非酒精性脂肪性肝?。含F(xiàn)狀和未來(lái)

曾民德

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院 上海市消化疾病研究所 上海市脂肪性肝病診治研究中心

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是遺傳-環(huán)境-代謝應(yīng)激性肝病。伴同于多元代謝紊亂的生化和病理改變，不但使NAFLD可呈進(jìn)展性肝病，并成為其他慢性肝病的輔因子。還使NAFLD參與組成代謝綜合征（MS），成為系統(tǒng)性炎癥狀態(tài)和心血管疾病（CVD）的標(biāo)志。NAFLD的全球化及其相關(guān)疾病譜的不斷擴(kuò)大已成為遺傳、消化、營(yíng)養(yǎng)、內(nèi)分泌、心血管等多學(xué)科共同關(guān)注的問(wèn)題。我國(guó)、亞太地區(qū)及意大利均已制定NAFLD診治指南，美國(guó)多個(gè)專業(yè)學(xué)會(huì)也正在合作擬定相關(guān)指導(dǎo)原則[1-6]。

1 流行病學(xué)和自然史

目前西方國(guó)家NAFLD的患病率約20%～30%。亞太地區(qū)約12%～24%。國(guó)內(nèi)上海和廣東分別為17%和15%，香港和臺(tái)灣分別為16%和12%。約70%以上的NAFLD由超重/肥胖，2型糖尿病（T2DM）和高脂血癥引起[7]。誘致NAFLD的相對(duì)危險(xiǎn)比值（OR）各作者報(bào)道不一，印度Das等報(bào)道[8]，體質(zhì)指數(shù)（BMI）≥25 kg/m2，腹型肥胖，空腹血糖＞100 mg/dl的OR分別為4.3、3.6和2.6；美國(guó)作者報(bào)道[9]，DM、空腹血糖損傷、高血壓和MS的OR分別為2.98、2.95、2.73和5.22。一項(xiàng)意大利10年的對(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在有危險(xiǎn)因素人群中NAFLD患病率每年約增加2%。MS者NAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)增加4～11倍。

單純性脂肪肝（N A F L）與脂肪性肝炎（NASH）是否為2個(gè)相互獨(dú)立的病理過(guò)程尚有異議。因?yàn)槌跏荚\斷的NAFL可大部分不向NASH發(fā)展，肝硬化的發(fā)生率＜1%；而有6%～13%初始診斷即為NASH者，在平均5.6年時(shí)有26%～37%呈肝纖維化進(jìn)展，最終有9%發(fā)展為肝硬化。長(zhǎng)達(dá)20年隨訪的觀察表明，NAFL的肝細(xì)胞癌（HCC）患病率為0%～0.5%，而NASH的HCC患病率為0%～2.8%[3,7,10]。

2 NAFLD的東、西方差異

NAFLD存在種族和東西方國(guó)家的差異[5,11]。主要表現(xiàn)在：

2.1 NAFLD的易感基因

非洲裔美國(guó)人盡管肥胖和DM患病率較高，但其NAFLD的患病率卻顯著低于白人。研究表明，肝細(xì)胞內(nèi)脂肪營(yíng)養(yǎng)素（adiponutrin）的非同義性多態(tài)基因PNPLA3是NAFLD脂肪肝發(fā)生種族差異的關(guān)鍵基因，PNPLA3變異強(qiáng)相關(guān)于肝內(nèi)甘油三酯含量（HTGC）和肝內(nèi)炎癥，但不影響胰島素抵抗（IR）和MS的組分[12-14]。據(jù)此[11,15]，有作者認(rèn)為MS可按有或無(wú)伴脂肪肝的存在分為兩種類型，NAFLD與MS可出現(xiàn)不一致性或分離現(xiàn)象。

2.2 環(huán)境因素

包括飲食、生活方式、體力活動(dòng)、小腸細(xì)菌過(guò)度繁殖、缺氧、心理應(yīng)激、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況等。長(zhǎng)期接受“西方式”飲食習(xí)慣，如額加150～300 Kcl/d的高熱卡飲食、飲食中飽和脂肪、軟飲料、果糖和肉類過(guò)多以及抗氧化物、含ω3的魚(yú)肉過(guò)少等均可增加NAFLD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[13,16]。

2.3 代謝反應(yīng)

