丙型肝炎研究進(jìn)展

魏來(lái)

北京大學(xué)人民醫(yī)院 北京大學(xué)肝病研究所

1 概述

全球約有1.7億丙型肝炎病毒（HCV）感染者，每年因HCV感染而死亡者高達(dá)28萬(wàn)人。因HCV感染導(dǎo)致的肝硬化、失代償以及肝細(xì)胞癌已經(jīng)成為發(fā)達(dá)國(guó)家肝移植的最主要原因，疾病負(fù)擔(dān)顯著增加。目前，對(duì)于HCV感染標(biāo)志的檢測(cè)在篩查獻(xiàn)血員、診斷新發(fā)感染、監(jiān)測(cè)和預(yù)測(cè)治療等方面有了顯著的進(jìn)展。自聚乙二醇干擾素α（PEG-IFNα）聯(lián)合利巴韋林應(yīng)用于慢性HCV感染治療以來(lái)，抗HCV治療取得了日新月異的發(fā)展。在臨床上，早期清除病毒可以顯著改善感染者的肝組織的病理變化，降低肝硬化、肝癌發(fā)生的危險(xiǎn)性，改善患者的臨床結(jié)局。在抗病毒治療結(jié)束及結(jié)束后24周隨訪時(shí)患者外周血HCV RNA低于最敏感檢測(cè)方法的檢測(cè)水平是慢性丙型肝炎抗病毒治療的目標(biāo)，是為持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）。最近發(fā)表的IDEAL研究顯示[1]，標(biāo)準(zhǔn)劑量PEG-IFNα-2b組（PEG-IFNα-2b每周1.5 μg/kg）+ RBV 800 ～1 400 mg/d）、低劑量PEG-IFNα-2b 組（PEG-IFNα-2b每周1.0μg/kg）+RBV 800～1 400 mg/d 及PEG-IFNα-2a 組（PEGIFN α-2a 每周180μg+RBV 1 000～1 200 mg/d）的SVR率分別為39.8% 、38.0%、40.9%。我國(guó)臺(tái)灣學(xué)者報(bào)告的基因1型感染者在采用PEG-IFNα-2a聯(lián)合RBV治療48周和24周的SVR分別達(dá)到76%和56%[2]，高于高加索人群的研究。高加索人和亞裔人在IL28附近的幾個(gè)單核甘酸多態(tài)性的不同可能與不同人群SVR的不同有關(guān)[3]。盡管如此，總有部分患者不能獲得SVR。此外，基因1型感染者且既往抗病毒治療失敗者為抗病毒治療帶來(lái)更大的挑戰(zhàn)，新型小分子化合物特異地作用于不同基因型HCV的功能區(qū)，有效抑制和阻斷HCV復(fù)制的不同環(huán)節(jié)，臨床試驗(yàn)顯著提高了基于聚乙二醇干擾素α聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療的SVR[4-6]。但是，目前還沒(méi)有能夠有效預(yù)防丙型肝炎的疫苗用于感染的預(yù)防，甚至在疫苗研制策略上還在探索中，還需要經(jīng)過(guò)不斷的探索，是今后徹底清除HCV感染的重點(diǎn)。

2 進(jìn)展

2.1 流行病學(xué)和預(yù)防

2.1.1 流行病學(xué)

根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）估計(jì)，全球約 3%的人口感染了丙型肝炎病毒（HCV），其中1.7億慢性感染者，并可能發(fā)生發(fā)展為肝硬化、肝癌[7]。在美國(guó)、歐洲、印度的慢性感染分別約200萬(wàn)至400萬(wàn)，500萬(wàn)至1 000萬(wàn)、1 200萬(wàn)。意大利的某些社區(qū)丙型肝炎抗體（抗-HCV）高于5%，甚至達(dá)到12.6%。世界上流行率最高的國(guó)家是埃及，大約20%的獻(xiàn)血員抗-HCV陽(yáng)性。但是，大多數(shù)慢性感染者并不知道自己感染HCV，所以，全球確切的慢性丙型肝炎發(fā)病率并不清楚。美國(guó)和西歐每年的新發(fā)感染約150 000例，日本的每年新發(fā)感染約350 000例。同樣，其中25%新發(fā)感染沒(méi)有顯著的癥狀，但60%～80%將進(jìn)展為慢性肝炎，20%發(fā)展為肝硬化，5%～7% 最終發(fā)展到肝臟疾病的終末期[7]。

自從將抗-HCV檢測(cè)引入獻(xiàn)血員的篩查，輸血相關(guān)的丙型肝炎顯著降低，依靠第二代和第三代抗-HCV試劑篩查獻(xiàn)血員，每個(gè)輸血單位導(dǎo)致的HCV感染約為0.004% ～ 0.000 4%[7]。新發(fā)感染往往與高危靜脈用藥和不潔注射有關(guān)，靜脈用藥人群中的60%可以檢測(cè)到抗-HCV。血液透析人群中的感染率約為20%到30%。由于對(duì)血液制品的嚴(yán)格管理，通過(guò)血液制品傳播HCV的危險(xiǎn)性已經(jīng)非常低。

中國(guó)大陸于1992～1995年的全國(guó)病毒性肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查顯示，一般人群抗-HCV流行率為3.2%。自從1992年開(kāi)始對(duì)獻(xiàn)血員強(qiáng)制性篩查抗-HCV以來(lái)，輸血后丙型肝炎的發(fā)生顯著下降。但在國(guó)家CDC報(bào)告的患者數(shù)量在增多，由2001年的12 485例逐年上升至2009年的131 849例。近年來(lái)的新發(fā)病例主要以靜脈藥癮時(shí)合并HIV感染和血液透析時(shí)感染，根據(jù)對(duì)于我國(guó)血液透析HCV感染的薈萃分析，我國(guó)血液透析患者中的HCV感染率約為41.1%[8]。

