經(jīng)左鎖骨下動(dòng)脈留置導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞加灌注治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移療效觀察

宗登偉 郭晨陽(yáng) 黎海亮 程洪濤 胡鴻濤 肖金成 鄭琳 姚全軍

全世界每年有945，000結(jié)直腸癌患者，其中30%發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，這些合并肝轉(zhuǎn)移患者中僅有10%～20%能夠行手術(shù)切除或射頻治療肝轉(zhuǎn)移灶[1,2]。40余年來(lái)，不能手術(shù)切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法為全身靜脈化療，而全身靜脈化療中位生存期僅為12.1月[3]。大部分患者肝臟為結(jié)直腸癌唯一轉(zhuǎn)移器官，轉(zhuǎn)移瘤血供主要為肝動(dòng)脈，正常肝組織血供主要為門靜脈，因此，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移可行肝動(dòng)脈化療栓塞。文獻(xiàn)表明，肝動(dòng)脈藥物灌注療效優(yōu)于全身靜脈化療[4]。本研究對(duì)不能手術(shù)及射頻治療且內(nèi)科化療無(wú)效結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行肝動(dòng)脈化療栓塞及經(jīng)左鎖骨下動(dòng)脈留置導(dǎo)管藥物灌注治療，取得較好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料和方法

1.1 患者一般資料

2005年10月至2006年10月50例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，男34例，女16例，年齡42～75歲（平均61歲）。入選標(biāo)準(zhǔn)：1）結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移，靜脈化療后進(jìn)展, 其中36例患者行Folfox4方案化療（奧沙利鉑85mg/(m2d),IVgtt 2h, D1,q2w, 亞葉酸鈣200mg/(m2d),IVgtt 2h, D1,2, q2w, 氟尿嘧啶400mg/(m2d), IV, 600mg/(m2d)，CIV，22h ,D1,2,q2w），平均化療4周期（2～6周期），14例行folfri方案化療（伊立替康150mg/(m2d), IVgtt 1h, D1, q2w, 亞葉酸鈣200mg/(m2d)，IVgtt 2h, D1,2, q2w, 氟尿嘧啶400mg/(m2d),IV, 600mg/(m2d)，CIV，22h ,D1,2, q2w），平均化療4周期（2～6周期）；2）預(yù)計(jì)生存期≥3月；3）ECOG評(píng)分≤2；4、WBC≥3.5×109，血小板≥50×109，膽紅素＜正常值上限1.5倍，ALT及AST＜正常值上限3倍，肌酐＜120umol/l，PT延長(zhǎng)＜4秒；5）無(wú)周圍神經(jīng)病變，無(wú)心肺功能衰竭，無(wú)嚴(yán)重冠心病。

1.2 治療方法

圖1 患者，女，55歲，結(jié)腸癌術(shù)后6月發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，行folfox4方案靜脈化療2周期后病灶增多，改行3周期TACE+TAI治療后復(fù)查CT病變完全消失

常規(guī)Seldinger方法穿刺左鎖骨下動(dòng)脈，穿刺成功后透視下置入超滑導(dǎo)絲，撤出穿刺針，順導(dǎo)絲送入Cobra導(dǎo)管，行腹腔干、腸系膜上動(dòng)脈造影明確病灶供血?jiǎng)用}、大小、分布及血供情況，確定栓塞劑用量（超液化碘油2～10ml，奧沙利鉑50mg），將導(dǎo)管至于肝固有動(dòng)脈，先行肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE），栓塞完畢后用肝素鹽水封閉造影導(dǎo)管，尾部接三通，固定導(dǎo)管并包扎，患者送回病房，繼續(xù)行肝動(dòng)脈灌注化療（TAI），根據(jù)folfox4方案用藥：奧沙利鉑1.0加入5%GS500m經(jīng)導(dǎo)管勻速泵入（持續(xù)2小時(shí)），CF0.3加入5%GS250ml靜脈滴注（2小時(shí)），5-Fu1.0/m2加入5%GS500ml經(jīng)導(dǎo)管勻速泵入（持續(xù)44小時(shí)），灌注完畢后用肝素鹽水10ml封閉導(dǎo)管。灌注同時(shí)給予止吐、保護(hù)胃粘膜、保肝及對(duì)癥支持治療藥物。第15天重復(fù)肝動(dòng)脈灌注化療（TAI）（化療前行X線透視了解導(dǎo)管有無(wú)移位），用藥完畢后拔除鎖骨下導(dǎo)管，局部壓迫止血，包扎，穿刺處沙袋壓迫4小時(shí)。第29天重復(fù)上述治療（TACE+TAI）。出現(xiàn)下列情況時(shí)停止治療：1）疾病進(jìn)展；2）出現(xiàn)難以耐受的毒副反應(yīng)；3）患者要求終止治療；4）治療后病灶縮小，能夠行外科切除或射頻消融治療。

