自身免疫性肝病的診治進展

賈繼東 段維佳

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心

自身免疫性肝病是一組自身免疫介導(dǎo)的肝膽系統(tǒng)損傷性疾病，主要包括自身免疫性肝炎（AIH）、原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）及原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）。近年來，國內(nèi)外學(xué)者對自身免疫性肝病的研究不斷深入，在其發(fā)病機制、診斷、治療等方面均取得了一定的進展。本文將簡要地介紹最新的臨床實踐指南及研究進展。

1 自身免疫性肝炎（Autoimmune Hepatitis，AlH）

自身免疫性肝炎多見于女性，是一種以不同程度的血清轉(zhuǎn)氨酶升高、高丙種球蛋白血癥和自身抗體陽性為主要臨床特征的慢性肝臟疾病。其組織學(xué)特征為界面性炎及匯管區(qū)大量漿細(xì)胞浸潤。主要的治療方案包括潑尼松單藥治療或與硫唑嘌呤聯(lián)合治療。

1.1 診斷

早在1992年，國際專家組會議就制定了AIH診斷標(biāo)準(zhǔn)。1999年國際自身免疫性肝炎工作組（International AIH Group，IAIHG）對AIH診斷的描述性標(biāo)準(zhǔn)和診斷評分系統(tǒng)進行了修訂。2010年AASLD的指南推薦[1]，自身免疫性肝炎的診斷需要有相關(guān)的臨床癥狀和體征，實驗室異常（血清AST或ALT，以及血清總免疫球蛋白G或γ球蛋白升高）,血清學(xué)（ANA，SMA，抗LKM1，或者抗LC1），和組織學(xué)（界面性肝炎）證據(jù),并排除其他可導(dǎo)致慢性肝炎的疾病,包括病毒性、遺傳性、代謝性、膽汁淤積性、以及藥物性肝病等（表1）。對于臨床、實驗室、血清學(xué)或組織學(xué)表現(xiàn)較少或不典型的病例診斷困難，需要應(yīng)用診斷評分系統(tǒng)（表2）評估。

為便于臨床應(yīng)用，IAIHG于2008年發(fā)表了簡化的AIH評分系統(tǒng)[2]。該評分系統(tǒng)僅包括自身抗體、免疫球蛋白、組織學(xué)表現(xiàn)及除外病毒性肝炎4個項目（詳見表3）；當(dāng)其積分≥6時診斷AIH的特異性為97%，敏感性為88%；積分≥7時診斷AIH的特異性為99%，敏感性為81%。

隨后美國著名肝病學(xué)者Czaja教授[3]比較了原有的評分系統(tǒng)及簡化評分系統(tǒng)的診斷效能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：一是原有評分系統(tǒng)的敏感性高于簡化的評分系統(tǒng)（100% vs. 95%），7例使用簡化標(biāo)準(zhǔn)不能診斷AIH的患者使用原有標(biāo)準(zhǔn)則可確診，此外21例不明原因的慢性肝炎患者使用原有評分可診斷AIH，而使用簡化標(biāo)準(zhǔn)僅有5例診斷為AIH；二是簡化標(biāo)準(zhǔn)的特異性高于原有評分標(biāo)準(zhǔn)（90% vs. 73%），對有自身免疫現(xiàn)象的其他疾病的排除診斷優(yōu)于原有評分系統(tǒng)（83%vs. 64%）。因此，對于臨床特征較少或不典型的AIH使用原有的診斷標(biāo)準(zhǔn)能夠提高診斷率，而簡化的標(biāo)準(zhǔn)則能夠更好的對具有自身免疫現(xiàn)象的其他疾病進行排除診斷，兩種評分標(biāo)準(zhǔn)各有其優(yōu)勢。

1.2 治療

自20世紀(jì)70年代起，國外多項隨機對照試驗證實單獨應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或小劑量激素聯(lián)合硫唑嘌呤可使嚴(yán)重AIH患者癥狀緩解，實驗室指標(biāo)和組織學(xué)得到改善，并能延長患者生存期。即使已經(jīng)發(fā)展至肝硬化階段，對于上述治療也有良好的應(yīng)答。2010年AASLD指南對AIH的治療指征、治療方案、治療策略等給予了具體指導(dǎo)意見。