2.1.2 預(yù)防

嚴(yán)格篩選獻(xiàn)血員，推行安全注射和安全有創(chuàng)操作是目前最有效的預(yù)防措施。目前還缺乏有效的預(yù)防性疫苗。暴露后預(yù)防也缺乏有效的措施。

2.2 診斷

2.2.1 HCV RNA的檢測(cè)

HCV RNA在感染1周內(nèi)即可被檢測(cè)到，比抗體出現(xiàn)早數(shù)周時(shí)間，直觀地反映了病毒的存在，尤其在移植、HIV感染以及血液透析人群中，RNA檢測(cè)常常作為HCV感染的主要確診手段。HCV RNA檢測(cè)分為定性和定量檢測(cè)，前者主要用于血液及其他生物制品中HCV的篩查，因此對(duì)其敏感度的要求較高，例如轉(zhuǎn)錄介導(dǎo)擴(kuò)增技術(shù)（Transcription-Mediated Amplification，TMA）就以其高靈敏度在此領(lǐng)域占有一席之地，檢測(cè)靈敏度可達(dá)到10 IU/ml以下；而RNA定量主要應(yīng)用于對(duì)HCV患者進(jìn)行抗病毒治療監(jiān)測(cè)及預(yù)后判斷。HCV RNA定量檢測(cè)的意義首先體現(xiàn)在作為臨床抗病毒治療療效的判斷指標(biāo)，表現(xiàn)在：僅HCV RNA陽(yáng)性的患者才考慮抗病毒治療；持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）（抗病毒治療24周后HCV RNA低于檢測(cè)限，即＜15 IU/ml）是抗病毒治療的目標(biāo)；而治療過(guò)程中快速病毒學(xué)應(yīng)答（RVR，即4周HCV RNA低于檢測(cè)限，＜15 IU/ml）和EVR（即治療12周時(shí)血清HCV RNA定性檢測(cè)陰性或定量檢測(cè)小于最低檢測(cè)限，或定量檢測(cè)結(jié)果降低2個(gè)數(shù)量級(jí)以上）則是SVR的預(yù)測(cè)工具，能幫助更合理地進(jìn)行個(gè)體化治療。因此更優(yōu)化的治療方案是根據(jù)治療中的應(yīng)答來(lái)指導(dǎo)用藥方案（RGT策略）。其次，基線的RNA水平及動(dòng)態(tài)變化與預(yù)后相關(guān)，急性期RNA水平的快速降低預(yù)示著病毒的自然清除，而慢性期高水平的RNA（＞8×105IU/ml）預(yù)示著不能自發(fā)清除病毒。RNA水平與肝臟損害的嚴(yán)重程度及肝纖維化程度之間有無(wú)相關(guān)性尚待進(jìn)一步研究。近年來(lái)，隨著HCV RNA定量檢測(cè)技術(shù)的革新，其靈敏度逐步達(dá)到甚至超越定性檢測(cè)，檢測(cè)的線性范圍也逐漸加寬，在不久的將來(lái)，定性檢測(cè)已被定量檢測(cè)逐步替代。國(guó)內(nèi)外常用的HCV RNA檢測(cè)試劑盒及其檢測(cè)性能見(jiàn)表1。

2.2.2 HCV基因型

HCV根據(jù)不同毒株序列間的差異，可分為6種主要的基因型和更多的亞型（型和亞型分別以數(shù)字和小寫字母表示），中國(guó)最主要的基因型為1b（66%），其次為2a（14%），還有其他型別如南方地區(qū)的6型等。不同基因型對(duì)抗病毒治療的應(yīng)答不同，采取的治療方案也不同，對(duì)RNA定量結(jié)果也有一定的影響，因此對(duì)HCV進(jìn)行基因分型有重要的臨床意義。HCV基因分型的檢測(cè)靶位點(diǎn)主要集中于保守的5’端非編碼區(qū)（5’UTR），根據(jù)其序列差異進(jìn)行分型。對(duì)臨床而言，能準(zhǔn)確定“型”已足夠，但對(duì)于流行病學(xué)研究而言，亞型的檢測(cè)是必需的。5’UTR很保守，對(duì)不同亞型的區(qū)分較弱，可加入其他區(qū)域如NS5b、核心區(qū)或E1等用以區(qū)分不同的亞型。HCV基因分型技術(shù)與HBV分型類似，主要有測(cè)序法、LiPA及PCR-RFLP等。Trugene HCV分型試劑盒基于直接測(cè)序法原理，設(shè)有專門的測(cè)序系統(tǒng)及分析軟件對(duì)5’UTR 進(jìn)行測(cè)序分型，但不能鑒別不同的亞型；INNO-LiPA HCV基因分型試劑盒的靶點(diǎn)也在5’UTR，但2代試劑在1代的基礎(chǔ)上增加了核心區(qū)序列，可準(zhǔn)確地區(qū)分1a和1b型，并可避免東南亞地區(qū)和我國(guó)南部地區(qū)較常見(jiàn)的6c到6l型被誤分為1型。LiPA的優(yōu)點(diǎn)在于能區(qū)分出低至5%～10%的混合基因型感染，但由于LiPA試劑價(jià)格昂貴，尚未在國(guó)內(nèi)臨床實(shí)驗(yàn)室廣泛應(yīng)用。

