xì)胞的性質(zhì)），肝臟病變嚴(yán)重程度（炎癥分級(jí)和纖維化分期），呈現(xiàn)肝細(xì)胞脂肪變性和鐵沉著，以及有助于確定癌前期病變。目前，有關(guān)病毒水平，基因表型和免疫狀態(tài)對(duì)病理學(xué)的作用有正反不一的資料，需要大量多中心研究才能解決這些紛爭(zhēng)。

3 肝細(xì)胞癌前期病變

盡管肝硬化的肝臟發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)很大，但與丙型肝炎不一樣，沒有肝硬化的CHB患者也可發(fā)生HCC，這就支持了這樣的觀點(diǎn)：病毒直接與宿主基因相整合和HBV的直接致癌作用。應(yīng)用非創(chuàng)傷檢查包括超聲影像和血清AFP水平檢測(cè)作為臨床普查發(fā)現(xiàn)HCC的常規(guī)手段，肝活檢的作用是確定癌前期病變包括肝硬化和肝細(xì)胞異形增生，鑒別巨大再生結(jié)節(jié)和高分化HCC。Lupberger和Hildt指出肝臟炎癥可促使宿主基因突變，從而進(jìn)一步啟動(dòng)癌變。Vaiphei報(bào)道HCC旁肝組織的炎癥程度分級(jí)遠(yuǎn)高于無癌的肝組織。HCC旁肝組織HBcAg（+）比率高，持續(xù)的慢性炎癥和活躍的HBV復(fù)制對(duì)HCC的發(fā)生是有明顯作用。HBV相關(guān)HCC與HCV相關(guān)HCC相比較，前者更具侵襲性生長(zhǎng)，預(yù)后較差，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理兩者有顯著性差異。

肝細(xì)胞異形增生一詞是Anthony及其同事在1973年提出，其指HCC旁HBV相關(guān)肝硬化的肝組織內(nèi)見到細(xì)胞學(xué)異常的肝細(xì)胞。細(xì)胞異常是指細(xì)胞體積增大，和核具異形性伴染色深和出現(xiàn)多核，呈灶性分布，往往見于CH和肝硬化。這種病變目前改稱為“大細(xì)胞變”，以區(qū)別于“小細(xì)胞變”，后者是Watanabe及其同事在1983年描述，其特征是灶性核/漿比值高的體積小的肝細(xì)胞密集排列，提示其增生活躍，形態(tài)和基因上極其與HCC相似。依據(jù)病灶的大小，對(duì)大細(xì)胞變?cè)胁煌！爱愋卧錾睿―ysplastic Foci）”是指大細(xì)胞變的病灶直徑＜1 mm，而病灶直徑＞1 mm則稱為結(jié)節(jié)。小細(xì)胞變被認(rèn)為才是真正的HCC癌前期病變。Thomas及其同事在異形增生的肝細(xì)胞中已觀察到異倍體，Libbrecht及其同事指出這些病變也被認(rèn)為是對(duì)HCC的一種獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。

然而Natarajan等不同意這種觀點(diǎn)，其理由是這種病變?cè)錾换钴S，凋亡率高，組織學(xué)上與癌無連貫性。Koo等（2008）研究已顯示CHB患者的HCC極有可能起源于大細(xì)胞變。因此，一旦CHB患者出現(xiàn)大細(xì)胞變，就應(yīng)確定其是居于HCC高?；颊邅喨?，更需關(guān)心和普查。Desment等[5]發(fā)表了肝臟癌前期病變和早期肝癌的東西方病理共識(shí)。東西方病理學(xué)家一致同意癌前期病變包括微觀和宏觀。微觀改變是大細(xì)胞或小細(xì)胞組成直徑＜1 mm的點(diǎn)灶性不典型增生。大細(xì)胞變與惡性有關(guān)，但不代表其是腫瘤細(xì)胞的真正起源，而小細(xì)胞變被認(rèn)為是HCC的直接起因。宏觀的癌前期改變表現(xiàn)為直徑＞1 mm的結(jié)節(jié)，即異形增生結(jié)節(jié)（DNs）。由小細(xì)胞組成的結(jié)節(jié)其發(fā)生HCC的危險(xiǎn)性是大細(xì)胞組成的結(jié)節(jié)的4倍，故前者稱之高級(jí)別異形增生結(jié)節(jié)（HGDNs），后者為低級(jí)別異形增生結(jié)節(jié)（LGDNs）。西方學(xué)者認(rèn)為HGDNs是交界性病變，而日本學(xué)者卻認(rèn)為HGDNs是早期高分化HCC。筆者認(rèn)為HGDNs中一旦Gomori銀染色顯示網(wǎng)狀纖維支架消失或免疫組織化學(xué)CD34染色顯示血管增多，尤其是無膽管伴行的動(dòng)脈或免疫組織化學(xué)顯示粘附分子β-catenin都提示惡性變。

