慢性乙型病毒性肝炎

侯金林 孫劍 莊輝

1 廣州南方醫(yī)院 2 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部

乙型肝炎病毒（HBV）感染呈世界性流行，是一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全球60億人口中，約20億人曾感染過或正感染HBV，其中3.5億人為慢性感染者，每年約有60萬人死于與HBV感染相關(guān)的肝病。近年來，我國在慢性乙型肝炎（乙肝）防治領(lǐng)域取得了重要進(jìn)展。本文僅就2009年以來我國在乙肝流行病學(xué)和臨床治療方面所取得的進(jìn)展簡要綜述如下。

1 “十一五”重大傳染病專項(xiàng)計(jì)劃病毒性肝炎重大研究專項(xiàng)啟動(dòng)

據(jù)報(bào)告，我國每年因HBV相關(guān)的肝硬化和肝癌死亡約30余萬例，新發(fā)乙肝病例約50～100萬例。因此，乙肝在今后相當(dāng)長的時(shí)間內(nèi)，在我國仍是一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，危害我國人民健康，影響社會穩(wěn)定，也是建立以人為本的和諧社會過程中，需要優(yōu)先解決的一個(gè)重大健康問題。2009年，我國病毒性肝炎領(lǐng)域最重要的進(jìn)展是國家“十一五”重大傳染病專項(xiàng)計(jì)劃“艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治”科技重大專項(xiàng)啟動(dòng)（見表1）。這是“十一五”期間與載人航天與探月工程、大型飛機(jī)等相平行的16個(gè)重大專項(xiàng)計(jì)劃之一，該專項(xiàng)中包含了乙肝、丙型肝炎（丙肝）以及與病毒性肝炎相關(guān)的肝癌等方面的研究。這是國家第一次把解決病毒性肝炎相關(guān)的臨床問題列為國家重大專項(xiàng)。該重大專項(xiàng)的另一個(gè)重要特點(diǎn)是參與單位多，集中了國內(nèi)的優(yōu)勢力量，形成了利用舉國體制和聯(lián)合作戰(zhàn)的優(yōu)勢。

2 建立了針對慢性乙肝的醫(yī)療保障體系，在消除乙肝歧視方面邁出重要一步

2009年11月20 日，中國人力資源和社會保障部公布了新版《國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄（2009年版）》（以下簡稱：全國醫(yī)保目錄）。新版全國醫(yī)保目錄中，將目前中國市場銷售的所有抗乙肝病毒藥物包括拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋、普通干擾素和聚乙二醇干擾素等均納入醫(yī)保報(bào)銷范圍，這將大大提高我國乙肝抗病毒治療的覆蓋率。

2010年2月10 日國務(wù)院三部委正式發(fā)文，要求各級各類教育機(jī)構(gòu)、用人單位在公民入學(xué)、就業(yè)體檢中，不得要求開展乙肝項(xiàng)目檢測，不得要求提供乙肝項(xiàng)目檢測報(bào)告，也不得詢問是否為乙肝表面抗原攜帶者。這充分體現(xiàn)了我國在消除乙肝歧視方面邁出了重要一步，受到國內(nèi)外肝病學(xué)界得高度好評。但由于人們對乙肝了解仍不充分，加之虛假廣告的影響，要真正消除乙肝歧視，還需要肝病工作者在科學(xué)普及上做更多工作。

3 我國乙肝流行病學(xué)進(jìn)展

近年來我國乙肝流行病學(xué)特點(diǎn)發(fā)生了明顯改變：

3.1 我國人群HBV感染率和HBsAg流行率明顯下降

一般人群HBsAg攜帶率已由1992年的9.75%降至7.18%，即由高地方性流行地區(qū)降至中地方性流行地區(qū)水平。15歲以下兒童的HBsAg攜帶率下降更為明顯，1～4歲兒童為0.96%，5～14歲為2.42%，15～19歲為7.21%。對河北、湖南、廣東、廣西、上海和北京等6個(gè)乙肝疫苗觀察點(diǎn)調(diào)查表明，乙肝疫苗接種組HBsAg陽性率為1.1%，未接種組為15.8%，下降14.4倍。2009年，《傳染病雜志》、《疫苗》、《病毒性肝炎雜志》和《英國醫(yī)學(xué)雜志》先后發(fā)表我國乙肝計(jì)劃免疫的成果，高度贊揚(yáng)我國在乙肝防治方面取得的成績。2009年我國對15歲以下兒童實(shí)施乙肝疫苗補(bǔ)種，今后還將對15歲以上高危人群實(shí)施乙肝疫苗免費(fèi)接種。預(yù)計(jì)，我國人群HBV感染率和發(fā)病率將進(jìn)一步下降。