1.3 療效評(píng)價(jià)[5]

采用RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效。1）目標(biāo)病灶評(píng)價(jià)：CR：所有目標(biāo)病灶消失；PR：基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小≥30%；PD：基線病灶長(zhǎng)徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶；SD：基線病灶長(zhǎng)徑總和有縮小但未達(dá)到PR或有增加但未達(dá)到PD。2）非目標(biāo)病灶的評(píng)價(jià)：CR：所有非目標(biāo)病灶消失和腫瘤標(biāo)志物水平正常；SD：一個(gè)或多個(gè)非目標(biāo)病灶和/或腫瘤標(biāo)志物高于正常持續(xù)存在；PD：出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶和/或存在非目標(biāo)病灶進(jìn)展。

1.4 隨訪

隨訪項(xiàng)目包括：一般檢查（體重，ECOG評(píng)分），實(shí)驗(yàn)室檢查（肝腎功能，凝血四項(xiàng)，腫瘤標(biāo)記物，包括CEA、CA199、CA724），心電圖，胸片，腹部及盆腔增強(qiáng)CT。影像學(xué)資料隨訪至患者死亡。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用SPSS13.0軟件計(jì)算中位生存期、中位無(wú)疾病進(jìn)展生存期和1、2年累計(jì)生存率。

2 結(jié)果

2.1 療效

本組50例患者共治療124周期（1～4周期，平均2.5周期）。2例（4%）完全緩解（CR）（圖1），15例（30%）部分緩解（PR）（圖2），10例（20%）病變穩(wěn)定SD，19例（38%）病變進(jìn)展（PD），總有效率（CR+PR）34%。4例（8%）失去隨訪。

2.2 生存狀況

50例患者，至2009年10月，42例患者已死亡（24例死于全身多發(fā)轉(zhuǎn)移惡病質(zhì)，14例死于肝昏迷，3例死于肝腎綜合征，1例死于消化道大出血），4例失去隨訪，4例仍存活。1年生存率82%，2年生存率30%。從診斷肝轉(zhuǎn)移始中位生存期38月，從介入治療始中位生存期22月，中位無(wú)疾病進(jìn)展生存期10月（圖3，4）。

2.3 并發(fā)癥

50例患者124周期治療中，大部分在化療栓塞后出現(xiàn)栓塞后綜合征（發(fā)熱、嘔吐、肝區(qū)疼痛），給予對(duì)癥治療后1～7天消失。1例患者在第3周期治療期間發(fā)熱超過(guò)39°C，血培養(yǎng)提示細(xì)菌感染，根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)給與敏感抗生素3天后體溫恢復(fù)正常。3例患者出現(xiàn)Ⅲ度骨髓抑制，1例在第2周期出現(xiàn)，2例在第4周期出現(xiàn)，給予粒細(xì)胞集落刺激因子（里亞金針，300ug），治療后均在3天內(nèi)恢復(fù)正常，無(wú)患者出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制。3例患者出現(xiàn)Ⅲ度消化道反應(yīng)，主要表現(xiàn)為腹瀉，2例給予蒙脫石散（思密達(dá)）后3天恢復(fù)正常，1例給予易蒙?？诜?天后恢復(fù)正常，無(wú)患者出現(xiàn)Ⅳ度消化道反應(yīng)。50例患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。