已報(bào)道新增許多免疫組織化學(xué)標(biāo)記物有助于巨大再生結(jié)節(jié)和異形增生結(jié)節(jié)與早期HCC的鑒別。這些標(biāo)記物包括：C-kit（CD117）、E-cadherin、基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制物，腫瘤標(biāo)記物（例如熱休克蛋白70，Glypican3），間質(zhì)浸潤(rùn)靶向標(biāo)記物CK7/CK19，以及血管標(biāo)記物A-SMA和CD34。位于肝硬化的HCC可多灶性，其與轉(zhuǎn)移性癌很難鑒別，而免疫染色有助于兩者鑒別。

4 藥物性肝炎組織病理學(xué)評(píng)分探討

由于肝臟是藥物代謝的重要臟器，因此隨著各種新藥的不斷涌現(xiàn)，藥物性肝損害（DILI）逐年增多，已知超過600多種藥物可引起DILI。臨床由于黃疸原因待查或肝功能損害原因待查或黃疸和肝功能損害原因待查而行肝穿刺活檢，希望從病理學(xué)的角度來明確病因。當(dāng)肝穿刺標(biāo)本的組織病理學(xué)顯示類似病毒性肝炎（臨床HAV-HEV均陰性），伴肝細(xì)胞脂肪變性，膽汁淤積，上皮性肉芽腫和炎癥壞死區(qū)嗜伊紅白細(xì)胞浸潤(rùn)時(shí)，有經(jīng)驗(yàn)的病理醫(yī)師可能作出疑似DILI的診斷，提醒臨床進(jìn)一步確診。由于肝穿刺是一種創(chuàng)傷性的診斷措施，肝穿標(biāo)本來之不易，所以臨床對(duì)病理診斷的期望值過高，被譽(yù)為“金標(biāo)準(zhǔn)”，然而DILI的病理變化均為非特異性，可見“金標(biāo)準(zhǔn)”在DILI面前顯得含金量不足。受慢性肝炎計(jì)分評(píng)估（Brunt，and skcheuer Scoring of CH）、非酒精性脂肪性肝病活動(dòng)度評(píng)分（Kleiner Nonalcoholic fatty liver discase active score NAS）和國(guó)際自身免疫性肝炎組評(píng)分（International AIH Group Scoring System）的啟示，筆者自2000年起注意收集DILI的種種病理變化，并逐一加以評(píng)分，形成DILI評(píng)分系統(tǒng)（DILIPathological Scroring System，DILI-PSS），在應(yīng)用中不斷加以篩選調(diào)整，以期更客觀地評(píng)估DILI病理因果關(guān)系，現(xiàn)介紹如下：

DILI肝臟病理變化包括單純性黃疸、單純性脂肪肝、肝炎、血管阻塞性病變和腫瘤。本文主要評(píng)估藥物性肝炎，因?yàn)槠湔剂薉ILI中比例最大，臨床和病理診斷難度最大。

藥物性肝炎的主要病理變化包括：

（1）肝細(xì)胞脂肪變性（DILI-PSS3）：可以大泡性脂肪變性（DILI-PSS1）（F1）和/或小泡性脂肪變性（DILI-PSS2）（F2）。小泡性脂肪變性意義更大，具有相對(duì)特異性。小泡性脂肪變性的肝細(xì)胞膜下見無數(shù)細(xì)小張力型空泡，整個(gè)肝細(xì)胞形如泡沫狀故稱之泡沫細(xì)胞。嬰幼兒因水楊酸制劑引起的Reye綜合征和四環(huán)素引起的DILI可導(dǎo)致幾乎所有肝細(xì)胞呈泡沫狀。

（2）肝細(xì)胞性膽汁淤積（DILI-PSS1）：肝細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)顯現(xiàn)棕黃色膽汁顆粒，伴毛細(xì)胞膽管擴(kuò)張膽栓形成，呈現(xiàn)花環(huán)樣圖像（F3），病變以小葉中央?yún)^(qū)為明顯。

（3）肝細(xì)胞凋亡（DILI-PSS1）：在肝索和血竇內(nèi)可見單個(gè)圓形勻質(zhì)的嗜伊紅小體（F4），數(shù)量多，分布廣，十分引人注目。

（4）肝細(xì)胞壞死：包括點(diǎn)灶性壞死、碎屑樣壞死/界面肝炎、亞大塊肝壞死、和大塊肝壞死，這些病變與病毒性肝炎相似，不予評(píng)分，但必須記錄在案。

（5）嗜伊紅白細(xì)胞浸潤(rùn)（DILI-PSS2）壞死區(qū)和門管區(qū)嗜伊紅白細(xì)胞浸潤(rùn)，有時(shí)血竇內(nèi)亦可見（F5）。在除外寄生蟲和嗜酸性肉芽腫后，對(duì)DILI診斷具相對(duì)特異性。

