巨塊型原發(fā)性肝癌TACE前后sICAM-1變化的臨床意義

鄭里 張建新

肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）是目前公認(rèn)的中晚期不能手術(shù)肝癌的首選治療方法，然而，復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移一直是影響肝癌TACE療效和阻礙PHC病人長期生存的主要因素。近年來，細(xì)胞間粘附分子-l(ICAM-1)在在惡性腫瘤中的過度表達(dá)己成為人們研究其與腫瘤漫潤和轉(zhuǎn)移，以及腫瘤診斷等方面關(guān)系的熱點。本文綜合TACE前后sICAM-1的變化，結(jié)合AFP和影像聯(lián)合監(jiān)測結(jié)果，探討sICAM-1與肝癌及TACE間的關(guān)系。

材料和方法

1 一般資料

1.1 臨床資料 選擇山西醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院介入病房2007年12月至2008年11月間符合納入標(biāo)準(zhǔn)的巨塊型肝癌患者16例，男13例，女3例，28歲～70歲，平均52.25歲。納入條件（1）均診斷明確，經(jīng)病理或臨床、兩種影像學(xué)檢查及AFP等實驗室檢查，證實為巨塊型原發(fā)性肝癌。[1]臨床分期在iib以上，AFP＞200ng/ml。（2）均有乙型肝炎病史，影像學(xué)均發(fā)現(xiàn)有不同程度肝硬化，肝功能child-pugh分級均為A級。（3）單結(jié)節(jié)腫塊的直徑均大于10cm。16例腫瘤最大徑10cm～17cm（13.73±1.27cm），影像學(xué)未發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移或門、腔靜脈癌栓形成和遠(yuǎn)處及腹腔轉(zhuǎn)移。（4）均為第1次接受TACE治療，無TACE禁忌，兩次TACE術(shù)間隔30～40天，血清檢測期間，所有患者均未行全身化療、放療或手術(shù)治療。

選擇同期本院體檢中心健康體檢者14例作為對照組。各項指標(biāo)均符合健康標(biāo)準(zhǔn)，家族中均無腫瘤相關(guān)病史，年齡26～70歲，平均48.93歲，其中男11例女3例。

2 方法

2.1 TACE方法 在DSA下分別作腹腔動脈和腸系膜上動脈造影，并根據(jù)具體情況加作膈動脈等造影，根據(jù)造影所見判斷腫瘤的供血動脈，明確腫瘤的部位、數(shù)目、大小和血供情況后，將導(dǎo)管超選擇插管置于腫瘤的肝段分支供血動脈內(nèi)，緩慢注入5-FU0.25～0.5g，卡鉑0.2～0.4g與適量生理鹽水混合溶液，用量根據(jù)患者的肝腎功能和全身體質(zhì)狀況調(diào)整。再將10～20ml的超液化碘油與化療藥絲裂霉素20mg混合乳劑，在X線透視下緩慢注入靶血管內(nèi)，至腫瘤碘油沉積滿意。再次治療間隔時間為1個月左右。

2.2 試劑和檢測方法 （1）進(jìn)口分裝人sICAM-1ELISA試劑盒LOTno.10080888（美國Lab.Calabases,California）購于上海軒昊科技發(fā)展公司，（2）所有患者首次TACE術(shù)前1～3天、術(shù)后1個月及第二次術(shù)后1個月，分別于清晨空腹抽取靜脈血3～4ml分離血清，保存在－80℃以下。同法收集14例健康體檢者空腹血清保存以待檢測。（3）用ELISA法檢測對照組、TACE前后病人sICAM-1的血清含量，操作嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行。（4）在CT或MRI片上測量腫瘤橫斷(T)面、冠狀(C)面和矢狀(S)面方向的最大徑。

2.4 近期療效的評估 首次TACE后1～6個月，病情是否進(jìn)展、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)，根據(jù)CT平掃加增強，或B超、DSA、MRI或PETCT中兩種影像學(xué)診斷及AFP為評價標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)，[2,3]分為CR、PR、SD、PD。CR、PR、SD均視為未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組，PD為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組。AFP＜400ng/ml為陰性組，AFP＞400ng/ml為陽性組。