1.2.1 治療指征

免疫抑制劑治療指征包括：血清AST或ALT大于10倍正常上限，AST或ALT大于5倍正常上限且γ球蛋白至少大于2倍正常上限，和/或組織學(xué)表現(xiàn)為橋接樣壞死或多小葉壞死。對于無癥狀、實驗室和組織學(xué)輕度異常的患者也可考慮免疫抑制劑治療，但是治療需個體化同時要權(quán)衡治療風(fēng)險。對于輕微或無疾病活動的患者以及非活動性肝硬化患者無需使用免疫抑制劑，但是需要密切隨訪，如3 ～ 6個月一次。

1.2.2 治療方案

成人AIH患者的治療方案包括：潑尼松（起始劑量30 mg/d，4周內(nèi)逐漸減量至10 mg/d）聯(lián)合硫唑嘌呤（50 mg/d或歐洲常用的1～2 mg·kg-1·d-1）或者單用大劑量潑尼松（起始劑量40～60 mg/d，4周內(nèi)逐漸減量至20 mg/d）。優(yōu)先推薦聯(lián)合治療方案，此外可用等劑量的潑尼松龍?zhí)娲鷿娔崴桑ㄔ斠姳?）。

表3 簡化的AlH評分系統(tǒng)

表2 AlH診斷評分系統(tǒng)

表4 成人的免疫抑制劑治療方案

1.2.3 初始治療終點及治療中的策略

在治療過程中，每3～6個月檢測AST或ALT，總膽紅素以及γ球蛋白或IgG改善情況。治療需一直持續(xù)到AST或ALT、總膽紅素、γ球蛋白或IgG正常，且肝組織學(xué)正常無炎癥活動的表現(xiàn)。需治療至少24個月、且有一段時間的生化指標(biāo)緩解，才能停用免疫抑制劑。對于治療失敗、不完全應(yīng)答、及有藥物毒性的患者，治療對策見表5。

近年來，lncRNA調(diào)控腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移與化療藥物的耐藥性研究備受人們高度的關(guān)注與重視，其中已發(fā)現(xiàn)很多相關(guān)的調(diào)控機制，但仍有很多影響及調(diào)控機制尚未十分明確，我們需要進行深一步的研究及探索。通過對lncRNA的研究，在不久的將來，我們可以通過調(diào)控某基因的表達(dá)從而抑制腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移，或逆轉(zhuǎn)化療藥物的耐藥性，通過人為的上調(diào)或者下調(diào)某個基因位點影響腫瘤的發(fā)展，作為治療腫瘤關(guān)鍵的靶點，調(diào)控腫瘤對化療藥物的耐藥性，增加化療藥物對腫瘤的敏感度，從而改善化療治療腫瘤的效率，這將給中晚期癌癥病人的治療帶來前所未有的福音。

1.2.4 停藥后復(fù)發(fā)

對于停藥后初次復(fù)發(fā)的患者，應(yīng)再次給予潑尼松聯(lián)合硫唑嘌呤治療（劑量同初治方案），然后逐漸減量改為硫唑嘌呤（2 mg·kg-1·d-1）單藥長期維持治療，對于不能耐受硫唑嘌呤者可給予小劑量潑尼松（＜10 mg/d）長期治療。.對于曾有復(fù)發(fā)患者，只有在至少治療24個月、且AST或ALT持續(xù)正常的情況下，經(jīng)過充分權(quán)衡利弊后，才可嘗試將硫唑嘌呤或小劑量長期維持的潑尼松逐漸停用。

1.2.5 對應(yīng)答欠佳者的替代性治療

對于治療失敗的成人患者，在考慮應(yīng)用其他藥物如環(huán)孢素A、他克莫司、嗎替麥考酚酯前，應(yīng)先嘗試大劑量潑尼松（60 mg/d）或潑尼松（30 mg/d）聯(lián)合硫唑嘌呤（150 mg/d）治療方案。對于治療失敗的患者，嗎替麥考酚酯或環(huán)孢素A是使用最多的試驗性替代用藥。嗎替麥考酚酯（2 g/d）是目前最有希望的治療藥物。