IR、體脂分布、脂蛋白的代謝紊亂可反映NAFLD能量穩(wěn)態(tài)失調(diào)中代謝反應(yīng)的種族差異[11]。IR在種族差異中可表現(xiàn)IR矛盾現(xiàn)象，即IR與HTGC、肥胖、內(nèi)臟脂肪（VAT）積聚、血脂異常改變呈不一致性[17]。南亞和中國(guó)人超重/肥胖的BMI標(biāo)準(zhǔn)較西方人低，內(nèi)臟肥胖相對(duì)多見(jiàn)，內(nèi)臟肥胖的脂代謝異常可先于IR的發(fā)生，在等值BMI時(shí)，VAT積聚、腰圍增大、HTGC增加、IR及血脂紊亂發(fā)生率較高[5,18-20]。

2.4 組織學(xué)改變

NAFLD的病變程度非西班牙白人＞西班牙人＞黑人。非西班牙白人預(yù)測(cè)NAFLD進(jìn)展相關(guān)因素為年齡和DM，而西班牙人則為年齡和AST/ALT比值（AAR）[21]。亞洲人群的氣球樣變和肝小葉炎癥程度較白種人高，這與VAT介導(dǎo)的IR和炎癥的相互作用有關(guān)[22]。

3 發(fā)病機(jī)理和病理生理學(xué)

3.1 易感性

功能性基因的多態(tài)性改變不僅可對(duì)個(gè)體相關(guān)致病因素起允許或修飾效應(yīng)，對(duì)環(huán)境因素及特定生活方式也有影響。肥胖類型和程度、IR、肝脂肪變程度、脂肪酸（FA）氧化、氧化應(yīng)激、對(duì)內(nèi)毒素的反應(yīng)、細(xì)胞因子的釋放及纖維化的嚴(yán)重程度都存在相關(guān)易感性基因。NASH的發(fā)生和肝纖維化進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的增加與編碼微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白（MTP）、磷脂酰乙醇胺轉(zhuǎn)移酯、過(guò)氧化物岐化酶2、CD14內(nèi)毒素受體、TNF-α、TGF-β和血管緊張素原的基因多態(tài)現(xiàn)象有關(guān)[3,13]。

3.2 “腸-腦-肝”軸和“腸-肝”軸

分子生物學(xué)研究增加了對(duì)能量穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)信號(hào)途徑的新認(rèn)識(shí)?？刂七M(jìn)食和能量平衡的短期信號(hào)來(lái)自神經(jīng)系統(tǒng)、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)及胃腸道多肽激素；而與基礎(chǔ)能量?jī)?chǔ)存有關(guān)的長(zhǎng)期信號(hào)則由脂肪組織和胰腺分泌。最近提出，腸道脂質(zhì)尤為長(zhǎng)鏈FA乙酰輔酶A（LCFA-coA）增加，可激活腸-腦-肝軸抑制肝依賴性葡萄糖的產(chǎn)生。近年來(lái)已把腸-肝軸作為NAFLD發(fā)病機(jī)理的重要組成部分[3]。

3.3 脂肪與炎癥

近年來(lái)把脂肪細(xì)胞肥大、脂肪組織（AT）增生、VAT積聚及脂肪異位分布聯(lián)合表現(xiàn)者稱為脂肪病變（adiposopathy），這種患病脂肪（“sick fat”）可產(chǎn)生脂肪細(xì)胞因子、脂肪毒介質(zhì)、促炎因子及其他誘致MS發(fā)生的生物活性物質(zhì)，成為系統(tǒng)性代謝異常和炎癥的發(fā)源處，使肥胖、VAT積聚、脂肪肝、IR、DM、MS、CVD或冠心?。–HD）等均包含在呈相互關(guān)聯(lián)的慢性系統(tǒng)性亞臨床炎癥狀態(tài)，其特點(diǎn)是局部和循環(huán)中細(xì)胞因子、促炎因子、急性期反應(yīng)蛋白、趨化因子和粘附因子增多，伴組織中選擇性巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)（MФ）和Toll樣受體表達(dá)增多[6,23,24]。