表1 sICAM-1變化水平與AFP變化水平、腫瘤體積大小比較±s

表1 sICAM-1變化水平與AFP變化水平、腫瘤體積大小比較±s

a秩和檢驗與對照組比較P=0.001,b重復(fù)測量方差分析，Mauchly的球形檢驗，x2=16.181，P＜0.05, Greenhouse-Geisse校正系數(shù)ε=0.593，校正后F=21.494，P＜0.05。術(shù)后1月組與術(shù)前組比較P＜0.001，c腫瘤體積變化P＞0.05,d二次術(shù)后1月組與對照組比較P=0.056.sICAM-1與AFP正相關(guān),直線回歸r=0.584,sICAM-1與腫瘤體積改變正相關(guān),直線回歸r=0.512

組別 例數(shù) sICAM-1(ng/ml) AFP(ng/ml) 腫瘤體積大小(cm3)對照組 14 586.83±199.65 11.98±11.24術(shù)前組 16 1559.66±614.08a 1232.43±1293.99a 1473.55±537.40術(shù)后1月組 16 1000.96±282.88ab 373.31±223.71ab 1013.0625±817.71c二次術(shù)后1月組 16 860.65±380.93d 342.79±271.45 1021.16±837.02

結(jié)果

1.2 TACE術(shù)前術(shù)后各組sICAM-l的水平變化 各組與對照組比較用Wilcoxon秩和檢驗。TACE術(shù)前術(shù)后sICAM-l的變化呈下降趨勢，術(shù)前巨塊原發(fā)性肝癌患者sICAM-l的水平(1559.66士614.08ng/ml)明顯高于健康對照組sICAM-1的水平(586.83士199.65ng/ml)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001)。首次TACE術(shù)后sICAM-1水平(1000.96士282.88ng/ml)與術(shù)前相比明顯下降(P＜0.001) ，但二者血清sICAM-1水平仍然顯著高于正常人，比較差異有顯著性(P=0.001，P=0.002)。二次術(shù)后1月水平（860.65±380.9ng/ml）仍呈下降趨勢，但下降幅度減小，與對照組相比P=0.056＞0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.3 1sICAM-l與AFP及與腫瘤術(shù)后變化表現(xiàn)為下降或縮小（表1示）

sICAM-l水平明顯下降，術(shù)前AFP水平為1232.43±1293.99ng/ml，術(shù)后1月AFP水平為373.31±223.71ng/ml，二次術(shù)后1月為342.79±271.45ng/ml，與術(shù)前比較分別為P=0.009，P=0.014，P值均小于0.05，二次術(shù)后1月與術(shù)后1月比較P＞0.05。術(shù)后1個月腫瘤體積減小比例P＞0.05，但與slCAM-1下降幅度成正相關(guān)，如表1和圖5示。

1.3.2 不同AFP組sICAM-1水平變化(表2)

本課題病例中術(shù)前有5例AFP＜400ng/ml（陰性組），其中2例發(fā)生轉(zhuǎn)移，術(shù)前sICAM-1水平與AFP陽性組無顯著差異P＞0.05。與對照組比較P＜0.05有顯著差異。

表2 AFP不同組 sICAM水平比較（±s）

表2 AFP不同組 sICAM水平比較（±s）

Wilcoxon符號秩檢驗，a不同組AFP sICAM-1術(shù)前術(shù)后比較P＞0.05,b不同組AFP術(shù)前術(shù)后比較P＜0.05，cAFP二次術(shù)后P＞0.05

2 影像學(xué)隨訪轉(zhuǎn)移組與未轉(zhuǎn)移組sICAM-1水平變化(圖1)