2 原發(fā)性膽汁性肝硬化（Primary Diliary Cirrhosis, PBC）

PBC是一種多見于女性的慢性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病，其生化特征為血清堿性磷酸酶和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高，免疫學(xué)特征為IgM升高和抗線粒體抗體（AMA）陽性，病理學(xué)以小葉間膽管非化膿性炎癥為主要特征。熊去氧膽酸（UDCA）是惟一經(jīng)隨機對照臨床試驗證實的治療PBC安全有效的藥物。

2.1 發(fā)病機制

由于缺乏原發(fā)性膽汁性肝硬化的動物模型，給發(fā)病機制的研究帶來了障礙。以往對PBC發(fā)病機制的研究多集中于自身免疫性疾病。目前認(rèn)為感染、細(xì)胞病變均可能是PBC的發(fā)病機制[4]。已有研究發(fā)現(xiàn)細(xì)菌、衣原體及逆轉(zhuǎn)率病毒可能在PBC的發(fā)病機制中發(fā)生作用。此外，氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的膽管上皮細(xì)胞衰老，以及上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化可能也參與PBC的發(fā)病機制。盡管目前對PBC作為細(xì)胞病變模型的研究及證據(jù)較少，但仍不能忽略細(xì)胞病變在PBC發(fā)病機制中的作用及可能對治療的探索產(chǎn)生的影響。

2.2 診斷

肝功能檢查存在膽汁淤積表現(xiàn)時，就要考慮PBC的診斷；進行AMA檢測后，基本能做出診斷。如果有必要，可進行肝活檢進行明確。2009年AASLD推薦[5]，當(dāng)滿足以下三條標(biāo)準(zhǔn)中的兩條時應(yīng)該診斷PBC：（1）存在膽汁淤積癥的生化學(xué)證據(jù)，主要是堿性磷酸酶升高。（2）AMA陽性。（3）組織學(xué)上存在非化膿性破壞性膽管炎以及小葉間膽管毀損的表現(xiàn)。其診斷流程圖，見圖1。

盡管AMA是診斷PBC的特異性指標(biāo)，但AMA陽性也可見于PBC以外的其他疾病。Joshi等[6]發(fā)現(xiàn)126例自身免疫性肝炎患者中AMA陽性者15例，經(jīng)過1～27年的隨訪，結(jié)果顯示這15例患者均表現(xiàn)為典型的自身免疫性肝炎，診斷初及隨訪過程中肝組織活檢均無PBC的表現(xiàn)。Grimbert等[7]報道了460例慢性丙型肝炎患者中7例為AMA陽性，陽性率為1.5%。Leung等[8]發(fā)現(xiàn)在69例不同病因?qū)е碌募毙愿嗡ソ呋颊咧?8例為AMA陽性，但AMA滴度較PBC患者低且持續(xù)時間短。此外，AMA陽性也可見于系統(tǒng)性硬化癥、特發(fā)性血小板減少性紫癜、肺結(jié)核、麻風(fēng)病、淋巴瘤等疾病。

表5 初始治療的終點及治療對策

圖1 PBC診斷流程圖

2.3 治療

多個薈萃分析表明UDCA可改善PBC患者的生化指標(biāo)，但對于是否可以延緩組織學(xué)進展、降低病死率及肝移植率尚存爭議。然而西班牙的一項研究發(fā)現(xiàn)[10]，192例PBC患者接受UDCA（15 mg·kg-1·d-1）治療1.5～14年，結(jié)果PBC組的總體生存率低于健康對照人群，但是其中對UDCA治療有應(yīng)答（經(jīng)過UDCA治療一年后，血清堿性磷酸酶下降基線的40%或降至正常，“巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)”）的患者生存率與健康對照人群相似，而對UDCA治療無應(yīng)答的患者生存率明顯低于健康對照組。法國的另一項研究同樣證實[11]，對UDCA治療有應(yīng)答的PBC患者（經(jīng)過UDCA治療一年后血清膽紅素水平≤1 mg/dl（17 mmol/L）、血清堿性磷酸酶≤3 ULN、谷草轉(zhuǎn)氨酶≤2 ULN ，“巴黎標(biāo)準(zhǔn)”）的生存率與健康對照組相似。因此，處于疾病早期的患者以及對UDCA治療有較好生化應(yīng)答的患者，使用UDCA治療的長期療效好。