3.2 急性乙型肝炎發(fā)病率下降

北京市疾病預(yù)防控制中心報(bào)告，1995年0～4歲和5～9歲兒童的乙肝發(fā)病率分別為0.6/10萬和3.4/10萬，2001年分別降至0.4/10萬和0.8/10萬。其他地區(qū)也有類似報(bào)道。

3.3 人群HBV標(biāo)志物模式改變

15歲以下兒童的抗-HBc陽性率明顯下降，而抗-HBs陽性率則顯著上升。1～4歲組抗-HBs陽性率由1992年的15.75%升至72.25%；抗-HBc陽性率由1992年的30.08%降至3.76%。但15歲以上人群變化不顯著。

3.4 HBV圍生期傳播和幼兒期水平傳播明顯減少

如1歲以下嬰兒HBsAg陽性率由1992年的9.02%降至0.69%；5歲兒童的HBsAg陽性率由11.7%降至1.2%。但由于近年來醫(yī)療服務(wù)項(xiàng)目增多（如介入性診斷和治療、血液透析以及器官移植等）和人們生活方式改變（如靜脈內(nèi)注射毒品等），醫(yī)源性傳播、性傳播和腸道外傳播明顯上升。

3.5 HBeAg陰性乙肝比例上升

由于急性HBV感染減少，慢性HBV感染比例升高，因此近年來我國HBeAg陰性乙肝比例相對上升。據(jù)2006年全國乙肝血清流行病學(xué)調(diào)查表明，我國HBeAg陰性乙肝比例已由1992年為68.1%升至70.5%。

3.6 肝癌發(fā)病率和死亡率下降

廣西隆安縣于1985年對1～10歲兒童進(jìn)行了乙肝疫苗免疫，1987年開始實(shí)施兒童乙肝疫苗常規(guī)免疫，兒童乙肝疫苗的覆蓋率維持在89.8%左右。從該縣腫瘤監(jiān)測系統(tǒng)收集肝癌的死亡資料，并對各出生群組于乙肝疫苗常規(guī)免疫前和14年后的肝癌死亡率進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，10～19歲組的肝癌死亡率明顯下降，1969～1988年為5.7/10萬，1996～2001年降至0.4/10萬。雖然其他年齡組人群的肝癌死亡率也有所下降，但遠(yuǎn)不及10～19歲組明顯。

4 慢性乙肝治療研究

抗病毒治療是減少肝硬化、肝癌等嚴(yán)重肝病發(fā)生的關(guān)鍵治療。目前公認(rèn)有效的抗病毒藥物包括α-干擾素（包括聚乙二醇化干擾素，PEG-IFN）和核苷（酸）類似物。但由于現(xiàn)有抗病毒藥物治療后持續(xù)應(yīng)答率偏低（20%～30%），病毒耐藥較普遍（耐藥率高者5年達(dá)70%），停藥后容易反彈或復(fù)發(fā)，療效并不理想。要達(dá)到提高治愈率、減少病死率和肝癌發(fā)生率目標(biāo)，更現(xiàn)實(shí)和可行的方法是對現(xiàn)有抗病毒藥物進(jìn)行充分利用、合理組合優(yōu)化，并對影響療效的重要因素如病毒耐藥變異、宿主免疫預(yù)測指標(biāo)等進(jìn)行監(jiān)控。圍繞“優(yōu)化治療 提高療效”的總體目標(biāo)，國家“十一五”重大專項(xiàng)課題組設(shè)計(jì)了一組創(chuàng)新性的前瞻性臨床研究方案，包括EFFORT研究（替比夫定優(yōu)化治療）、RGT研究（長效干擾素優(yōu)化治療）、EXPLORE研究（拉米夫定優(yōu)化治療）、核苷類似物治療應(yīng)答不佳患者（難治性）的優(yōu)化抗病毒治療研究等。

4.1 EFFORT研究

EFFORT研究是首次通過前瞻性、隨機(jī)、對照的臨床研究，對現(xiàn)有抗病毒治療藥物替比夫定的使用進(jìn)行優(yōu)化，將根據(jù)患者治療24周的HBV DNA水平來調(diào)整后續(xù)的治療方案，以期提高療效并降低耐藥發(fā)生率，2009年啟動(dòng)～2010年3月，總計(jì)完成超過743例患者的篩選，隨機(jī)606例，完成基線訪視病例604例。目前已有510例患者已完成24周訪視，210例患者已經(jīng)完成36周訪視，所有患者在繼續(xù)治療和隨訪過程中。

