高效液相色譜-電噴霧電離-質(zhì)譜法分析鹽酸地芬尼多的相關(guān)物質(zhì)

張西如，曹風(fēng)習(xí)，姜建國

（河北省藥品檢驗(yàn)所，河北 石家莊 050011）

鹽酸地芬尼多的化學(xué)名為1，1-二苯基-4-哌啶-1-丁醇鹽酸鹽[1]，系臨床上常用的抗暈止吐藥。目前應(yīng)用色譜-質(zhì)譜（LC-MS）分析鹽酸地芬尼多相關(guān)物質(zhì)的研究尚未見公開報(bào)道。筆者利用高效液相色譜-電噴霧電離-質(zhì)譜法（HPLC-ESI-MS法）對鹽酸地芬尼多中主要相關(guān)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了初步研究，并分析了主要相關(guān)物質(zhì)的來源，為生產(chǎn)廠家改進(jìn)生產(chǎn)工藝和提高產(chǎn)品質(zhì)量提供了科學(xué)依據(jù)。

1 儀器與試藥

美國Waters公司帶專利Z型接口的ZMD液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀，數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)為Analyst 1.4軟件處理系統(tǒng)。鹽酸地芬尼多原料（國內(nèi)藥廠提供，批號(hào)為 071122，071215，071225）；甲醇（色譜純，美國Fisher公司），其他試劑（分析純）。

2 方法與結(jié)果

2.1 檢測條件

液相色譜部分：Waters 2690 Alliance型高效液相色譜儀，色譜柱為 Kromasil C18柱（250 mm ×4.6 mm，5 μm），流動(dòng)相為 0.5 mol/L三乙胺（用冰醋酸調(diào)pH為4.0）-甲醇（40∶60），流速為1 mL/min，柱溫為室溫，進(jìn)樣方式為自動(dòng)。

質(zhì)譜部分：ZMD Micromass電噴霧質(zhì)譜儀，離子源為ESI，檢出模式為正離子檢測，電離電壓為3.0 kV，電噴霧接口干燥氣（N2）流速為320 L/h，離子源溫度為150℃，錐孔電壓為30 V，脫溶劑氣溫度為120℃。二極管矩陣檢測器（DAD）與質(zhì)譜串聯(lián)，兩者之間的滯后時(shí)間約為0.4 min，分流比為5∶1。

2.2 供試品溶液制備

精密稱取鹽酸地芬尼多適量，用流動(dòng)相配制成質(zhì)量濃度約為30 mg/mL的溶液，混勻即得供試品溶液。

2.3 總離子流（TIC）和選擇離子檢測（SIR）離子流

通過對樣品進(jìn)行掃描，獲得了樣品的總離子流圖（圖1）。圖1上共有3個(gè)色譜峰，其中1，2，3號(hào)色譜峰分別為三乙胺、鹽酸地芬尼多及其相關(guān)物質(zhì)色譜峰，用Waters 2690型四元梯度泵、996型二極管陣列檢測器檢查色譜圖中各峰的純度，3個(gè)色譜峰均被認(rèn)為是單一物質(zhì)色譜峰。采用系統(tǒng)提供的選擇離子檢測功能，對3號(hào)色譜峰進(jìn)行檢測，其質(zhì)譜圖見圖2，通過對其質(zhì)譜圖解析，可推知相應(yīng)成分的可能結(jié)構(gòu)為1，1-二苯基-4-哌啶-1-丁烯鹽酸鹽。

圖1 樣品總離子流圖

圖2 鹽酸地芬尼多及相關(guān)物質(zhì)的質(zhì)譜圖

圖3 鹽酸地芬尼多相關(guān)物質(zhì)裂解圖

2.4 鹽酸地芬尼多主要相關(guān)物質(zhì)電噴霧質(zhì)譜裂解圖及其解析

結(jié)果見圖3。相關(guān)物質(zhì)ESI-MS：m/z（%）292（M+1+1，19），214（M+1+1-C6H6， 1）， 129（M+1+1-C6H6-C5H11N， 100），207 （M+1+1-C5H11N，1），166（M+1+1-C5H11N-C3H5，6），98（C5H10NCH2，8），84（C5H10N，1）。鹽酸地芬尼多ESI-MS：m/z（%）310（M+1+1，41），292（M+1+1-H2O，100）。

3 討論

鹽酸地芬尼多是以1，3-氯溴丙烷為原料，經(jīng)烷基化、格式反應(yīng)、水解、成鹽而得。其中，成鹽時(shí)由于在酸性介質(zhì)中，叔醇羥基的消除反應(yīng)比鹵代反應(yīng)更容易發(fā)生，同時(shí)在鹽酸地芬尼多的分子結(jié)構(gòu)中羥基所連接的碳原子鏈有兩個(gè)電負(fù)性的苯環(huán)，更增加了羥基離子的活性。因此在生產(chǎn)工藝中，控制成鹽時(shí)的酸度和時(shí)間是減少相關(guān)物質(zhì)、提高產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵。

[1]國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典（二部）[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2005：490.