對UDCA生化應(yīng)答欠佳的患者，目前尚無統(tǒng)一的治療方案。2009年EASL指南建議可給予無肝硬化（組織學(xué)分期1～3期）者UDCA聯(lián)合布地奈德（6～9 mg/d）治療。2009年AASLD指南對生化應(yīng)答欠佳的患者并未給予推薦意見，但在指南發(fā)布一個月后，編寫指南的兩位教授Kaplan和Poupon補充說明了關(guān)于生化應(yīng)答欠佳患者的免疫制劑使用問題[12]。兩位教授根據(jù)個人經(jīng)驗，及目前發(fā)表的關(guān)于糖皮質(zhì)激素（尤其是布地奈德）、甲氨蝶呤等藥物聯(lián)合UDCA治療生化應(yīng)答欠佳患者的療效，認(rèn)為免疫抑制劑治療對UDCA應(yīng)答欠佳的PBC患者獲益高于風(fēng)險?？傊?，目前仍需對免疫抑制劑聯(lián)合UDCA治療方案進一步進行設(shè)計合理的臨床研究，以積累更多的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

3 原發(fā)性硬化性膽管炎（Primary Sclerosing Cholangitis, PSC）

原發(fā)性硬化性膽管炎是慢性膽汁淤積性疾病，其特征為肝內(nèi)外膽管炎癥和纖維化，進而導(dǎo)致多灶性膽管狹窄。多見于中年男性，可有輕中度黃疸，腹部不適、皮膚瘙癢、體重下降等非特異性癥狀和特征。常伴有潰瘍性結(jié)腸炎。無特異性自身抗體，但常伴有抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體陽性。大多數(shù)患者最終發(fā)展為肝硬化、門靜脈高壓和肝功能失代償。

3.1 診斷

圖2 PSC患者膽管癌監(jiān)測的臨床路線

有膽汁淤積生化特征的患者，當(dāng)膽管造影 [磁共振膽管造影（MRC）、內(nèi)鏡逆行膽管造影（ERC）、經(jīng)皮肝穿刺膽管造影] 顯示具有典型的多灶性膽管狹窄和節(jié)段性擴張的膽管改變，并除外繼發(fā)性硬化性膽管炎，則可以診斷PSC。臨床、生化和組織學(xué)改變符合PSC，但膽管影像正常的患者被歸類為小膽管PSC。大膽管PSC的診斷需要評估肝內(nèi)外膽管系統(tǒng)，典型的膽管改變?yōu)槎嘣钚?、短小環(huán)狀狹窄與正?；蜉p度擴張的膽管相交替，從而形成“串珠狀”改變。

3.2 治療

對于PSC的治療過去多采用大劑量UDCA，但最新研究表明大劑量UDCA治療PSC并不優(yōu)于安慰劑。在一項多中心、隨機、雙盲、對照研究中[13]，150例患者分為UDCA組（28～30 mg·kg-1·d-1，n=76例）和安慰劑組（n=74例），主要終點事件包括發(fā)展為肝硬化、靜脈曲張、膽管癌、肝移植及死亡。經(jīng)過6年的隨訪，UDCA組AST、ALP下降水平高于安慰劑（P＞0.01），但是血清生化指標(biāo)的改善并沒有降低終點事件的發(fā)生率：UDCA組有30例（39%）發(fā)生一種終點事件，安慰劑組為19例（26%），UDCA組發(fā)生主要終點事件的風(fēng)險是安慰劑組的2.3倍（P＜0.01），其中發(fā)生死亡、肝移植、或達(dá)到列入肝移植名單最低標(biāo)準(zhǔn)者是安慰劑組的2.1倍（P=0.038）；UDCA組的嚴(yán)重不良事件多于安慰劑組（63% vs. 37%，P＜0.01）。對于這一結(jié)果，原文作者也進行了分析：盡管UDCA 13～15 mg·kg-1·d-1在PBC的治療中是安全有效的，但是PSC患者膽管病變不同于PBC；動物模型研究發(fā)現(xiàn)，在膽管梗阻的情況下UDCA可加重膽管梗死和肝細(xì)胞壞死。這是否因為口服大劑量的UDCA后，未被吸收的藥物進入結(jié)腸被轉(zhuǎn)化為有肝毒性的膽汁酸，從而導(dǎo)致大劑量UDCA在PSC治療中不優(yōu)于與安慰劑，尚需進一步臨床研究證實。