表1 目前國(guó)內(nèi)外常用的HCV RNA檢測(cè)試劑及檢測(cè)性能

2.2.3 肝臟纖維化

肝臟纖維化情況是慢性HCV感染決定啟動(dòng)抗病毒治療、及早發(fā)現(xiàn)肝硬化并制定今后肝癌監(jiān)測(cè)的基礎(chǔ)[9]。如果考慮預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展或者決定治療需要了解肝纖維化情況，應(yīng)該進(jìn)行肝穿刺進(jìn)行肝組織學(xué)檢查。目前已有多個(gè)無(wú)創(chuàng)性肝纖維化評(píng)價(jià)方法，但是，還沒(méi)有1項(xiàng)能完全取代肝組織學(xué)檢查。需要更多的研究。

2.3 治療

慢性HCV感染主要發(fā)展方向是基于干擾素α聯(lián)合利巴韋林的標(biāo)準(zhǔn)治療（SOC）下的應(yīng)答指導(dǎo)的治療，SOC基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用小分子化合物以及今后的直接抗HCV小分子化合物。

2.3.1 應(yīng)答指導(dǎo)的治療（RGT）是指導(dǎo)基因1型和基因2或3型感染者抗病毒治療的最新方向

RGT是個(gè)體化治療方法之一，基本原理是基于抗病毒治療過(guò)程中HCV RNA低于檢測(cè)水平的時(shí)間來(lái)決定治療的療程，在抗病毒治療中體現(xiàn)為，獲得RVR的患者可以縮短標(biāo)準(zhǔn)治療的療程，而慢應(yīng)答者則需要延長(zhǎng)療程。RGT的基礎(chǔ)是聚乙二醇化干擾素聯(lián)合RBV抗病毒治療的研究，目前還不能推廣到普通干擾素聯(lián)合RBV，單劑PEG-IFN、其他干擾素或者其他方法的長(zhǎng)效干擾素方案。

RGT是根據(jù)基因型和基線病毒載量決定治療療程的進(jìn)一步發(fā)展。既往的標(biāo)準(zhǔn)抗病毒治療方案是：基因1型感染者或（和）HCV RNA定量≥2×106拷貝/ml者，PEG-IFNα聯(lián)合RBV治療48周；非基因1型感染者或（和）HCV RNA定量 ＜2×106拷貝/ml者，PEG- IFNα聯(lián)合RBV治療24周。2008年歐洲肝病年會(huì)上，F(xiàn)ried對(duì)于以往3個(gè)臨床研究共1383例接受PEG-IFNα-2a治療患者的RVR、EVR以及對(duì)SVR的預(yù)測(cè)作用進(jìn)行回顧性分析[10]，包括以往接受24周療程聯(lián)合RBV 800 mg/d的基因2型或基因3型感染者，以及接受48周療程聯(lián)合RBV 1 000～1 200 mg/d的基因1型或基因4型感染者。分析顯示，雖然基因1、2、3和4型感染者的RVR明顯不同，但是，在獲得RVR的患者中，能夠獲得SVR的患者百分比卻很相似（表2）。從而提出，獲得RVR的患者獲得SVR的幾率很高，不論何種基因型病毒感染，RVR和EVR一樣，可用于確定極可能獲得SVR的患者。因此，RVR對(duì)于SVR的預(yù)測(cè)和療程的決定可能比基因型更重要。RGT包括縮短療程和延長(zhǎng)療程兩種方案，目前對(duì)RVR和療程的研究還包含了基線病毒載量的影響。

2.3.1.1 短療程的抗HCV治療

Jensen對(duì)既往研究分析發(fā)現(xiàn)，約1/3的基因1型感染者通過(guò)24周療程即可獲得治療成功。獲得RVR的患者中，89%可以獲得SVR。其中，接受PEGIFNα-2a每周180 μg聯(lián)合RBV 800 mg/d，獲得RVR的患者48周療程，73%獲得SVR；接受PEG-IFNα-2a每周180 μg聯(lián)合RBV 1 000～1 200 mg/d，獲得RVR的患者48周療程，91%獲得SVR。相反，接受PEGIFNα-2a每周180 μg聯(lián)合RBV每周800 mg，未獲得RVR的患者48周療程，僅16%獲得SVR；接受PEGIFNα-2a每周180 μg聯(lián)合RBV 1 000～1 200 mg/d，未獲得RVR的患者48周療程，僅44%獲得SVR。在此基礎(chǔ)上，一項(xiàng)前瞻性研究給予基因1型和4型感染者獲得RVR后縮短療程的可能性[11]，治療中給予PEGIFNα-2a每周180 μg聯(lián)合RBV 1 000～1 200 mg/d，24周療程，結(jié)果獲得RVR的基因1型或4型感染者24周療程后仍有80%獲得SVR。影響RVR的基線因素包括年齡，低體重，基因4型和低病毒載量。其中基線高病毒載量較為重要，基線病毒載量 ＞ 800 000 IU/ml的患者即使獲得RVR也可能治療失敗。

表2 不同基因型HCV感染者獲得RVR及對(duì)SVR的預(yù)測(cè)（摘自Fried報(bào)告）

基線高病毒載量對(duì)于SVR的影響有為后續(xù)的2個(gè)臨床研究加以證實(shí)。其中1項(xiàng)研究報(bào)告PEGIFNα-2a/b聯(lián)合RBV治療獲得RVR的患者中，基線HCV RNA≥400 000 IU/ml者， 24周療程SVR為73%（57/78）；48周療程SVR為87%（33/38）；而基線HCV RNA ＜ 400 000 IU/ml中，24周療程和48周療程的SVR相似，分別為84%（38/45）和83%（20/24）。另1項(xiàng)來(lái)自我國(guó)臺(tái)灣的報(bào)告也顯示，PEG-IFNα-2a每周180 μg聯(lián)合RBV 1 000～1 200 mg/d，基線HCV RNA＜ 400 000 IU/ml患者中，一旦獲得RVR，24周和48周療程的SVR相似，分別為96%和100%。

