氯化鉀注射液中出現(xiàn)煙霧狀顆粒的原因分析

周長城，張 麗，劉江華，謝志軍

（新疆維吾爾自治區(qū)制藥廠，新疆烏魯木齊 830032）

氯化鉀注射液是用于治療低血鉀的電解質(zhì)補(bǔ)充藥，目前執(zhí)行的是《中國藥典》2005年版二部[1]及其“附錄ⅠB注射劑”的標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)要求氯化鉀注射液必須按照《中國藥典》2005年版二部“附錄ⅨH可見異物檢查法”的要求進(jìn)行檢查[1]，同時還應(yīng)符合國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《可見異物檢查法補(bǔ)充規(guī)定（一、二部）》的要求，“注射劑均不得檢出金屬屑、玻璃屑、長度或最大粒徑超過2 mm纖毛和塊狀物等明顯外來物的可見異物，并在旋轉(zhuǎn)時不得檢出煙霧狀微粒柱。”新疆制藥廠在生產(chǎn)氯化鉀注射液（規(guī)格：10 ml∶1 g，下同）過程中，在燈檢時發(fā)現(xiàn)有的批次的產(chǎn)品中出現(xiàn)煙霧狀顆粒，在燈下觀察為淡黃色，沉淀在安瓿的底部，經(jīng)震蕩旋起成為柱狀得以發(fā)現(xiàn)。將該產(chǎn)品在抽濾裝置上用0.45μm聚纖維素酯膜進(jìn)行抽濾，結(jié)果在濾膜上出現(xiàn)黃色沉淀。為查找煙霧狀顆粒生成的原因，筆者更換了原料生產(chǎn)廠家，并進(jìn)行了排查實(shí)驗，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

氯化鉀原料來自四川自貢鴻鶴藥業(yè)有限公司；10 ml安瓿由重慶北碚玻璃制品有限公司生產(chǎn)；500 ml輸液瓶由四川犍為玻業(yè)有限公司生產(chǎn)；玻璃抽濾漏斗；0.45μm聚纖維素酯膜。

1.2 方法

1.2.1 氯化鉀注射液成品包括氯化鉀原料、注射用水、安瓿，要找到煙霧狀顆粒形成的原因，就要將這三者產(chǎn)生煙霧狀顆粒的可能一一排除。筆者用輸液瓶和安瓿進(jìn)行同等實(shí)驗對比。

1.2.2 配制氯化鉀注射液3 000 ml∶300 g氯化鉀，加注射用水至3 000 ml，仿成品制作工藝使用活性炭攪拌，并抽濾脫炭。

1.2.3 按照下列步驟進(jìn)行操作，操作完畢之后進(jìn)行抽濾，觀察濾膜的顏色變化（具體步驟見結(jié)果項下內(nèi)容）。

2 結(jié)果

見表1。

表1 實(shí)驗步驟

3 討論

由表1步驟7的結(jié)果可知，氯化鉀注射液中的物質(zhì)不易與玻璃發(fā)生反應(yīng)，也就是說步驟4、5在滅菌前后的顏色變化，純屬于氯化鉀注射液中的物質(zhì)自身變化。從步驟6的結(jié)果來看，氯化鉀注射液中的物質(zhì)能夠與鐵迅速發(fā)生反應(yīng)，說明這種物質(zhì)在加熱狀態(tài)下有很強(qiáng)的氧化性，能迅速把鐵原子氧化成棕色的Fe3+。根據(jù)廠家提供的氯化鉀生產(chǎn)工藝分析廠家提供的氯化鉀原料生產(chǎn)過程。

化鹽A：根據(jù)原鹽的化驗結(jié)果，決定加入鹽酸、高錳酸鉀、氯化鋇的量。如果原鹽中溴化物符合《中國藥典》標(biāo)準(zhǔn)，則不加高錳酸鉀。每次加入的試劑量，即使過量，也會在后續(xù)工序中去除。高錳酸鉀受熱不穩(wěn)定，產(chǎn)生部分沉淀可以過濾掉，其殘留物與溴化物殘留中只要求達(dá)到《中國藥典》標(biāo)準(zhǔn)即可。采用5μm鈦棒精過濾?；}B：加入氫氧化鉀、碳酸鉀去除鈣離子、鎂離子、鋇離子和鐵離子。采用0.5μm鈦棒進(jìn)行過濾[2-4]。

從氯化鉀原料的生產(chǎn)工藝中，可以看出影響氯化鉀注射劑產(chǎn)生沉淀的原因，可能跟高錳酸鉀、溴化物殘留相關(guān)，而高錳酸鉀、溴化物具有較強(qiáng)的氧化性，可以和很多物質(zhì)進(jìn)行反應(yīng)。從氯化鉀原料的檢驗進(jìn)行分析，《中國藥典》2005年版二部的標(biāo)準(zhǔn)中是用比色法來判定這兩種成分殘留量的，如“錳鹽：取本品2.0 g，加水8 ml溶解后，加氫氧化鈉試液2 ml，搖勻，放置10 min，不得顯色?！币约啊颁寤铮喝”酒?.0 g，加水10 ml使溶解，加鹽酸3滴與三氯甲烷1 ml，邊振搖邊滴加2%氯胺T溶液（臨用新制）3滴，三氯甲烷層如顯色，與標(biāo)準(zhǔn)溴化鉀溶液（精密稱取在105℃干燥至恒重的溴化鉀0.148 5 g，加水使溶解成100 ml，搖勻）1.0 ml用同一方法制成的對照液比較，不得更深?！边@在檢驗上存在一定的視覺誤差，因此可以懷疑此殘留物接近上限時，注射劑生產(chǎn)會出現(xiàn)明顯異常，而殘留物接近下限時，注射劑生產(chǎn)就會正常。希望《中國藥典》中將來會改變控制氯化鉀殘留物的方法，使得氯化鉀原料中的高錳酸鉀、溴化物殘留能夠得到完全的控制。

因條件有限，未能分析出煙霧狀顆粒的具體成分和結(jié)構(gòu)，留待有能力的專業(yè)分析人員用核磁共振等方法予以分析，能夠?qū)⑸鲜鰺熿F狀顆粒的真面目完整地呈現(xiàn)出來。

[1]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典[S].二部.北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2005:762,附錄6,66.

[2]溫堅,夏敬民.氯化鉀注射液與替硝唑葡萄糖注射液配伍的穩(wěn)定性[J].醫(yī)藥導(dǎo)報,2005,24(3):251.

[3]陳琳.替硝唑葡萄糖注射液與4種注射用頭孢菌素配伍的穩(wěn)定性考察[J].中國藥業(yè),2006,15(8):33-35.

[4]曹劍波,嚴(yán)佳棟,錢金娥,等.奧硝唑氯化鈉注射液與氨甲環(huán)酸注射液的配伍穩(wěn)定性[J].抗感染藥學(xué),2004,1(3):140-141.