3.4 肝臟AT對(duì)話

內(nèi)臟脂肪和肝臟通過(guò)對(duì)FA的運(yùn)轉(zhuǎn)和處理進(jìn)行對(duì)話，由此擴(kuò)大代謝-炎癥及代謝-免疫的相互關(guān)聯(lián)，介導(dǎo)了肝性IR、NASH、MS及CVD的發(fā)生。對(duì)話相關(guān)的轉(zhuǎn)運(yùn)物包括TNFα受體、胰島素受體、核受體、線粒體谷草轉(zhuǎn)氨酶（mtAST）、線粒體-棕櫚酸轉(zhuǎn)移酶1（CPT-1）、MTP、脂質(zhì)清道夫受體CD36、脂肪細(xì)胞FA結(jié)合蛋白（AFABP）、Lipocalin-2、視黃醇結(jié)合蛋白4（RBP-4）等。對(duì)話相關(guān)的信號(hào)途徑及MФ活化，抑制物Kappa激酶β（IKKβ）、c-Jun N端激酶-1（JNK-1）、核因子кB（NFкB）、激活物蛋白-1（AP-1）活化、細(xì)胞因子信號(hào)3抑制物（SOCS3）增高、炎癥細(xì)胞因子增高、脂聯(lián)素下降等分子級(jí)鏈反應(yīng)。

3.5 肝細(xì)胞成脂性轉(zhuǎn)化[3]

脂變肝細(xì)胞出現(xiàn)具有脂肪細(xì)胞樣生物學(xué)特性的適應(yīng)性轉(zhuǎn)變，稱為肝細(xì)胞成脂性轉(zhuǎn)化。成脂性轉(zhuǎn)化的肝細(xì)胞表達(dá)甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（SREBP）、碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（chREBP）、解偶聯(lián)蛋白（UCP）-2、肝成脂酶及糖異生相關(guān)酶，并能分泌TNF-α、IL-6、纖溶酶原激活物抑制物（PAI）-1等脂肪細(xì)胞因子，但肝細(xì)胞脂聯(lián)素受體（AdipoR）2信號(hào)減低，脂聯(lián)素功能障礙呈脂聯(lián)素抵抗，喪失其抑制FA合成、增加FA氧化、增強(qiáng)胰島素敏感性、抑制炎癥因子產(chǎn)生的保護(hù)性作用。肝星狀細(xì)胞和庫(kù)普細(xì)胞也可出現(xiàn)成脂性轉(zhuǎn)化，它們參與誘導(dǎo)肝性IR，加重氧化應(yīng)激及NASH的病變進(jìn)展。

3.6 脂肪毒與IR[3,4]

脂變肝細(xì)胞內(nèi)TG/FA比值的降低可介導(dǎo)脂質(zhì)異位表現(xiàn)脂肪毒，誘導(dǎo)MS發(fā)生。FFA、LCFA-CoA、二酰甘油、花生烯酸、脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物、神經(jīng)酰胺及神經(jīng)鞘酯等脂肪毒介質(zhì)，既可能直接損傷β細(xì)胞及胰島素靶細(xì)胞，也可通過(guò)激活JNK、磷酸激酶、過(guò)氧化物酶體增殖活化受體（PPARs）、SREBP及chREBP等信號(hào)途徑引起細(xì)胞IR發(fā)生。已知JNK信號(hào)途徑激活可抑制胰島素受體底物氧化磷酸化，增加SOCS3表達(dá)引起肝性IR發(fā)生。

3.7 線粒體（Mt）功能不全和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激[3]

Mt是氧化磷酸化生成ATP及反應(yīng)性氧化物（ROS）產(chǎn)生的主要部位。TNF-α、肝性IR、FA氧化增加、CYP2E1和UCP-2表達(dá)增高可誘致Mt呼吸鏈復(fù)合物活性低下、ATP生成障礙、ROS和脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物增加、 MtGSH水平減低等Mt功能不全。Mt功能不全可發(fā)生于IR之前[25]，它介導(dǎo)FFA-IR-氧化應(yīng)激-JNK/NFкB軸的活化呈惡性循環(huán)。ER緊鄰與Mt，參與蛋白質(zhì)代謝和應(yīng)激信號(hào)傳導(dǎo)，F(xiàn)FA、ROS、IR和生物應(yīng)激可通過(guò)ER應(yīng)激產(chǎn)生轉(zhuǎn)錄因子和激酶增加，進(jìn)一步加重Mt功能不全。Mt功能不全與ER應(yīng)激之間的對(duì)話介導(dǎo)NAFLD所有經(jīng)典病變，并且也介導(dǎo)與肥胖、IR、DM及系統(tǒng)性病變的關(guān)聯(lián)。

4 臨床評(píng)估

4.1 伴隨疾病[2,26-31]