關(guān)于基因2/3型患者獲得RVR后縮短療程的最大研究ACCELERATE顯示，1 469例患者接受PEGIFNα-2a每周180 μg聯(lián)合RBV 800 mg/d，不論是否獲得RVR，將療程由標(biāo)準(zhǔn)的24周縮短至16周降低了SVR（70%：62%，差異有顯著性），分組分析顯示，在獲得RVR和未獲得RVR的患者中，差異依然有顯著性（90% ∶ 82%；49% ∶ 27%）。除了ACCELERATE研究外，還有6個(gè)研究觀察了基因2/3型患者縮短療程的作用[12]。綜合這些研究可見(jiàn)，基因2型患者獲得RVR后24周療程可以獲得90%～100%的SVR，是否可以縮短療程至12周，14周或16周尚無(wú)一致的結(jié)論。

綜上，對(duì)于獲得RVR的基因1型患者，只要基線時(shí)低病毒載量就可以縮短療程至24周。遺憾的是，基線低病毒載量的具體閾值還沒(méi)有統(tǒng)一，不同研究采用的低病毒載量閾值不同，因此，可以明確的是，基線是病毒載量低于400 000 IU/ml者，治療中獲得RVR可以縮短療程至24周?；€病毒載量在400 000至800 000 IU/ml之間者還需要研究來(lái)加以明確?；?/3型患者最好還是維持24周的療程以獲得盡可能高的SVR。

2.3.1.2 延長(zhǎng)的抗HCV治療療程可以提高初治患者的SVR

已有4項(xiàng)研究觀察了將療程延長(zhǎng)至48周對(duì)提高SVR的作用。在1項(xiàng)多中心、前瞻性、PEG-IFNα-2a 每周180 μg聯(lián)合RBV 800 mg/d，455例基因1型初治患者的研究中，48周療程和72周療程的SVR分別為53%和54%，差異無(wú)顯著性。延長(zhǎng)療程的主要優(yōu)勢(shì)在于降低了慢應(yīng)答者的復(fù)發(fā)率，48周和72周療程的復(fù)發(fā)率分別為40%和64%。PEG-IFNα-2b每周1.5 μg/kg聯(lián)合RBV 800～1 400 mg/d初治患者研究中，其中，101例慢應(yīng)答患者按照1 ∶ 1隨機(jī)接受48周療程或72周療程治療，SVR分別為18%和38%。

除了這2個(gè)以慢應(yīng)答來(lái)觀察延長(zhǎng)療程的作用，還有研究觀察了以RVR來(lái)延長(zhǎng)療程的作用。將未獲得RVR的初治患者隨機(jī)分組接受PEG-IFNα-2a每周180 μg聯(lián)合RBV 800 mg/d治療48周（165例）或72周（161例），獲得RVR的患者則按照基因型和基線病毒載量分別接受24周或48周總療程的治療。未獲得RVR患者中，治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答率一樣，均為61%，72周治療的患者中，復(fù)發(fā)率更低（26%），SVR更高（45%）；而48周療程的患者中，復(fù)發(fā)率更高（48%），SVR更高（32%），這種療程對(duì)SVR的影響主要在基因1型或基線HCV RNA ＞ 800 000 IU/ml的患者中。

基因2/3型患者在未獲得RVR的情況下，是否可以延長(zhǎng)療程至48周獲得更高的SVR還在研究中。

因?yàn)橐陨线@些研究，2009年版的美國(guó)肝病學(xué)會(huì)丙型肝炎指南中建議，基因1型病毒感染者，PEGIFN治療出現(xiàn)延遲清除者，可以考慮延長(zhǎng)療程至72周（推薦意見(jiàn)16條）。

2.3.2 既往抗病毒治療失敗者的再治療

2.3.2.1 抗病毒治療失敗的分類和處理的推薦意見(jiàn)

抗病毒治療失敗的表現(xiàn)是多方面的，主要的包括無(wú)應(yīng)答、病毒學(xué)突破和復(fù)發(fā)，此外，還要排除依從性不夠、劑量不足和療程不夠等影響。明確治療失敗的具體性質(zhì)對(duì)于決定現(xiàn)有治療藥物是否再應(yīng)用或等待新藥治療是關(guān)鍵。美國(guó)肝病學(xué)會(huì)2009年版丙型肝炎指南在推薦意見(jiàn)中指出，既往接受全療程PEG-IFN聯(lián)合RBV治療失敗者，不論無(wú)應(yīng)答或復(fù)發(fā)，不論是否換用不同種類的PEG-IFN，均不再推薦使用現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)治療方案治療；而對(duì)于既往非PEG-IFN治療（聯(lián)合或未聯(lián)合RBV），或單劑PEGIFN治療未聯(lián)合RBV出現(xiàn)無(wú)應(yīng)答或復(fù)發(fā)者，可以考慮以PEG-IFN聯(lián)合RBV再治療，特別是已出現(xiàn)橋接樣纖維化或肝硬化的患者。

2.3.2.2 無(wú)效應(yīng)答者的處理

有研究表明，既往PEG-IFN聯(lián)合RBV治療無(wú)效應(yīng)答的患者以PEG-IFN聯(lián)合RBV再治療僅有3% ～10%的SVR。目前唯一可選擇的治療方法可能是高劑量組合干擾素（15 μg/d）聯(lián)合RBV，中期報(bào)告顯示可獲得15%的SVR。高劑量PEG-IFN聯(lián)合RBV是否可以提高SVR還未見(jiàn)報(bào)道。缺乏有說(shuō)服力的臨床證據(jù)，還需要進(jìn)行更多的臨床研究。