圖2 患者，男，65歲，直腸癌術(shù)后14月發(fā)現(xiàn)肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移，行2周期folfri方案靜脈化療3周期后部分病灶增大，改行TACE+TAI治療后復(fù)查CT病變內(nèi)碘油沉積好，病變明顯縮小及減少

圖3 患者生存率曲線

圖4 患者無(wú)疾病進(jìn)展生存曲線

3 討論

肝動(dòng)脈灌注化療是建立在肝臟供血生理學(xué)的基礎(chǔ)之上。正常肝臟營(yíng)養(yǎng)血供主要是門靜脈提供，而肝腫瘤主要是肝動(dòng)脈提供。肝動(dòng)脈灌注化療使肝臟的藥物濃度為全身的100～400倍，而瘤區(qū)藥物濃度高于正常肝組織5～20倍。TACE能夠提高腫瘤病灶的藥物濃度，其有效率高于全身化療[6]。本研究采用TACE+TAI治療轉(zhuǎn)移性肝癌的優(yōu)點(diǎn)為：奧沙利鉑+超液化碘油行TACE，并在TACE后經(jīng)留置動(dòng)脈導(dǎo)管的給藥方式，兼顧化療藥的全身總劑量、原發(fā)病灶的局部藥物濃度、以及轉(zhuǎn)移性肝癌具有動(dòng)脈與門靜脈雙重供血的特點(diǎn)。本研究患者為內(nèi)科化療無(wú)效患者，有效率達(dá)34%，表明該治療方法有效，且明顯優(yōu)于靜脈化療。

奧沙利鉑對(duì)胃腸癌細(xì)胞株及順鉑耐藥的細(xì)胞株及多種腫瘤有顯著抑制作用。奧沙利鉑聯(lián)合5-FU、LV能增強(qiáng)其抗腫瘤活性。并對(duì)5-FU耐藥的腫瘤細(xì)胞有效。5-FU的半衰期很短，只有10～20分鐘，持續(xù)靜脈滴注可以使更多腫瘤細(xì)胞進(jìn)入對(duì)5-FU敏感的S期。有報(bào)道大劑量CF加5-FU持續(xù)靜脈滴注48小時(shí)治療結(jié)直腸癌可提高有效率，降低不良反應(yīng)[7]。

文獻(xiàn)報(bào)道，經(jīng)肝動(dòng)脈給予化療藥物，首過(guò)效應(yīng)明顯，可以提高肝內(nèi)化療藥物濃度，同時(shí)可以在肝臟內(nèi)清除，可以明顯減少肝外器官對(duì)藥物的吸收量，從而降低全身毒副反應(yīng)[8]。本研究患者3例出現(xiàn)Ⅲ度骨髓抑制，給予升白藥物治療后均在3天內(nèi)恢復(fù)正常，無(wú)患者出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制。3例患者出現(xiàn)Ⅲ度消化道反應(yīng)，對(duì)癥治療后均在短期恢復(fù)正常，無(wú)患者出現(xiàn)Ⅳ度消化道反應(yīng)。

經(jīng)皮穿刺左鎖骨下動(dòng)脈留置導(dǎo)管技術(shù)成熟，未發(fā)現(xiàn)與左鎖骨下動(dòng)脈留置導(dǎo)管引起的出血及局部血腫。1例患者在第3周期治療發(fā)熱超過(guò)39℃，血培養(yǎng)提示細(xì)菌感染，根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)給與敏感抗生素3天后體溫恢復(fù)正常。通過(guò)腹股溝、鎖骨下或劍突下等部位埋植肝動(dòng)脈泵，技術(shù)操作較左鎖骨下動(dòng)脈留置導(dǎo)管復(fù)雜，并且有一定并發(fā)癥，包括傷口愈合不良、感染、泵管堵塞移位等[9]。

對(duì)于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，左鎖骨下動(dòng)脈留置導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞加灌注是一種有效的治療方法。近來(lái)有文獻(xiàn)報(bào)道經(jīng)肝動(dòng)脈注入放射性微粒及基因藥物治療原發(fā)性肝癌及肝轉(zhuǎn)移癌，可以延長(zhǎng)治療周期和提高療效[10,11]。

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