療效PR、SD期者11例，判定為未轉(zhuǎn)移組。PD期5例，2例這術(shù)后一月出現(xiàn)新病灶，3例為2次術(shù)后出現(xiàn)PD判定為轉(zhuǎn)移組。 5例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者與11例未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者術(shù)前、術(shù)后1月、二次術(shù)后1月sICAM-1的三次檢測從圖中呈下降趨勢，5例轉(zhuǎn)移組血清sICAM-1水平術(shù)前、術(shù)后1月、二次術(shù)后1月雖有下降，但P值＞0.05檢驗無顯著差異，11例未轉(zhuǎn)移組sICAM-1水平明顯下降，P值＜0.05,有顯著差異。如下圖7示轉(zhuǎn)移組二次術(shù)后sICAM-1水平有輕度上揚趨勢，而未轉(zhuǎn)移組繼續(xù)顯著下降（P＜0.01）。

4 TACE不良反應(yīng)與并發(fā)癥

本組16例中TACE術(shù)后出現(xiàn)右上腹肝區(qū)疼痛者占87.5%(14/16)，疼痛一般，在術(shù)中及術(shù)后ld-3d出現(xiàn)，3d-5d自行緩解；發(fā)熱多在術(shù)后第1、2天出現(xiàn)，體溫波動在37.2-38.5℃之間，體溫超過38.5℃者占18.75%(2/16)，發(fā)熱過程持續(xù)3d～10d，平均3d～5d;75%(12/16)的患者術(shù)后第3天復(fù)查了肝功能，與術(shù)前比較均有不同程度的谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)升高，12.5%(2/16)患者出現(xiàn)呢逆，其中肝左葉巨塊肝癌者改變最明顯。其他如腹水增多、黃疸加重、消化道大出血等并發(fā)癥未出現(xiàn)。

討論

1 sICAM-1與原發(fā)性肝癌的關(guān)系

可溶性細(xì)胞間黏附分子（sICAM-1）是存在于細(xì)胞表面，介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間粘附作用的膜表面糖蛋白。yodo[4]等發(fā)現(xiàn)正常肝組織ICAM-1的表達(dá)呈陰性，慢性炎癥肝細(xì)胞有微弱表達(dá)，肝癌組織均顯示ICAM-1染色的強陽性，免疫電鏡顯示ICAM-1均位于肝癌表面[5]。本文16例巨塊原發(fā)性肝癌患者TACE術(shù)前血清sICAM-1含量顯著高于正常對照組(P=0.001)，說明肝癌患者血清有較多的sICAM-1，與SUNJJ實驗、臨床研究[5,6]一致，也有學(xué)者認(rèn)為sICAM-1來源于腫瘤細(xì)胞[7]，故外周血清ICAM-1水平可反映原發(fā)性肝癌患者的帶瘤狀態(tài)及瘤組織的活性。

2 sICAM-1與原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)移的關(guān)系

附分子的主要作用是促進(jìn)異源細(xì)胞間的相互粘附，使得不同細(xì)胞間的相互效應(yīng)得以實現(xiàn)，形成腫瘤發(fā)生的轉(zhuǎn)移[8]。本文在二次TACE后1月再次檢測sICAM-1含量，發(fā)現(xiàn)未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組術(shù)前、術(shù)后1月、二次術(shù)后1月ICAM-1的檢測從圖中呈明顯下降趨勢（P＜0.05），說明TACE能降低sICAM-1的含量。而轉(zhuǎn)移組二次術(shù)后呈輕度上揚趨勢，況且術(shù)前、術(shù)后sICAM-1水平下降無統(tǒng)計學(xué)意義（表2示P＞0.05），說明sICAM-1水平不降反升者預(yù)后不良，sICAM-1含量沒有有效減少說明TACE療效欠佳，因而sICAM-1有可能成為TACE術(shù)后轉(zhuǎn)移的預(yù)警指標(biāo)。轉(zhuǎn)移組與未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組術(shù)前、術(shù)后各組sICAM-1的含量均無明顯差異（P＞0.05），AFP術(shù)前及腫瘤體積的變化也無明顯差異（P＞0.05），這可能與TACE的治療作用有關(guān)，使轉(zhuǎn)移組短時間內(nèi)sICAM-1的含量沒有明顯升高，致兩組sICAM-1的含量無明顯差異，但二次術(shù)后轉(zhuǎn)移組sICAM-1呈上升趨勢。所以sICAM-1在什么范圍內(nèi)，以及應(yīng)該在TACE后多長時間檢測，才能預(yù)示潛在的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，尚待進(jìn)一步研究。