2010年AASLD指南建議[14]：成年P(guān)SC患者，不推薦使用UDCA作為藥物治療。PSC伴重疊綜合征的成年患者，推薦使用糖皮質(zhì)激素和其他免疫抑制劑作為藥物治療。終末期患者，肝移植是唯一有效的治療方法。對膽管顯著狹窄的PSC患者，建議以內(nèi)鏡擴張為初始治療，可同時放置或不放置支架。如果經(jīng)內(nèi)鏡治療不成功，應(yīng)該考慮經(jīng)皮膽管造影擴張膽道，可同時放置或不放置支架。內(nèi)鏡和/或經(jīng)皮治療效果不佳的顯著狹窄患者，如果無肝硬化，建議行手術(shù)治療。

3.3 膽管癌

最近，Melum等[15]以365例PSC患者和368例健康人群進行對照研究，進行了NKG2D基因SNP分析和MICA5.1變異體檢測。結(jié)果顯示，NKG2D基因的2個SNP位點（rs11053781和rs2617167）與PSC發(fā)生膽管癌相關(guān)，而MICA5.1等位基因與PSC不發(fā)生膽管癌相關(guān)。此外，Charatcharoenwitthaya等[16]比較了血清腫瘤標(biāo)記物CA19-9、超聲、 CT、MRI、膽管細(xì)胞學(xué)檢測對診斷PSC患者膽管癌的意義，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤標(biāo)記物結(jié)合影像學(xué)檢查有益于監(jiān)測PSC患者膽管癌的發(fā)生，并進一步提出了PSC患者膽管癌監(jiān)測的臨床路線圖（詳見圖2）。

[1]Manns MP,Czaja AJ,Gorham JD,et al.Diagnosis and management of autoimmune hepatitis[J]. Hepatology, 2010,51(6): 2193-213.

[2]Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ, et al. Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis[J]. Hepatology, 2008, 48(1):169-76.

[3]Czaja AJ. Performance parameters of the diagnostic scoring systems for autoimmune hepatitis[J]. Hepatology, 2008,48(5): 1540-8.

[4]Jones D. Pathogenesis of primary biliary cirrhosis[J]. Gut, 2007, 56(11):1615-24.

[5]Lindor KD,Gershwin ME,Poupon R, et al. Primary biliary cirrhosis[J].Hepatology, 2009, 50(1):291-308.

[6]Brien C, Joshi S, Jordan J, et al. Long-term follow-up of antimitochondrial antibody–positive autoimmune hepatitis[J]. Hepatology, 2008, 48(2): 550-6.

[7]Grimbert S, Johanet C, Bendjaballah F, et al. Antimitochondrial antibodies in patients with chronic hepatitis C[J]. Liver, 1996, 16(3):161-165.

[8]Leung PS, Rossaro L, Davis PA, et al. Antimitochondrial antibodies in acute liver failure: implications for primary biliary cirrhosis[J]. Hepatology,2007, 46(5): 1436-42.

[9]European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases[J]. J Hepatol.,2009, 51(2): 237-67.

[10]Parés A,Caballería L,Rodés J,et al. Excellent long-term survival in patients with primary biliary cirrhosis and biochemical response to ursodeoxycholic Acid[J]. Gastroenterology, 2006, 130(3): 715-20.