2.3.2.3 普通干擾素?zé)o應(yīng)答者的處理

應(yīng)該以PEG-IFN聯(lián)合RBV再治療，研究顯示，可以有28%的患者獲得SVR，特別是普通干擾素治療中部分應(yīng)答的患者。

2.3.2.4 PEG-IFN無(wú)應(yīng)答者的處理

在新型抗HCV藥物上市前，以現(xiàn)有的藥物不適宜再治療。REPEAT主要依靠增加藥物的劑量和延長(zhǎng)治療的療程來(lái)提高SVR，對(duì)于既往PEG-IFNα-2b聯(lián)合RBV無(wú)應(yīng)答者予以PEG-IFN α-2a每周360μg誘導(dǎo)12周以后再繼續(xù)標(biāo)準(zhǔn)治療至72周，或者12周高劑量誘導(dǎo)后仍然維持48周療程，或者僅僅延長(zhǎng)療程至72周而不采用高劑量誘導(dǎo)，結(jié)果顯示，延長(zhǎng)療程優(yōu)于高劑量誘導(dǎo)，但SVR僅僅為16%，高劑量誘導(dǎo)組為7%或9%。由此可見(jiàn)，對(duì)于既往標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)應(yīng)答或復(fù)發(fā)者僅僅依靠對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療的方法調(diào)整是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。而EPIC3（1 203例既往普通干擾素治療無(wú)應(yīng)答或復(fù)發(fā)患者和820例既往PEG-IFNα-2a/b治療無(wú)應(yīng)答或復(fù)發(fā)者）研究也顯示[13]，不論既往使用PEGIFNα-2a或PEG-IFNα-2b聯(lián)合RBV治療無(wú)應(yīng)答者，以PEG-IFNα-2b每周1.5 μg/kg聯(lián)合RBV 800 ～ 1 400 mg/d治療，僅能獲得6% ～ 7%的SVR（不分基因型）。

2.3.2.5 部分應(yīng)答者的處理

部分應(yīng)答者應(yīng)該予以再治療，研究顯示，予以這些患者高劑量干擾素或PEG-IFNα，有可能獲得HCV RNA的顯著下降，部分患者獲得SVR。如采用高劑量普通干擾素聯(lián)合RBV，有13%的患者獲得SVR。

2.3.2.6 復(fù)發(fā)患者的處理

獲得治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答后又復(fù)發(fā)者是再治療的適應(yīng)證。EPIC3研究結(jié)果表明，既往干擾素治療無(wú)應(yīng)答者的總體SVR僅為14%，但復(fù)發(fā)者以PEG-IFNα-2b每周1.5 μg/kg聯(lián)合RBV 800 ～ 1 400 mg/d治療，可獲得高達(dá)38%的SVR[13]。

2.3.3 低劑量干擾素維持治療不能獲得更多的益處

由于不斷增長(zhǎng)的HCV相關(guān)終末期肝病，在新型抗HCV藥物上市之前，對(duì)無(wú)應(yīng)答者用干擾素維持治療成為不得已的方法。有2項(xiàng)大樣本多中心臨床研究（COPILOT和HALT-C）公布了評(píng)價(jià)干擾素維持治療作用的最終結(jié)果[14-15]，COPILOT研究意在比較低劑量PEG-IFNα-2b（每周0.5 μg/kg）和秋水仙堿（0.6 mg，每日2次）治療肝硬化患者4年，對(duì)存活率或肝移植、胃食道靜脈曲張出血、黃疸、腹水、肝性腦病、肝細(xì)胞肝癌（HCC）以及Child-Pugh-Turcotte發(fā)生的影響。555例既往干擾素治療失敗的患者隨機(jī)分組接受PEG-IFNα-2b（286例）或秋水仙堿（269例），20%的患者在治療隨訪中出現(xiàn)終點(diǎn)事件，在已有門脈高壓的患者中，PEG-IFNα-2b組2年和4年無(wú)事件存活率優(yōu)于秋水仙堿組；在所有患者中，PEG-IFNα-2b組有26例發(fā)生HCC，秋水仙堿組則有12例發(fā)生HCC；但秋水仙堿組的胃食道靜脈曲張出血患者多于PEG-IFNα-2b組（分別為39例和26例）。49%的患者在治療中停藥，其中，36%因依從性停藥；13%因不良反應(yīng)停藥。

HALT-C研究前瞻性觀察既往干擾素或聯(lián)合RBV治療未獲得SVR的進(jìn)展性肝纖維化或肝硬化患者（Ishak 3～6）中，低劑量干擾素維持治療的作用。HALT-C研究包括2個(gè)階段，患者先20周的導(dǎo)入期治療，接受PEG-IFNα-2a每周180 μg聯(lián)合RBV 1 000 ～ 1 200 mg/d，經(jīng)過(guò)20周治療，1050例患者HCV RNA仍在檢測(cè)水平之上的患者進(jìn)入維持期（3.5年），其中517例隨機(jī)接受PEG-IFNα-2a 每周90 μg。另外533例患者不接受任何治療作為對(duì)照組，3.5年結(jié)束時(shí)，2組間的死亡、失代償?shù)妊芯拷K點(diǎn)差異無(wú)顯著性，分別為33.8%和34.1%[15]，5年累積HCC發(fā)生率的差異也無(wú)顯著性，分別為5.7%和5.1%。基線時(shí)肝硬化患者的HCC發(fā)生顯著高于橋接樣纖維化的患者（7.2% vs. 4.2%），與HCC發(fā)生相關(guān)的標(biāo)志還包括年齡較高，低體重指數(shù)，食道靜脈曲張，體育活動(dòng)較少，低血小板計(jì)數(shù)，高堿性磷酸酶[16]。亞組分析顯示，178例患者在導(dǎo)入期治療中HCV RNA載量下降了4個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)，這些患者不論是否接受低劑量PEG-IFN的維持治療，失代償、死亡以及HCC發(fā)生的危險(xiǎn)性均顯著降低,但是，僅有30例患者在維持期持續(xù)保持低水平的HCV RNA，這些患者的臨床終點(diǎn)事件發(fā)生沒(méi)有顯著下降。