NAFLD的伴隨疾病大致可分為2大類別：（1）納入MS的相關(guān)疾病、包括肥胖、內(nèi)臟肥胖、T2DM/糖耐量異常、血脂異常及高血壓等；（2）與NAFLD相關(guān)的伴隨疾病；阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、多囊卵巢綜合征、下丘腦 - 垂體功能低下、甲狀腺功能低下、黑棘皮病、牛皮癬、高尿酸血癥、膽石癥、直結(jié)腸息肉病等。

表1 已研究或正在評(píng)價(jià)的非創(chuàng)傷性生物標(biāo)記物

4.2 無(wú)IR的NAFLD

約10%～20%的NAFLD并無(wú)IR，約半數(shù)的NAFLD并未完全符合MS診斷標(biāo)準(zhǔn)。VAT積聚、脂代謝紊亂、Mt功能不全、腹腔疾病、甲狀腺功能低下、藥物性肝損傷等均可在無(wú)IR狀態(tài)下發(fā)生NAFLD[24,32]。意大利對(duì)年青肥胖有或無(wú)IR的NAFLD患者的研究表明[33]，無(wú)IR者VAT積聚與脂肪肝程度有關(guān)，而有IR者脂肪肝程度加重并常伴有纖維蛋白元、CRP水平增高及脾腫大。近來(lái)重視NAFLD是DM前期（Prediabetes）的促進(jìn)因子[34]，Adams等NAFLD和非NAFLD患者隨訪11年，前者T2DM和MS的患病率分別為20%和33%；而后者分別為6%和22%，作者認(rèn)為ALT的增高可增加DM和MS發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)性[35]。

4.3 NAFL 和NASH

肝活檢是確定NASH的金標(biāo)準(zhǔn)，但目前尚未對(duì)Kleiner等提出的以大泡型肝脂變、肝小葉炎癥、肝細(xì)胞氣球樣變和3帶竇周纖維化為基本特征的評(píng)估模式（NASH CRN）有統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。近年來(lái)非創(chuàng)傷性預(yù)測(cè)評(píng)估系統(tǒng)取得一些進(jìn)展[36、37]，表1歸納相關(guān)的生物標(biāo)志[36]。

歐洲常用以BMI、腰圍、TG和GGT為參數(shù)組成的脂肪肝指數(shù)（FLI）預(yù)測(cè)NAFL，F(xiàn)LI＜20可排除NAFL，＞60可診斷，其診斷準(zhǔn)確性的曲線下面積（AUC）為0.84。已有若干不同規(guī)模的臨床驗(yàn)證AUC＞0.8的NASH評(píng)估模型，BAAT的參數(shù)為BMI、年齡、ALT、TG；BARD為BMI、AAR、DM；Fibrotest為α2巨球蛋白、ApoA1、肝珠蛋白、總膽紅素、GGT；NAFLD肝纖維化評(píng)分為年齡、BMI、血小板、白蛋白、AAR、空腹血糖損傷/DM；ELF為透明質(zhì)酸、Ⅲ型膠原、TIMP-1。NASH血清學(xué)標(biāo)志中細(xì)胞角蛋白片段18（CK18）、脫氫表雄酮、氨酰脯氨酸二肽酶可能有一定前景[38-40]。

4.4 NAFLD中評(píng)估CVD及慢性病毒性肝炎（CVH）

（1）NAFLD與CVD：NAFLD引發(fā)CVD/CHD風(fēng)險(xiǎn)大于MS。IR、脂肪毒。氧化應(yīng)激、低度炎癥狀態(tài)、高凝狀態(tài)、腎上腺素血管緊張素系統(tǒng)激活是其相關(guān)機(jī)制。中青年非DM的NAFLD患者，其CVD/CHD危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因素除與脂肪肝程度相關(guān)外，尚可能與頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度、主動(dòng)脈彈性指數(shù)、血流介導(dǎo)的血管舒張度、LDL-C、OX-LDL、HDL-C、ALT、AST、GGT、CRP、PAI-1、瘦素、脂聯(lián)素等改變相關(guān)；（2）NAFLD與CVH[2,43-45]：慢性丙型肝炎（CHC）的肝脂變發(fā)生率較慢性乙型肝炎（CHB）增高約2倍。G3CHC病毒核心蛋白可引起肝脂變，而G1CHC和CHB則由IR及與NAFLD相關(guān)危險(xiǎn)因素引起。NAFLD合并CVH有可能促進(jìn)IR/MS發(fā)生。加重肝纖維化進(jìn)展、誘致對(duì)病毒治療持續(xù)應(yīng)答反應(yīng)低下、增加HCC發(fā)生的危險(xiǎn)性。CHC伴NAFLD的臨床相關(guān)因素有：RBP-4、AST、LDL-C、HDL-C及脂聯(lián)素等；而CHB伴NAFLD常見(jiàn)于＞50歲、BMI/腰圍、TG、ApoB、尿酸、高血壓及空腹血糖等。

