不同劑量鹽酸氨溴索對(duì)治療早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征肺功能影響的對(duì)照研究

王德勝 ，李 薇，陳就好，鄭驚雷，劉曉萍，鐘順平，賴麗芝

（1.東莞市太平人民醫(yī)院新生兒科，廣東東莞 523900；2.東莞市人民醫(yī)院外科，廣東東莞 523018）

早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征（NRDS）主要是由于肺發(fā)育不成熟，肺表面活性物質(zhì)不足而導(dǎo)致肺泡萎陷，出現(xiàn)一系列臨床表現(xiàn)，是早產(chǎn)兒死亡的主要原因之一。目前多取用肺表面活性物（PS）替代治療，但PS半衰期短，部分需要重復(fù)給藥，費(fèi)用昂貴，且氣管插入容易造成損傷。目前大量研究資料顯示鹽酸氨溴索（商品名：沐舒坦，以下簡(jiǎn)稱氨溴索）能刺激肺泡Ⅱ細(xì)胞合成及分泌肺表面活性物質(zhì)（PS），可在防治NRDS中發(fā)揮有效作用。我院2007年2月～2009年2月應(yīng)用不同劑量氨溴索治療NRDS 63例，總結(jié)如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

NRDS早產(chǎn)兒 63例，入院后有進(jìn)行性呼吸困難、呼氣性呻吟、吸氣三凹征及發(fā)紺等癥狀；體檢雙肺呼吸音減弱；全部患兒均攝胸片，根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)及胸部X線檢查結(jié)果進(jìn)行確診。均符合《實(shí)用新生兒學(xué)》[1]關(guān)于NRDS診斷標(biāo)準(zhǔn)。入選病例隨機(jī)分為兩組，其中治療組32例，男19例，女13例，胎齡（31.2±2.0）周，出生體重（1 532±64） g；對(duì)照組 31 例，男17例，女 14 例，胎齡（30.9±2.7）周，出生體重（1 572±83） g。全部患兒均攝胸片，按《實(shí)用新生兒學(xué)》標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級(jí)，治療組胸片Ⅰ級(jí)15例、Ⅱ級(jí)12例、Ⅲ級(jí)3例、Ⅳ級(jí)2例。對(duì)照組胸片Ⅰ級(jí)14例、Ⅱ級(jí)11例、Ⅲ級(jí)4例、Ⅳ級(jí)2例。兩組一般資料比較，無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。

1.2 方法

兩組均給予溫箱保暖、改善微循環(huán)、糾正酸中毒及抗感染、營(yíng)養(yǎng)支持治療，根據(jù)血?dú)饨Y(jié)果選擇吸氧方式；治療組予大劑量氨溴索30 mg/（kg·d），分2次用5%葡萄糖注射液10 ml稀釋后靜脈滴注，持續(xù)3～5 d；應(yīng)用前后均攝胸片。治療后密切觀察臨床表現(xiàn)及TcSO2變化；兩組分別于治療后24、48 h行動(dòng)脈血?dú)夥治?，比較 PaO2、PaCO2、PaO2/FiO2的變化。

1.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

有效：治療48 h內(nèi)呼吸困難、發(fā)紺、呻吟減輕，TcSaO2升高但＜85%；無(wú)效：治療48 h后癥狀無(wú)改善或繼續(xù)加重，TcSaO2＜70%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所得數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）及百分率（%）表示，組間比較采用方差分析。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 10.0軟件包進(jìn)行處理，P＜0.05表示有顯著性差異。

2 結(jié)果

2.1 血?dú)饧把鹾现笜?biāo)

兩組治療后24、48 h動(dòng)脈血?dú)鈾z查結(jié)果顯示，治療組24 h及48 h后血PaO2均較對(duì)照組升高，血PaCO2降低，血氧合指數(shù)PaO2/FiO2增加，其中治療組用藥后48 h上述血?dú)庵笜?biāo)與對(duì)照組比較有顯著性差異。見表1。

表1 NRDS治療組與對(duì)照組患兒血?dú)?、血氧合指?shù)比較（x±s）

2.2 兩組治療效果

治療組有效21例，8例無(wú)效，其中3例放棄治療，6例給予固爾蘇氣管內(nèi)滴入。對(duì)照組有效10例，無(wú)效17例，其中4例放棄治療，1例合并肺出血死亡，其胸片為NRDSⅣ級(jí)，11例給予固爾蘇氣管內(nèi)滴入。兩組均未見用藥不良反應(yīng)。見表2。