（6）上皮內(nèi)肉芽腫（DILI-PSS1）：由于藥物對(duì)肝臟是一種異物，其可被巨噬細(xì)胞（庫(kù)弗細(xì)胞）吞噬，形成由類上皮細(xì)胞、多核巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞組成的肉芽腫（F6），肉芽腫中心不含凝固性壞死。

（7）鐵沉著（DILI-PSS1）：肝細(xì)胞壞死區(qū)，尤其是橋樣壞死網(wǎng)狀支架塌陷區(qū)鐵沉著（F7）。是含鐵藥物引起DILI的佐證。

綜上所述，DILI-PSS包括：肝細(xì)胞脂肪變性3（大泡性1、小泡性2），肝細(xì)胞性膽汁淤積1，凋亡小體1，嗜伊紅白細(xì)胞浸潤(rùn)2，上皮性肉芽腫1，壞死區(qū)鐵沉著1，總計(jì)9。根據(jù)DILI-PSS得分高低，受DILI臨床因果關(guān)系5階法評(píng)估[6]的啟示提出（見表1）。

表1 DILI病理因果關(guān)系5階法評(píng)估

建議DILI病理診斷報(bào)告書寫格式：

（1）組織病理學(xué)形態(tài)描述，DILI-PSS；

（2）病理診斷 肝炎+DILI-Pathol-5PS。

【例1】男性患者，54歲，因黃疸和肝功能損害入院，HAV-HEV均陰性，行肝穿刺，肝穿標(biāo)本相當(dāng)于10余個(gè)小葉范圍，小葉結(jié)構(gòu)凌亂，肝細(xì)胞彌漫性小泡性脂肪變性，肝細(xì)胞內(nèi)膽汁淤積伴毛細(xì)膽管擴(kuò)張膽栓形成。肝索及血竇內(nèi)易見凋亡小體。門管區(qū)中-重度炎癥伴橋樣壞死形成及淋巴-嗜伊紅白細(xì)胞浸潤(rùn)。HBsAg&HBcAg染色（-），網(wǎng)狀纖維染色顯示橋樣壞死區(qū)網(wǎng)狀支架塌陷，Perls blue顯示橋樣壞死區(qū)鐵沉著。DILI-PSS7（包括小泡狀脂肪變性2，膽汁淤積1，嗜伊紅白細(xì)胞浸潤(rùn)2，凋亡小體1，壞死區(qū)鐵沉著1，總計(jì)7）（F8）

病理診斷：急性伴橋樣壞死的黃疸性肝炎，極可能由DILI引起。

本例經(jīng)筆者與家屬聯(lián)系，患者服**治療痔瘡膠囊10天后突然皮膚黃疸就醫(yī)，再與臨床醫(yī)師聯(lián)系同意DILI診斷，激素治療后病情很快得到控制。

【例2】男性患者，24歲，因黃疸肝功能損害就診。臨床HAV-HEV陰性。肝穿標(biāo)本顯示十余個(gè)小葉范圍，小葉結(jié)構(gòu)完好，肝細(xì)胞呈小泡狀脂肪變性，肝索及血竇內(nèi)見眾多凋亡小體，門管區(qū)及周圍輕度炎癥伴淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。（F9）DILI-PSS3（包括小泡性脂肪變性2，嗜伊紅小體1）

病理診斷：急性肝炎，可能為DILI引起。

筆者與家屬談話獲知，患者因咽喉腫痛口服**抗菌素10天后出現(xiàn)嚴(yán)重黃疸伴肝功能損害，在當(dāng)?shù)亟?jīng)激素治療，黃疸清退，但ALT依然異常，來滬診治過程中作肝穿刺。肝穿標(biāo)本中十分醒目的嗜伊紅小體和小泡性脂肪變性，雖然DILI-Pathol-5PS評(píng)估僅為可能，然而家屬提供患者服藥史及激素治療史使本例DILI得以確診，再與臨床主治醫(yī)師聯(lián)系同意DILI診斷。

2008和2009 年筆者共收集DILI-PSS≥3共111例，其中相當(dāng)部分是會(huì)診病例，得到臨床反饋符合DILI的診斷。

上述意見僅是筆者在工作中一點(diǎn)粗淺心得體會(huì)，僅供讀者參考，并敬請(qǐng)?zhí)岢鰧氋F意見，以便進(jìn)一步修改，更好地使病理學(xué)診斷為臨床服務(wù)。

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[2]胡錫琪. 淺談慢性肝炎病理學(xué)診斷的幾點(diǎn)體會(huì)[J]. 中華肝臟病雜志, 2007,15(5): 383-384.