5 NAFLD的死亡率及其臨床相關(guān)因素

自然病程的前瞻研究表明[16]，8～13年是NAFL向NASH發(fā)展的重要病程，而發(fā)展為肝硬化通常超過(guò)20年。 Angulo等[46]最近總結(jié)文獻(xiàn)中隨訪至少5年以上的798例NAFLD的死亡率，總死亡率為25.6%，其中肝病相關(guān)死亡率在NAFL、NASH及NASH相關(guān)肝硬化患者分別為0.9%、9.3%和18.3%。Ong等[47]報(bào)道，平均隨訪8.7年時(shí)，NAFLD的死因中CVD、腫瘤和肝硬化分別占25%、24%和6%。Ekstedt等報(bào)道[48]，NAFLD在平均隨訪13.7年時(shí)與年齡和性別匹配的普通人群相比其CVD死亡率為15.5% vs. 7.5%，而肝病相關(guān)死亡率為2.8% vs. 0.2%。Soderberg等[49]對(duì)平均隨訪21年的NAFLD與年齡和性別匹配的普通人群相比，其標(biāo)準(zhǔn)死亡率（SMR）明顯增高，其中NAFL和NASH的SMR分別為1.55和1.86，死于CVD和肝病者分別占30%和19%。

影響死亡率危險(xiǎn)比值（HR）增高的因素包括年齡＞60歲、男性、BMI/腰圍、血糖、高血壓、MS、CVD標(biāo)志異常、肝酶升高、終末期肝病、HCC、患者受教育和經(jīng)濟(jì)收入水平低等[2]。其中HR在BMI＞25 kg/m2為1.17，MS為2.6，DM為3.78，高血壓為4.61[42]。

6 NAFLD的綜合處理

綜合處理旨在防治原發(fā)病或相關(guān)危險(xiǎn)因素；逆轉(zhuǎn)NAFLD病變，防止NASH進(jìn)展；阻止或改善MS相關(guān)靶器官損傷；延長(zhǎng)患者壽命。進(jìn)行個(gè)體化治療時(shí)應(yīng)將依從性、社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)、環(huán)境因素、生活質(zhì)量及監(jiān)測(cè)手段等綜合因素納入方案中考慮。

生活方式的干預(yù)是治療的基礎(chǔ)，包括行為糾正、飲食調(diào)整和運(yùn)動(dòng)。Centis等[50]最近總結(jié)10項(xiàng)有關(guān)NAFLD患者生活方式干預(yù)的研究結(jié)果，3個(gè)月以上的基礎(chǔ)治療已可見(jiàn)其臨床效果，提高認(rèn)知、合理指導(dǎo)、環(huán)境和社會(huì)的配合和支持是長(zhǎng)期有效治療所必需的。歐洲研究表明，長(zhǎng)期遵循地中海式生活方式特點(diǎn)者，可使70～90歲老年人的全因及個(gè)因死亡率下降50%以上，這與改善炎癥及內(nèi)皮功能指標(biāo)，降低MS發(fā)病率及CVD事件的發(fā)生有關(guān)[51]。

目前用于輔助治療NAFLD的相關(guān)藥物包括胰島素增敏劑、減肥藥、調(diào)脂藥、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、抗氧化劑、肝細(xì)胞保護(hù)劑、抗細(xì)胞因子、腸道微生態(tài)調(diào)整劑等。近年來(lái)包括胰島素增敏劑在內(nèi)的腺苷單磷酸活化蛋白激酶（AMPK）激動(dòng)劑、他汀類及ARB等已較多的涉及于NAFLD的臨床應(yīng)用，旨在改善代謝、抗炎及免疫調(diào)節(jié)、減少胰島素靶細(xì)胞損傷，這雖然是積極方向，但與眾多沿用已久的保肝藥一樣，目前的藥物輔助治療尚不能滿足臨床結(jié)局的評(píng)估要求，特別是主要療效終點(diǎn)和安全性仍未提供足夠的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)[3]。