[11]Corpechot C, Chazouillères O, Poupon R, et al. Biochemical response to ursodeoxycholic acid and long-term prognosis in primary biliary cirrhosis[J]. Hepatology, 2008, 48(3): 871-7.

[12]Kaplan MM, Poupon R. Treatment with immunosuppressives in patients with primary biliary cirrhosis who fail to respond to ursodiol[J].Hepatology, 2009, 50(2): 652.

[13]Lindor KD,Kowdley KV,Luketic VA,et al. High-dose ursodeoxycholic acid for the treatment of primary sclerosing cholangitis[J]. Hepatology, 2009,50(3): 808-14.

[14]Chapman R, Fevery J, Kalloo A, et al.Diagnosis and management of primary sclerosing cholangitis[J]. Hepatology, 2010, 51: 660-78.

[15]Fickert P, Zollner G, Fuchsbichler A,et al. Ursodeoxycholic acid aggravates bile infarcts in bile duct-ligated and Mdr2 knockout mice via disruption of cholangioles[J]. Gastroenterology, 2002, 123(4): 1238-51.

[16]Charatcharoenwitthaya P, Enders FB, Halling KC, et al. Utility of serum tumor markers, imaging, and biliary cytology for detecting cholangiocarcinoma in primary sclerosing cholangitis[J]. Hepatology, 2008, 48(4): 1106-17.

魏來，男，醫(yī)學(xué)博士，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。

現(xiàn)任北京大學(xué)人民醫(yī)院副院長，北京大學(xué)肝病研究所所長，人民醫(yī)院肝病科。中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會候任主任委員，中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會常務(wù)理事，亞太地區(qū)丙型肝炎共識專家組成員。

魏來是國家“十五”科技攻關(guān)計劃《我國輸血后丙型肝炎病毒感染的慢性化規(guī)律和致肝癌作用》負(fù)責(zé)人，國家“十一五”重大科技專項《難治性丙型肝炎病毒感染的臨床轉(zhuǎn)歸和優(yōu)化治療的研究》前牽頭人。《亞太地區(qū)丙型肝炎專家共識》、KDIGO《慢性腎臟疾病中丙型肝炎病毒感染的預(yù)防、診斷、處理和治療指南》、中國《慢性乙型肝炎防治指南》和《丙型肝炎防治指南》編寫者。在國內(nèi)外專業(yè)雜志上發(fā)表論文一百四十余篇。

賈繼東，男，1962年1月出生山東省單縣。醫(yī)學(xué)博士、教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病研究中心主任?，F(xiàn)任中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)會主任委員、中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會肝病專業(yè)委員會副主任委員、中國免疫學(xué)會感染免疫分會副主任委員、中國醫(yī)師協(xié)會消化醫(yī)師分會執(zhí)行委員、亞太地區(qū)肝病學(xué)會主席（2009～2010）、中國肝炎防治基金會副理事長，《中華肝臟病雜志》、《實用肝臟病雜志》、Journal of Gastroenterology and Hepatology、Hepatology International副主編，《臨床肝膽病雜志》共同主編，《中華內(nèi)科雜志》、《肝臟》、《臨床胃腸病學(xué)雜志》編委。1990～1993年在首都醫(yī)學(xué)院攻讀消化內(nèi)科博士學(xué)位，1997～1999年在德國柏林自由大學(xué)胃腸與肝病科做博士后研究工作。他的主要科研方向為慢性肝病伴肝纖維化的發(fā)生機理及治療。主要研究內(nèi)容為肝臟細(xì)胞外基質(zhì)的生物化學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)及其在肝纖維化發(fā)生和發(fā)展中的地位和作用、藥物對肝臟細(xì)胞外基質(zhì)合成與降解代謝的影響等。享受國務(wù)院頒發(fā)的政府特殊津貼并于2004年獲得衛(wèi)生部“有突出貢獻(xiàn)中青年專家”稱號，曾獲北京市、衛(wèi)生部及國家科技進步獎多項，共發(fā)表論文七十余篇。