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胡錫琪，男，1939年生，上海人。

1964年畢業(yè)于上海第二醫(yī)學(xué)院醫(yī)療系分配至上海第一醫(yī)學(xué)院病理解剖學(xué)教研室。1987年作為訪問學(xué)者赴英國(guó)南安普敦大學(xué)醫(yī)學(xué)院進(jìn)修肝臟病留學(xué)1年。

現(xiàn)任復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院（國(guó)家重點(diǎn)學(xué)科點(diǎn)）教授（博士生導(dǎo)師）、華山醫(yī)院病理科主任醫(yī)師、中山醫(yī)院病理科顧問、兒科醫(yī)院小兒肝病中心顧問、臨床病理診斷中心肝病顧問，以及上海市脂肪性肝病診治研究中心、上海醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病分會(huì)藥物性肝病學(xué)組和上海醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病分會(huì)自身免疫性肝病學(xué)組顧問，《中華傳染病雜志》、《肝臟雜志》編委，《中華肝臟病雜志》和《中華消化病雜志》特約審稿專家。

歷任上海醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院（研究所）院長(zhǎng)（所長(zhǎng)）；上海市基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)博士后流動(dòng)站站長(zhǎng)；中華醫(yī)學(xué)會(huì)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)會(huì)副主任委員；中國(guó)高等醫(yī)學(xué)醫(yī)學(xué)教學(xué)會(huì)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)分會(huì)副主任委員。曾任第九屆、第十屆全國(guó)政協(xié)委員。

主要研究方向?yàn)楦闻K病理學(xué)和外科病理學(xué)。承擔(dān)衛(wèi)生部和自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目各一項(xiàng)。1994年“乙型肝炎系列病理學(xué)研究”獲上海市科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)，衛(wèi)生部科技進(jìn)步三等獎(jiǎng)，第二完成者。1998年“嬰兒、小兒慢性肝炎、肝硬化和肝癌系列臨床和病理學(xué)研究”獲上海市科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)，第一完成者。

劉杰，男，醫(yī)學(xué)博士，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。

劉杰現(xiàn)任復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院消化科主任，復(fù)旦大學(xué)特聘教授及生物醫(yī)學(xué)研究院雙聘PI。國(guó)家教育部“長(zhǎng)江學(xué)者”獎(jiǎng)勵(lì)計(jì)劃特聘教授（2005）；國(guó)家人事部“新世紀(jì)百千萬人才工程國(guó)家級(jí)人選”（2007）；上海市優(yōu)秀學(xué)科帶頭人（2009）；世界胃腸病學(xué)大會(huì)“青年醫(yī)師獎(jiǎng)”獲得者（2002）；國(guó)家教育部“新世紀(jì)優(yōu)秀人才”資助計(jì)劃獲得者（2004）；中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)“賽克勒中國(guó)醫(yī)師年度獎(jiǎng)”（2007）；省級(jí)“十大杰出青年”（2005）；總后勤部“科技新星”（2004）；中華消化全國(guó)青年委員會(huì)副主任委員，教育部、科技部及國(guó)家自然科學(xué)基金委同行評(píng)議專家組成員；中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)評(píng)審委員會(huì)專家組成員，南非（South Africa）國(guó)家信任科研基金外籍評(píng)審專家；The Lancet（影響因子28.6）等10余種SCI收錄英文雜志審稿專家。留學(xué)美國(guó)Thomas Jefferson 大學(xué)5年。2003年回國(guó)后任職于第四軍醫(yī)大學(xué)。

在基礎(chǔ)研究中克隆出4個(gè)國(guó)際上未見報(bào)道的肝硬化癌變?cè)缙陬A(yù)警新基因，可使肝硬化癌變提前3～5年預(yù)警，論文發(fā)表在The Lancet、Hepatology、Oncogene 等雜志。

在臨床研究中積極走轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)之路，在Nature姊妹刊發(fā)表了我國(guó)首例臨床病例研究，并被美國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)推舉為北美臨床醫(yī)師的繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育教材。由于在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)上的成就，應(yīng)邀在中華醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表專家評(píng)述，并多次在全國(guó)會(huì)議做專題報(bào)告。

先后發(fā)表SCI收錄論文七十余篇，包括The Lancet、Hepatology、Nature 姊妹刊，Oncogene等。近5年，先后承擔(dān)并負(fù)責(zé)國(guó)家自然科學(xué)基金課題，國(guó)家973、863課題，國(guó)家教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才支持計(jì)劃，國(guó)家科技部肝臟蛋白組及軍隊(duì)杰出青年基金課題等十余項(xiàng)。受國(guó)際同行邀請(qǐng)參編了在美國(guó)出版的 Method in Molecular Medicine，Liver Cancer: New Research 和 Immunohistochemistry and In Situ Hybridization of Human Carcinomas 三本國(guó)際英文專著。