7 NAFLD研究的關(guān)注問(wèn)題

發(fā)展和深化NAFLD的基礎(chǔ)及臨床研究需多學(xué)科共同努力，目前普遍關(guān)注的問(wèn)題包括：

7.1 發(fā)展新的命名系統(tǒng)

把脂肪性肝病籠統(tǒng)分為“酒精性”和“非酒精性”已不能符合臨床和病理的要求。NAFLD發(fā)生于非肥胖/非DM者日漸增多，臨床難確定與飲酒“非相關(guān)性”，酒精性肝病常重疊于肥胖及其他代謝相關(guān)性脂肪性肝??；病理上“脂肪性肝病”類別在擴(kuò)大，“隱原性肝硬化”給臨床和病理均帶來(lái)混淆，因此，需發(fā)展脂肪性肝病新的命名系統(tǒng)，才能容納其在病因、病理生理、組織學(xué)改變、臨床特征及疾病自然史轉(zhuǎn)歸等新概念。

7.2 統(tǒng)一NASH病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)

現(xiàn)較多應(yīng)用的NASH CRN評(píng)分系統(tǒng)注重非特異性炎癥活動(dòng)性組分。不能代表NASH識(shí)別模式。有認(rèn)為，肝細(xì)胞脂變伴輕度炎癥存在最好不稱為NASH，仍可屬NAFL范疇[52]。肝細(xì)胞損傷、壞死炎癥、代償性增生和纖維化是調(diào)節(jié)NASH進(jìn)展和組織修復(fù)的重要病理特征，應(yīng)重視分別對(duì)其特點(diǎn)進(jìn)行評(píng)估[53,54]。Brunt等認(rèn)為匯管區(qū)炎癥和纖維化應(yīng)該是NASH很有預(yù)后意義的病理評(píng)估指標(biāo)。

7.3“二次打擊”與適應(yīng)性反應(yīng)

近年來(lái)認(rèn)為初次打擊引起肝細(xì)胞內(nèi)TG積聚其有保護(hù)性作用；二次打擊引起炎癥和纖維化時(shí)，相繼發(fā)生的肝細(xì)胞成脂性轉(zhuǎn)化、FA氧化增加、UCP-2和CYP2E1上調(diào)、PPAR和NFкB活化、ER應(yīng)激等均是適應(yīng)性反應(yīng)，兼具生理性保護(hù)和病理性損傷的雙刃劍作用。如何評(píng)估其雙重意義對(duì)指導(dǎo)疾病的干預(yù)具有重要的現(xiàn)實(shí)價(jià)值。

7.4 分子信號(hào)對(duì)話

對(duì)NAFLD的認(rèn)識(shí)已進(jìn)入細(xì)胞對(duì)話，代謝對(duì)話及信號(hào)分子對(duì)話時(shí)代，已提出神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)、腦-腸-肝軸、AT-肝軸、肌肉-肝軸、炎癥-纖維化-癌腫軸等若干生物對(duì)話系統(tǒng)，它們通過(guò)能量底物、細(xì)胞因子、可溶性介質(zhì)、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、結(jié)合蛋白、酶和受體等進(jìn)行對(duì)話[3,4]。深入研究這些對(duì)話系統(tǒng)及其信號(hào)途徑，將有助于了解NAFLD發(fā)病機(jī)理及其與系統(tǒng)性疾病的關(guān)聯(lián)。

7.5 發(fā)展無(wú)創(chuàng)傷性預(yù)測(cè)評(píng)估系統(tǒng)

有的無(wú)創(chuàng)傷性評(píng)估系統(tǒng)不能滿足臨床對(duì)NAFLD的篩查、監(jiān)測(cè)、判別病變程度及預(yù)后評(píng)估的需求，如何把易感基因及亞臨床CVD/CHD指標(biāo)納入預(yù)測(cè)評(píng)估系統(tǒng)是很有意義的探索方向。

7.6 藥物干預(yù)的新靶點(diǎn)[3]