4.2 RGT研究

RGT研究是對現(xiàn)有的長效干擾素——派羅欣的治療進(jìn)行優(yōu)化，將根據(jù)24周HBV DNA和HBsAg水平來調(diào)整治療方案。研究將證實(shí)對24周應(yīng)答不佳的患者，通過延長派羅欣療程和加用阿德福韋是否可以提高這些患者的療效，同時(shí)設(shè)計(jì)了與之相關(guān)的基礎(chǔ)免疫學(xué)研究，到目前為止已經(jīng)完成80%入組任務(wù)。

4.3 EXPLORE研究

EXPLORE研究將主要比較初始拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療、根據(jù)治療24周HBV DNA定量水平調(diào)整治療方案和標(biāo)準(zhǔn)治療是否能降低拉米夫定耐藥發(fā)生率，為今后臨床醫(yī)生減少拉米夫定耐藥的發(fā)生提供新的治療模式，該研究到目前為止已經(jīng)完成入組任務(wù)。

4.4 無創(chuàng)評價(jià)慢性乙型肝炎肝纖維化及肝硬化程度的前瞻性研究

本研究在中國7個(gè)研究中心進(jìn)行，入組患者共511人，最終參與統(tǒng)計(jì)分析的為486例（95.11%）?；颊卟扇「未┎±斫M織為判斷慢乙肝肝纖維化分期的金標(biāo)準(zhǔn)，驗(yàn)證肝臟瞬時(shí)彈性儀的無創(chuàng)診斷肝纖維化程度的價(jià)值，并確定其對診斷慢乙肝肝纖維化程度的診斷標(biāo)準(zhǔn)及其特異性、敏感性及準(zhǔn)確性，同時(shí)對肝臟瞬時(shí)彈性值的影響因素進(jìn)行了分析。

4.5 多中心、隨機(jī)、開放性臨床試驗(yàn)評價(jià)國產(chǎn)恩替卡韋優(yōu)化方案對核苷或核苷酸類藥物應(yīng)答不佳慢性乙型肝炎患者的療效及安全性

評價(jià)核苷或核苷酸類藥物治療應(yīng)答不佳的慢性乙肝經(jīng)治患者，對恩替卡韋0.5 mg治療早期應(yīng)答者的療效與耐藥性；對于恩替卡韋0.5 mg治療24周無完全病毒學(xué)應(yīng)答患者，比較恩替卡韋1 mg和恩替卡韋0.5 mg聯(lián)合阿德福韋酯10 mg治療的療效與耐藥性。研究正在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)入組300例患者。

4.6 普通干擾素優(yōu)化治療

廣州南方醫(yī)院對374例HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者進(jìn)行治療隨訪，其中127例接受普通干擾素500萬單位每周3次，治療6個(gè)月，另外247例接受同樣劑量的干擾素治療但療程進(jìn)行優(yōu)化調(diào)整。如果HBV DNA呈現(xiàn)持續(xù)下降，則繼續(xù)干擾素治療。如果未取得病毒學(xué)和生化學(xué)應(yīng)答，或HBV DNA不再下降，則終止干擾素治療。優(yōu)化治療組干擾素治療時(shí)間中位數(shù)為10個(gè)月（范圍6～24個(gè)月）。治療結(jié)束時(shí)優(yōu)化治療組和對照組應(yīng)答率分別為39.3%和23.6%（P=0.002）。停藥后隨訪12個(gè)月，兩組持續(xù)應(yīng)答率分別為40.5%和28.3%（P=0.013）。除去脫落的患者，兩組患者分別有228和115例完成了中位數(shù)時(shí)間分別為40和44個(gè)月的隨訪，長期應(yīng)答率為45.3%和33.1%（P=0.014）。結(jié)論認(rèn)為優(yōu)化治療可提高普通干擾素的應(yīng)答水平。

表1 國家中長期科技發(fā)展規(guī)劃綱要（2006～2020年）確定的重大科技專項(xiàng)

莊輝，男，1935年1月生，漢族，中共黨員，浙江省奉化市人。

1961年畢業(yè)于前蘇聯(lián)莫斯科第一醫(yī)學(xué)院。1961年9月起在中山醫(yī)科大學(xué)任教；1963年1月調(diào)入北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部工作至今。先后3次赴澳大利亞維多利亞州立傳染病參比實(shí)驗(yàn)室（兼世界衛(wèi)生組織病毒參考、生物安全性和協(xié)作研究中心）作訪問學(xué)者。1991年5月～8月任日本大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一病理學(xué)教研室客座教授。2001年當(dāng)選為中國工程院醫(yī)藥衛(wèi)生學(xué)部院士?，F(xiàn)為北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)系教授。