正因?yàn)槿绱耍?009年版的美國(guó)肝病學(xué)會(huì)丙型肝炎指南指出，對(duì)于既往PEG-IFN聯(lián)合RBV治療失敗的橋接樣纖維化或肝硬化患者，不推薦低劑量干擾素維持治療。

2.3.4 研究和發(fā)展中的抗HCV藥物

2.3.4.1 新型抗HCV藥物的分類和總體進(jìn)展

由于PEG-IFN聯(lián)合RBV的標(biāo)準(zhǔn)治療仍有部分患者難以獲得SVR，新的治療藥物成為提高SVR，控制丙型肝炎的希望和手段。研究和發(fā)展中的抗HCV藥物有以下幾類：（1）新型干擾素，包括白蛋白干擾素α-2b、控釋干擾素α-2b、干擾素α-2bXL和PEG-IFN-λ（PEG-rIL-29）；（2）RBV前體藥物，Taribarivin；（3）HCV入胞抑制劑，PRO206；（4）蛋白酶抑制劑，包括Telaprevir、Boceprevir、TMC435、R7227、MK-7009、BI201335、SCH900518等；（5）RNA聚合酶抑制劑，包括GS9190、ANA598、BI207127、VCH-916、Filibuvir等；（6）非結(jié)構(gòu)基因5A抑制劑，如BMS-790052；（7）親環(huán)素（Cyclophilin）抑制劑，如DEBIO-025、SCY-635和NIM811等；（8）HCV組裝和釋放抑制劑，如Celgosivir；（9）其他藥物，硝唑尼特（Nitazoxanide）、水飛薊賓（Silibinin）。其中，新型干擾素中的白蛋白干擾素α-2b和Telaprevir、Boceprevir已經(jīng)完成Ⅱ期的療效和安全性臨床研究，HCV入胞抑制劑、蛋白酶抑制劑、RNA聚合酶抑制劑、非結(jié)構(gòu)基因5A抑制劑以及HCV組裝和釋放抑制劑因?yàn)樘禺愋宰饔糜贖CV的靶基因，稱之為特異性靶向抗HCV治療（STAT-C），除了已經(jīng)完成的Telaprevir、Boceprevir外，STAT-C的進(jìn)一步發(fā)展有可能徹底改變抗HCV治療的策略，但這一類藥物多在臨床前或Ⅰ期研究中，少數(shù)進(jìn)入Ⅱa期臨床研究，因此，還需要至少5年的時(shí)間才可能改變以干擾素α為主干的抗HCV治療局面，換言之，還需要至少5年的時(shí)間才能進(jìn)行多個(gè)特異性抗HCV藥物聯(lián)合治療的研究。本文主要介紹近來(lái)已經(jīng)過(guò)比較成熟的臨床研究的藥物。

2.3.4.2 白蛋白干擾素α-2b

白蛋白干擾素α-2b是將干擾素α-2b基因和人白蛋白基因融合后表達(dá)的融合蛋白，借助于人白蛋白較長(zhǎng)半衰期的特性將干擾素給藥的間隔時(shí)間延長(zhǎng)至2到4周。目前已完成了分別針對(duì)基因1型和基因2/3型感染者的2個(gè)隨機(jī)、開(kāi)放、與PEG-IFNα-2a每周180 μg聯(lián)合RBV非劣性比較Ⅲ期臨床研究，在這2個(gè)Ⅲ期臨床研究中[17,18]，初治患者隨機(jī)接受白蛋白干擾素α-2b每2周900或1 200 μg，或者PEG-IFNα-2a每周180 μg，基因1型感染患者接受按體重計(jì)算的RBV，基因2/3型感染者接受800 mg/d。在研究中，獨(dú)立的監(jiān)測(cè)委員會(huì)推薦將隨機(jī)接受1 200 μg白蛋白干擾素α-2b的患者均使用900 μg的劑量。在1 323例基因1型感染者的研究中，接受PEG-IFNα-2a，白蛋白干擾素α-2b每2周900和1 200 μg患者的SVR分別為51.0%，48.2%和47.3%[17]，在932例基因2/3型感染者的研究中，接受PEG-IFNα-2a，白蛋白干擾素α-2b 每2周900和1 200 μg患者的SVR分別為84.8%，79.8%和80.0%[18]。白蛋白干擾素組的脫發(fā)和咳嗽發(fā)生率顯著高于PEGIFNα-2a組的患者，但是，包括間質(zhì)性肺炎在內(nèi)其他不良事件發(fā)生率相似。由于已完成Ⅲ期臨床研究，白蛋白干擾素可能在2010年上市。

2.3.4.3 RBV前體藥物-Taribarivin

RBV的聯(lián)合應(yīng)用顯著提高了抗HCV的SVR，但在治療中常有因RBV的溶血不良反應(yīng)而導(dǎo)致RBV的減量或停藥，降低SVR，增加了病毒學(xué)突破和復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性。因此，探索RBV變構(gòu)體的研究一直在努力中，希望保留或增加RBV的作用，降低不良反應(yīng)。遺憾的是，由于并不清楚RBV的具體作用機(jī)制，該方面的研究一直未取得顯著的進(jìn)展，目前唯一仍在研發(fā)中的RBV變構(gòu)體是Taribarivin，該RBV的前體藥物可以進(jìn)入肝細(xì)胞而不進(jìn)入紅細(xì)胞。