目前正在研發(fā)的藥物包括：阻抑肝細(xì)胞凋亡的Fas鰲合劑YLGA肽、抑制TGF-β和肝星狀細(xì)胞活性的抗肝纖維化藥肉桂氨茴酸（Tranilast）、抑制NFкB的代謝性核受體（EXR）配體或激活劑、調(diào)節(jié)Mt氧化能量代謝的PPAR輔助因子-1（PGC-1）激活劑、改善糖脂代謝促進(jìn)Mt生成的SIRT1激活劑、增加胰島素敏感性的膽汁酸鰲合劑Colesvelam、阻止UCP-2氧化改善Mt功能的Siliphos、調(diào)節(jié)肝細(xì)胞甘油通道的A Q P S、改善胰島素信號(hào)的漿膜蛋白（cavelin）、減少肝脂肪生成的寡果糖（oligofructose）、改善SIBO的益生菌VSL3、抗TNF-α抗體、重組瘦素等。這反映了對(duì)NAFLD治療靶點(diǎn)的新認(rèn)識(shí)，但也表明目前臨床缺乏多層面的藥物有效干預(yù)的局面。

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王豪，男，1958年生，河南省商邱市人。醫(yī)學(xué)博士、教授、主任醫(yī)師，北京大學(xué)人民醫(yī)院肝病科副主任。

1982年畢業(yè)于河南醫(yī)科大學(xué)醫(yī)療系，畢業(yè)后分配在河南醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)科。1985年考入北京醫(yī)科大學(xué)，攻讀內(nèi)科肝病專業(yè)碩、博士研究生，1990年獲醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。畢業(yè)后分配在北京醫(yī)科大學(xué)人民醫(yī)院肝病研究所工作，任主治醫(yī)師。1991年在日本自治醫(yī)科大學(xué)進(jìn)修臨床病理學(xué)，同年回國(guó)后在北京大學(xué)人民醫(yī)院肝病科工作至今?，F(xiàn)為中華醫(yī)學(xué)會(huì)北京分會(huì)肝病學(xué)會(huì)主任委員，衛(wèi)生部傳染病標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)委員。

曾民德，男，1936年5月生。教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師。

1960年畢業(yè)于上海第二醫(yī)學(xué)院醫(yī)療系，畢業(yè)后在上海第二醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院內(nèi)科工作。1989～1990年赴澳洲聯(lián)邦科學(xué)院（CRIRO）生物分子工程部及Ludwig腫瘤研究所作訪問(wèn)學(xué)者，主要從事消化內(nèi)科，特別是肝臟疾病的臨床和科研工作。近年多次出訪美國(guó)及歐洲諸國(guó)，目前共發(fā)表論文一百八十余篇。主要參加的“腹水濃縮回輸”課題獲衛(wèi)生部乙等獎(jiǎng)，“慢性肝病胰島A-B細(xì)胞功能的研究”獲1985年軍隊(duì)科研成果二等獎(jiǎng)，參加的“冬蟲(chóng)夏草多糖脂質(zhì)體調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的機(jī)理及治療慢乙肝的研究”1992年獲市科委三等獎(jiǎng)，主持的“肝纖維化細(xì)胞外基質(zhì)改變的基礎(chǔ)和臨床研究”和“脂肪肝防治及其與肝纖維化關(guān)系基礎(chǔ)和臨床研究”分獲1997年和1999年上海市科技進(jìn)步三等獎(jiǎng)，“脂質(zhì)對(duì)肝星狀細(xì)胞生物學(xué)活性的影響”獲2002年度上海市科技進(jìn)步三等獎(jiǎng)、“脂質(zhì)對(duì)脂肪肝和肝纖維化形成的影響”獲2002年度教育部科技成果二等獎(jiǎng)。主編《肝臟與內(nèi)分泌》、《脂肪肝》、《胃腸病學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢查指南》和《脂肪性肝病》，參與編寫《內(nèi)科理論與實(shí)踐》、《臨床胃腸病學(xué)》、《臨床治療學(xué)》、《中華內(nèi)科學(xué)》等二十幾篇專著。

現(xiàn)為國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)審委員會(huì)委員、上海市消化疾病研究所肝病研究室主任、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院藥物臨床研究機(jī)構(gòu)主任、上海市脂肪性肝病診治研究中心主任、上海市肝病學(xué)會(huì)名譽(yù)主任委員、中華肝臟病學(xué)會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組顧問(wèn)、中華肝臟病學(xué)會(huì)藥物性肝病學(xué)組顧問(wèn)、上海市肝纖維化課題協(xié)作組首席專家等職?！陡闻K》主編，《中華肝臟病雜志》和《胃腸病學(xué)》雜志副主編；《上海醫(yī)學(xué)》、《中國(guó)臨床藥理與治療學(xué)雜志》等雜志編委。