表2 兩組治療效果及PS應(yīng)用比較

3 討論

NRDS主要發(fā)生在早產(chǎn)兒，這與胎兒肺未成熟合成分泌PS量不足有關(guān)。胎兒在胎齡22～24周時(shí)肺泡Ⅱ型細(xì)胞開始分泌肺表面活性物質(zhì)，但量很少；隨胎齡增長(zhǎng)，PS合成逐漸增加，在35周基本成熟，故35周以前的早產(chǎn)兒容易發(fā)生NRDS[1]。患兒常在生后6 h內(nèi)出現(xiàn)呻吟、呼吸增快，進(jìn)行性呼吸困難和呼吸衰竭。目前多采用肺表面活性物（PS）替代治療，但PS半衰期短，部分需要重復(fù)給藥，費(fèi)用昂貴，且氣管插入容易造成損傷。目前國(guó)內(nèi)外均在嘗試使用其他藥物代替或部分代替PS治療的相關(guān)研究，其中氨溴素是一類快速排除痰液藥物，其活性成分鹽酸氨溴索，可調(diào)節(jié)漿液與黏液的分泌，促進(jìn)PS合成，加強(qiáng)纖毛擺動(dòng)，增加黏液纖毛運(yùn)輸系統(tǒng)的清除能力，使咯痰變得容易。其預(yù)防和治療ARDS的可能機(jī)制是：減少TNF-α和IL-1及相關(guān)炎性介質(zhì)的釋放，抗氧化作用，及刺激肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞合成、分泌內(nèi)源性肺表面活性物質(zhì)，同時(shí)抑制磷脂酶A對(duì)肺表面活性物質(zhì)的降解，增加肺的順應(yīng)性[2]。上述作用機(jī)制僅在大劑量使用氨溴索才顯現(xiàn)，并且存在劑量依賴性[3]。體外試驗(yàn)證實(shí)氨溴索在通常血藥濃度0.1～10.0μm時(shí)對(duì)鳥苷環(huán)氧化酶的基本活性沒有作用，達(dá)50～100μm才有一定的促進(jìn)作用，達(dá)100μm血藥濃度對(duì)超氧化物的抑制作用可達(dá)43.3%～64.3%[4-5]。Gillissen等[6]研究在體外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，應(yīng)用大劑量氨溴索，證明其不僅能促進(jìn)肺泡Ⅱ型細(xì)胞合成、分泌PS，同時(shí)還減少中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞氧化物的釋放，并能抑制細(xì)胞因子和花生四烯酸代謝產(chǎn)物的生成，顯示出其抗氧化、抗感染特性，這些作用均能阻斷NRDS病程進(jìn)展，為臨床應(yīng)用大劑量氨溴索治療NRDS提供了有力的依據(jù)。本研究在參考國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究的基礎(chǔ)上，在綜合治療基礎(chǔ)上選取大劑量氨溴索30 mg/（kg·d）治療NRDS與常規(guī)劑量治療對(duì)照，結(jié)果表明，應(yīng)用大劑量氨溴索治療前24 h，血 PaO2、PaO2/FiO2、TcSO2均較對(duì)照組有所改善，但兩組間均無(wú)顯著性差異（P＞0.05）；治療 24～48 h 血 PaO2、PaO2/FiO2、TcSO2增高明顯大于對(duì)照組（P＜0.01），OI增加，從而提示大劑量氨溴索可以改善氧合及通氣，使患兒呼吸困難、呻吟明顯減輕。這提示應(yīng)用大劑量氨溴索需在應(yīng)用藥物24 h后才產(chǎn)生明顯的效果，這可能與氨溴索血藥濃度和在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化、促進(jìn)PS分泌的速度和量有關(guān)。對(duì)呼吸困難明顯、呼吸衰竭出現(xiàn)早的患兒仍需及時(shí)應(yīng)用PS或機(jī)械通氣進(jìn)行治療。通過研究早期應(yīng)用大劑量氨溴索可減輕NRDS癥狀，改善氧合及通氣，從而減少氣管插管率及機(jī)械通氣的副作用，而且價(jià)廉，操作方便，簡(jiǎn)單安全，可起到部分替代PS作用。目前尚未見大劑量氨溴索治療NRDS副作用的文獻(xiàn)報(bào)道，本研究也未觀察到應(yīng)用大劑量氨溴索所致的不良反應(yīng)。

綜上所述，大劑量氨溴索對(duì)NRDS有較好的療效，能有效防治NRDS；早期應(yīng)用可避免氣管插管，減少使用PS節(jié)省醫(yī)療費(fèi)用。同時(shí)由于簡(jiǎn)單方便而且價(jià)格便宜，對(duì)不具備使用機(jī)械通氣條件的醫(yī)療單位或無(wú)法承受應(yīng)用PS所需高昂費(fèi)用的NDRS患兒可優(yōu)先考慮使用大劑量氨溴索治療，該法值得臨床大力推廣應(yīng)用。

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