最近的1項(xiàng)開(kāi)放、平行對(duì)照的Ⅱb臨床藥物研究中[19]，278例基因1型初治患者隨機(jī)接受20、25或30 mg·kg-1·d-1的Taribarivin和根據(jù)體重調(diào)整的RBV，聯(lián)合PEG-IFNα-2b進(jìn)行48周治療，治療后12周時(shí)的SVR分別為28.4%，24.3%，20.6%和21.4%，但Taribarivin組患者的嚴(yán)重貧血（定義為血紅蛋白 ＜ 100 g/L）的發(fā)生率顯著低于RBV組的患者，4組的發(fā)生率分別為14.9%，15.7%，27.9%和32.9%，還發(fā)現(xiàn)，Taribarivin組的腹瀉發(fā)生率是RBV組的2倍。

2.3.4.4 蛋白酶抑制劑

HCV 蛋白酶抑制劑是特異性抗HCV藥物研發(fā)中進(jìn)展最快的一類藥物，有數(shù)個(gè)藥物分別完成了Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究。由于其他的藥物還處于Ⅱa期或更早，這里僅介紹Telaprevir和Boceprevir，到目前為止，關(guān)于這2個(gè)蛋白酶抑制劑的研究均依賴于和PEG-IFN的聯(lián)合。（1） Telaprevir

Telaprevir應(yīng)用于基因1型感染者已有3個(gè)療效和安全性臨床研究，分別針對(duì)美國(guó)初治患者（PROVE 1 250例）、歐洲初治患者（PROVE 2 334例）和既往治療失敗者（PROVE 3 453例）[4,5]。這3個(gè)臨床研究中的具體藥物組合和劑量以及SVR總結(jié)于表3?？傮w來(lái)看，在原有PEG-IFNα-2a聯(lián)合RBV標(biāo)準(zhǔn)治療方案基礎(chǔ)上加用Telaprevir，可以將基因1型初治患者的SVR提高20%，將既往治療失敗者的SVR提高50%，在目前研究的方案中，以Telaprevir聯(lián)合PEG-IFNα-2a和RBV12周后再以PEG-IFNα-2a聯(lián)合RBV治療12周所獲得的SVR最高，適合于進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證。應(yīng)用于基因2型的研究?jī)H僅觀察了最長(zhǎng)15天HCV RNA載量的下降，單劑Telaprevir可使HCV RNA下降3.1 log10IU/ml，而基因3型和基因4型僅僅下降了0.5 log10IU/ml和0.9 log10IU/ml，可見(jiàn)，Telaprevir不適合于基因3/4型感染者。

加用Telaprevir后的不良反應(yīng)主要有瘙癢、皮疹和貧血。皮疹主要表現(xiàn)為斑丘狀疹，和其他藥物疹相類似，僅有5%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的皮疹，停用Telaprevir或?qū)ΠY治療后皮疹緩解。

和抗HBV、抗HIV特異性治療一樣，Telaprevir的應(yīng)用也會(huì)導(dǎo)致毒株的選擇性突變，單劑Telaprevir治療的數(shù)日或數(shù)周內(nèi)即可出現(xiàn)，聯(lián)合PEG-IFN和RBV則延緩和降低耐藥突變毒株的選擇。已報(bào)告的突變位點(diǎn)包括V36A/M，T54A，R155K/T， V36A/M+ R155K/T，A156V/T和V36A/M+A156V/T，其中R155突變株主要出現(xiàn)于基因1a型患者而非1b型患者。

表3 基因1型HCV感染者Telaprevir臨床研究

表4 基因1型HCV感染者Boceprevir臨床研究 （SPRINT-1）

耐藥突變株成為優(yōu)勢(shì)株后可能出現(xiàn)病毒學(xué)突破，并有可能在停用Telaprevir后仍保持優(yōu)勢(shì)毒株，應(yīng)加以注意。

（2）Boceprevir

Boceprevir已完成初治、基因1型患者的療效和安全性臨床研究[6]。595例基因1型患者中，Boceprevir聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)PEG-IFNα-2b和RBV可以顯著提高SVR，具體的用藥組合和SVR請(qǐng)見(jiàn)表4?？梢?jiàn)，3個(gè)藥物聯(lián)合治療28周的SVR已達(dá)54%至56%，48周療程更使SVR提高至67%至75%。研究中也發(fā)現(xiàn)，降低RBV劑量（400 ～ 1 000 mg/d）將降低SVR。Boceprevir聯(lián)合PEG-IFN和RBV用于初治基因1型患者的Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行中。

主要不良事件有貧血和味覺(jué)障礙。和標(biāo)準(zhǔn)的PEG-IFNα-2b聯(lián)合RBV方案相比，加用Boceprevir后血紅蛋白降低10 g/L，但使用促紅細(xì)胞生成素后有助于可以完成全療程治療。

與病毒學(xué)突破有關(guān)的Boceprevir耐藥突變主要發(fā)生于既往PEG-IFN聯(lián)合RBV治療無(wú)應(yīng)答且Boceprevir劑量較低的患者[20]。除了在Telaprevir中發(fā)現(xiàn)的耐藥突變位點(diǎn)外，還包括V170A[21]。在這些突變位點(diǎn)中，V36M，T54S和R155K見(jiàn)于25%以上的耐藥突變病例，T54A，V55S，R155T，A156S，V158I和V170A見(jiàn)于5% ～ 25%的耐藥突變病例中，而V36A/L，I170T則僅見(jiàn)于不到5%的耐藥突變患者中[20]。

