血管內(nèi)皮功能與 2型糖尿病患者大血管病變的關(guān)系

王瑞英 禹遠(yuǎn)遠(yuǎn) 王 綿 郝詠梅 趙占勝

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌科,河北 石家莊 050000)

2型糖尿病(T2DM)是現(xiàn)代社會中嚴(yán)重影響人類健康的疾病之一,具有“無聲殺手”之稱,被認(rèn)為是冠心病等危癥〔1〕。大血管并發(fā)癥在 T2DM的各種并發(fā)癥中約占 75%,是T2DM患者致殘致死的主要原因。大血管病變主要有高血壓、冠心病、腦血管病變和下肢血管病變,病變基礎(chǔ)均為動(dòng)脈粥樣硬化(AS),而血管內(nèi)皮功能紊亂(ED)被認(rèn)為是 AS解剖學(xué)改變出現(xiàn)之前的最早表現(xiàn)〔2〕。血管性假血友病因子(vWF)和單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)均可由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌,在內(nèi)皮細(xì)胞功能受損時(shí)分泌量增多,是內(nèi)皮細(xì)胞損傷及功能紊亂的標(biāo)志物。本研究通過對 T2DM患者進(jìn)行 vWF及 MCP-1檢測,探討T2DM患者大血管并發(fā)癥與內(nèi)皮功能的關(guān)系,從而獲得對臨床治療具有一定指導(dǎo)意義的結(jié)論。

1 材料與方法

1.1 研究對象 研究組為 2007年 1至 8月在我科住院的T2DM患者 71例,男 43例,女 28例,年齡 39～74歲,平均年齡(56.27±10.23)歲。按照有無大血管并發(fā)癥分為:無大血管并發(fā)癥組(A組)23例,男 14例,女 9例,年齡 39～70歲,平均年齡(56.74±7.03)歲;大血管并發(fā)癥組(B組)48例,男 29例,女 19例,年齡 44～74歲,平均年齡(56.04±8.34)歲。對照組(N組)為我院門診健康體檢結(jié)果正常者 30人,男 19例,女 11例,年齡38～70歲,平均年齡(54.67±7.51)歲。各組在性別及年齡上均相匹配。T2DM的診斷均符合 1999年 WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)〔3〕。具有下列至少一項(xiàng)者確定為糖尿病合并大血管病變:①冠心病:具有冠心病或心肌梗死病史,經(jīng)心電圖、動(dòng)態(tài)心電圖、冠脈造影等確診為冠心病;②腦血管病變:經(jīng)頭 CT或 MRI檢查確診為腦梗死或腦出血;③周圍血管病變:經(jīng)超聲檢查確診的下肢血管病變。④高血壓:原有高血壓病史或三次非同日血壓值達(dá)到或超過 140/90mmHg。研究組對象的剔除標(biāo)準(zhǔn):近 2 w有急性感染性疾病,血液系統(tǒng)疾病,較大范圍的外傷或手術(shù),急性代謝紊亂,肝腎功能不全,惡性腫瘤,結(jié)締組織病,服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)及影響血小板的藥物等情況。

1.2 研究方法 計(jì)算體重指數(shù)(BMI)、腰臀圍比(WHR)。血壓測定:以不同日三次血壓值取平均值,收縮壓記為SBP,舒張壓記為 DBP。穩(wěn)定模式評估法(HOMA-IR)中的 HOMA-IR公式評價(jià)胰島素抵抗的程度,即 HOMA-IR=(FPG×Fins)/22.5。所選對象均于清晨空腹抽取肘靜脈血 10 ml。3 ml于置于 EDTA抗凝管中 3 000 r/min離心 10 min取上清液存放于-70℃冰箱內(nèi)由于測定血漿MCP-1和vWF。7 ml用于生化指標(biāo)測定?？崭寡?FPG)采用葡萄糖氧化酶法,糖化血紅蛋白(HbA 1c)采用 Bio-Rad低壓液相糖化血紅蛋白儀檢測。空腹胰島素(Fins)采用放射免疫法、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)采用 Beckman LX20(美國)自動(dòng)生化分析儀同時(shí)檢測。血漿MCP-1和 vWF的測定采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定,vWF含量測定試劑盒購自上海太陽生物技術(shù)有限公司。MCP-1含量測定試劑盒購自上海森雄科技實(shí)業(yè)有限公司,板內(nèi)變異系數(shù)＜10%,板間變異系數(shù) ＜15%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 計(jì)量資料用x±s表示,組間比較用方差分析。各變量間相關(guān)性分析應(yīng)用 Pearson相關(guān)性檢驗(yàn)。所有數(shù)據(jù)均使用 SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件處理。

2 結(jié) 果

2.1 各組一般情況比較 A、B兩組間病程比較亦無顯著性差異(P＞0.05)。A、B兩組間 HbA1c比較無顯著性差異(P＞0.05)。N組、A組、B組三組間 SBP呈上升趨勢比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。A組與 N組比較 DBP無明顯變化(P＞0.05),B組與 N組、A組分別比較 DBP明顯升高(P＜0.05),見表 1。