主要從事病毒性肝炎研究。首先證實(shí)我國存在流行性和散發(fā)性戊型肝炎；在國內(nèi)首先建立戊型肝炎實(shí)驗(yàn)室診斷技術(shù)和獼猴動(dòng)物模型；研制成功“戊型肝炎病毒IgG抗體酶聯(lián)免疫測定試劑盒”和“乙型肝炎病毒表面抗原膠體金試紙條”等。在國內(nèi)外學(xué)術(shù)期刊上共發(fā)表論文450余篇，參加編寫英文專著5冊，中文專著三十余冊，譯著1冊。

莊輝曾主持國家“七五”、“八五”、“九五”攻關(guān)課題；參加國家“十五”攻關(guān)課題、973計(jì)劃、863計(jì)劃、國家科委重大專項(xiàng)課題、國家科技攻關(guān)計(jì)劃引導(dǎo)項(xiàng)目、中比和中日科研合作課題（中方主持人）等。

2003年獲美國專利一項(xiàng)、1993年和1999年獲國家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)二項(xiàng)、1998、1999、2004 年獲國家新藥證書三項(xiàng)；1991、1992、1997年衛(wèi)生部科技進(jìn)步一、二、三等獎(jiǎng)各一項(xiàng)；1998年教育部科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)（基礎(chǔ)類）、1992年中國人民解放軍總后勤部科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、2005年中華醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)、1999年浙江省科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)、1991年北京市科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)等。1983年被評為北京市教育系統(tǒng)先進(jìn)工作者、1986年獲衛(wèi)生部有突出貢獻(xiàn)的中青年專家稱號、1989年被評為北京市勞動(dòng)模范，1991獲國務(wù)院頒發(fā)的政府特殊津貼，1994年獲光華科技基金二等獎(jiǎng)。

現(xiàn)任世界衛(wèi)生組織西太區(qū)消滅脊髓灰質(zhì)炎證實(shí)委員會委員、亞太地區(qū)肝病學(xué)會理事、國際疫苗研究所理事會理事、國務(wù)院學(xué)位委員會學(xué)科評議組成員、國家藥典委員會委員、衛(wèi)生部病毒性肝炎專家咨詢委員會委員、中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會副會長、中華醫(yī)學(xué)會理事、中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)會名譽(yù)主任委員及《中華肝臟病雜志》等十余種期刊的顧問、名譽(yù)總編、總編、常務(wù)編委或編委。

侯金林，男，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。

1984年畢業(yè)于第四軍醫(yī)大學(xué)醫(yī)療系，1993年和2000年曾2次在英國倫敦帝國理工醫(yī)科大學(xué)和倫敦大學(xué)醫(yī)學(xué)院任客座研究員和高級訪問學(xué)者?，F(xiàn)任第一軍醫(yī)大學(xué)南方醫(yī)院肝病中心教授和主任醫(yī)師。中華醫(yī)學(xué)會全國感染性疾病學(xué)會副主任委員、廣東省傳染病和寄生蟲病學(xué)會主任委員、《中華傳染病雜志》和《中華肝臟病學(xué)雜志》等8家雜志副主編或編委。

主要研究方向?yàn)楦鞣N病毒性肝臟疾病的診治，在國內(nèi)外雜志發(fā)表論文200余篇， 包括Hepatology，J Hepatology，Science，Journal Immunology等刊物。并被國內(nèi)外雜志和著名專著等引用500余次?，F(xiàn)負(fù)責(zé)國家“十一五”重大專項(xiàng)有關(guān)慢性乙型肝炎優(yōu)化治療項(xiàng)目和國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目等課題的研究。近年作為第一作者獲廣東省科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)一項(xiàng)，中華醫(yī)學(xué)科技二等獎(jiǎng)一項(xiàng)，其他省部級二等獎(jiǎng)4項(xiàng)，作為主要成員獲國家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)1項(xiàng)，1次榮立軍隊(duì)一等功，3次榮立三等功。曾獲廣東丁穎科技獎(jiǎng)。為國務(wù)院特殊津貼專家和“總后科技新星”。獲2002年國家杰出青年基金。主要技術(shù)專長：各種肝臟疾病的臨床診治，尤其是對慢性病毒性肝炎的抗病毒治療有著豐富的經(jīng)驗(yàn)。