3 爭(zhēng)議問(wèn)題與發(fā)展方向

3.1 疫苗的方向和靶人群

預(yù)防性疫苗首先要解決的是策略問(wèn)題。主要的挑戰(zhàn)是還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)保護(hù)性或中和抗體，主要的障礙是不同堵住和不同基因型間病毒基因的廣泛變異。正因?yàn)槿绱耍幢闼兄频囊呙绮荒軌蛲耆Ｗo(hù)機(jī)體免于感染，能夠有效阻止慢性感染的疫苗也可能是可以達(dá)到的目標(biāo)。目前，在黑猩猩的初步研究顯示，重組的包膜蛋白可以組織被接種的黑猩猩發(fā)生慢性感染。

3.2 診斷試劑

目前HCV RNA檢測(cè)的敏感性已經(jīng)足夠高，敏感性是否應(yīng)該進(jìn)一步提高，應(yīng)該達(dá)到什么水平還需要進(jìn)一步明確；是否應(yīng)該將HCV RNA檢測(cè)應(yīng)用于獻(xiàn)血員的篩查還需要進(jìn)行更多的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)分析，用于臨床抗病毒治療監(jiān)測(cè)和用于獻(xiàn)血員篩查的HCV RNA檢測(cè)試劑的敏感性應(yīng)該有所不同。

檢測(cè)試劑發(fā)展的另一個(gè)方向是基因型的檢測(cè)。目前國(guó)際上對(duì)于HCV基因型的檢測(cè)試劑僅有少數(shù)能夠檢測(cè)出基因亞型。隨著具有直接抗HCV作用的小分子化合物逐步進(jìn)入臨床，需要更多的基因分型試劑能夠檢測(cè)出耕讀偶的基因亞型。

同時(shí)，隨著小分子化合物進(jìn)入臨床，HCV的耐藥突變將越來(lái)越多，根據(jù)慢性乙型肝炎核苷類似物治療的經(jīng)驗(yàn)，可以預(yù)測(cè)，耐藥突變的檢測(cè)是臨床必不可少的，同時(shí)，依賴已經(jīng)建立的復(fù)制子系統(tǒng)和HCV全基因感染的細(xì)胞培養(yǎng)體系，來(lái)發(fā)展耐藥表型的檢測(cè)系統(tǒng)是今后的一個(gè)重要方向。

3.3 抗病毒治療

干擾素α聯(lián)合利巴韋林仍將是今后一段時(shí)間內(nèi)主要的治療方法，小分子化合物的發(fā)展將提高SOC的應(yīng)答率，減低復(fù)發(fā)率。并有可能給SOC治療難以耐藥或者具有禁忌證的患者帶來(lái)一個(gè)新的選擇。

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魏來(lái)，男，醫(yī)學(xué)博士，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。

現(xiàn)任北京大學(xué)人民醫(yī)院副院長(zhǎng)，北京大學(xué)肝病研究所所長(zhǎng)，人民醫(yī)院肝病科。中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)候任主任委員，中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)常務(wù)理事，亞太地區(qū)丙型肝炎共識(shí)專家組成員。

魏來(lái)是國(guó)家“十五”科技攻關(guān)計(jì)劃《我國(guó)輸血后丙型肝炎病毒感染的慢性化規(guī)律和致肝癌作用》負(fù)責(zé)人，國(guó)家“十一五”重大科技專項(xiàng)《難治性丙型肝炎病毒感染的臨床轉(zhuǎn)歸和優(yōu)化治療的研究》前牽頭人?！秮喬貐^(qū)丙型肝炎專家共識(shí)》、KDIGO《慢性腎臟疾病中丙型肝炎病毒感染的預(yù)防、診斷、處理和治療指南》、中國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南》和《丙型肝炎防治指南》編寫者。在國(guó)內(nèi)外專業(yè)雜志上發(fā)表論文一百四十余篇。

賈繼東，男，1962年1月出生山東省單縣。醫(yī)學(xué)博士、教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病研究中心主任?，F(xiàn)任中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)會(huì)主任委員、中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì)副主任委員、中國(guó)免疫學(xué)會(huì)感染免疫分會(huì)副主任委員、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)消化醫(yī)師分會(huì)執(zhí)行委員、亞太地區(qū)肝病學(xué)會(huì)主席（2009～2010）、中國(guó)肝炎防治基金會(huì)副理事長(zhǎng)，《中華肝臟病雜志》、《實(shí)用肝臟病雜志》、Journal of Gastroenterology and Hepatology、Hepatology International副主編，《臨床肝膽病雜志》共同主編，《中華內(nèi)科雜志》、《肝臟》、《臨床胃腸病學(xué)雜志》編委。1990～1993年在首都醫(yī)學(xué)院攻讀消化內(nèi)科博士學(xué)位，1997～1999年在德國(guó)柏林自由大學(xué)胃腸與肝病科做博士后研究工作。他的主要科研方向?yàn)槁愿尾“楦卫w維化的發(fā)生機(jī)理及治療。主要研究?jī)?nèi)容為肝臟細(xì)胞外基質(zhì)的生物化學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)及其在肝纖維化發(fā)生和發(fā)展中的地位和作用、藥物對(duì)肝臟細(xì)胞外基質(zhì)合成與降解代謝的影響等。享受國(guó)務(wù)院頒發(fā)的政府特殊津貼并于2004年獲得衛(wèi)生部“有突出貢獻(xiàn)中青年專家”稱號(hào)，曾獲北京市、衛(wèi)生部及國(guó)家科技進(jìn)步獎(jiǎng)多項(xiàng)，共發(fā)表論文七十余篇。