3 sICAM-1與TACE的療效

3.1 sICAM-1與TACE的近期療效

本組巨塊型肝癌分期均在iib以上，隨訪6月經(jīng)TACE后行二期手術(shù)者兩例，二個月后腫瘤縮小，雖然無顯著差異，但病情穩(wěn)定者11例，兩次術(shù)后sICAM-1與腫瘤標(biāo)志物AFP水平均明顯下降（P＜0.001，P＜0.01）。并且sICAM-1的的減少與腫瘤體積縮小呈正相關(guān)，說明TACE近期療效明顯，sICAM-1能評價TACE的療效。

3.2 sICAM-1與TACE方法和時機

腫瘤大小仍是與肝癌早期復(fù)發(fā)相關(guān)的重要因素[26]，巨塊腫瘤二次TACE后sICAM-1水平已經(jīng)下降至與正常組無顯著差異(表1示P＞0.05)，說明續(xù)貫的適宜時機的TACE是能提高巨塊型肝癌療效的關(guān)鍵。尤其是對AFP陰性組，sICAM-1的變化與AFP陽性組無顯著差異，能顯示潛在的優(yōu)勢，反應(yīng)腫瘤的變化。

合理TACE方法和時機對巨塊型肝癌既能保護(hù)有限的肝功能又明顯降低sICAM-1的含量，尤其對AFP陰性者同時檢測sICAM-1的含量，對判斷肝癌腫瘤的變化有重要意義，對sICAM-1的含量高者還是否應(yīng)該在TACE時增加抗粘附的治療，對TACE方法和時機有重要的指導(dǎo)作用。

4 sICAM-1與AFP關(guān)系

本文16例巨塊PHC中術(shù)前有5例200ng/ml＜AFP＜400ng/ml，但患者sICAM-1水平與AFP＞400ng/ml組無顯著差異，且經(jīng)TACE后，AFP無明顯變化，說明對AFP＜400ng/m者（陰性），sICAM-1測定更有潛在優(yōu)勢。AFP＜400ng/ml者術(shù)前、術(shù)后sICAM-1含量下降均與AFP水平的下降成正相關(guān)，都明顯下降，特別是首次術(shù)后一月sICAM-1與AFP下降更顯著（P＜0.001），說明首次TACE效果更顯著，且sICAM-1與AFP變化一致，密切相關(guān)，不管是轉(zhuǎn)移組還是未轉(zhuǎn)移組sICAM-1與AFP趨勢方向都是一致的。Tangkijvanich P[10]等認(rèn)為血清AFP升高意味著腫瘤較大、雙葉侵犯、浸潤型、彌漫型或門靜脈癌栓形成，因而血清AFP升高直接影響著肝癌進(jìn)展程度，也意味著高水平sICAM-1也影響著肝癌進(jìn)展程度。TACE術(shù)后，瘤體血供受阻，使腫瘤病灶缺血壞死以及化療使腫瘤負(fù)荷減少，腫瘤細(xì)胞分泌的異常代謝產(chǎn)物有所減少，但腫瘤細(xì)胞的異常代謝產(chǎn)物一定程度上仍舊存在，因而sICAM-1與AFP呈正相關(guān)下降，卻大多數(shù)仍高于正常組水平(P＜0.005)。

本文檢測說明血清中sICAM-1含量可反映患者的帶瘤狀態(tài)，sICAM-1有可能作為判斷PHC發(fā)展程度、評價TACE療效和判斷再次TACE一個檢測指標(biāo)[9]，檢測血清中sICAM-1含量對PHC 的療效判斷具有臨床意義，尤其對AFP低于400ng/ml者檢測sICAM-1尤其有潛在優(yōu)勢。

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