2.2 各組血漿 MCP-1和 vWF比較 T2DM兩組血漿 MCP-1和 vWF水平均高于正常對照組(P＜0.01)。2型糖尿病有無大血管病變兩組間比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01),合并大血管病變組二者血漿水平均高于無大血管病變組,見表 2。

2.3 各組一般資料比較 A、B兩組代表胰島素抵抗指標(biāo)的BMI、WHR、胰島素抵抗指數(shù)均高于 N組(P＜0.05)。B組BMI、胰島素抵抗指數(shù)與 A組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05),但B組 WHR較 A組有所升高,且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。A、B兩組 TC、TG、LDL水平均較 N組升高(P＜0.05)。 A、B兩組TC、TG、LDL水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。A組、B組、N組三組間HDL比較亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05),見表 3。

2.4 各組一般指標(biāo)與 MCP-1,vWF相關(guān)性分析 T2DM患者血漿 MCP-1與糖尿病病程(r=0.367,P=0.05)、TC(r=0.351,P=0.01)、LDL(r=0.459,P＜0.01)、SBP(r=0.472,P＜0.01)、DBP(r=0.252,P=0.05)呈正相關(guān),vWF與糖尿病病程(r=0.356,P=0.01)、TC(r=0.323,P=0.01)、LDL(r=0.421,P＜0.01)、SBP(r=0.478,P＜0.01)、DBP(r=0.276,P=0.05)呈正相關(guān),MCP-1與 vWF(r=0.965,P＜0.01)之間也呈正相關(guān)。血漿 MCP-1、vWF與年齡、BMI、WHR、HOMA-IR、TG、HDL、HBA 1c無相關(guān)性。

表1 各組一般情況比較(x±s)

表2 血漿 M CP-1、v WF的比較(x±s)

表3 一般指標(biāo)的比較(x±s)

3 討 論

本研究結(jié)果顯示,與 N組比較,糖尿病無大血管病變組血漿 vWF和 MCP-1水平已明顯升高,合并大血管病變組血漿vWF和 MCP-1升高更明顯,無大血管病變組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,與以往研究結(jié)果一致〔4〕。提示 T2DM患者內(nèi)皮損傷在未出現(xiàn)血管病變時(shí)已發(fā)生,在出現(xiàn)大血管病變時(shí)內(nèi)皮功能紊亂進(jìn)一步加重。MCP-1可誘導(dǎo)單核細(xì)胞黏附于內(nèi)皮細(xì)胞表面并進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞下,轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞,吞噬脂質(zhì)轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞,而泡沫細(xì)胞是動(dòng)脈粥樣硬化的早期病變、脂斑的主要成分〔5〕。MCP-1還可促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞的清道夫受體CD36+的表達(dá),氧化的低密度脂蛋白與其結(jié)合形成巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞〔6〕。Viedt等〔7〕還觀察到 1 ng/ml的 MCP-1可顯著促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖,這種增殖的平滑肌表面有 LDL受體,可以結(jié)合、攝取 LDL和 VLDL(即低密度脂蛋白)而成為肌源泡沫細(xì)胞,參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成。Standle等〔8〕歷時(shí) 10年的前瞻性研究表明,合并大血管病變的高血糖患者 vWF水平較不合并大血管病變患者顯著增高。血管內(nèi)皮損傷時(shí),Weibel-Palade小體變形,儲存其內(nèi)的vWF大量釋放。此外受損的血管基底膠原暴露,除激活Ⅻ因子啟動(dòng)內(nèi)源性凝血機(jī)制外,內(nèi)皮細(xì)胞還表達(dá)和釋放 vWF,血漿vWF含量增高。vWF可與血小板膜受體結(jié)合,導(dǎo)致血小板與內(nèi)皮黏附,血小板被激活,而繼發(fā)血栓形成。加之vWF分子量大,其升高還可導(dǎo)致血黏度增加,形成血小板血栓。而這些過程又進(jìn)一步破壞血管內(nèi)皮和血管功能,使之形成正反饋,血管內(nèi)皮功能更加惡化,從而引起動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。

Hattori等〔9〕研究認(rèn)為糖化血紅蛋白可增加 MCP-1的表達(dá),刺激血管平滑肌細(xì)胞生長和遷移。本研究中糖尿病兩組間HbA1C水平無顯著性差異。且與血漿 vWF、MCP-1水平無相關(guān)性,可能與患者的積極治療有關(guān)。近年來國內(nèi)外大量有關(guān)胰島素抵抗的研究表明,胰島素抵抗能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展。Sartipy等〔10〕發(fā)現(xiàn)胰島素促進(jìn) MCP-1的表達(dá)和分泌。高胰島素血癥可直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞,直接刺激動(dòng)脈內(nèi)膜下平滑肌細(xì)胞增生,使中層平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜下遷移,細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積,加速動(dòng)脈粥樣硬化的形成。本研究表明糖尿病、胰島素抵抗、肥胖參與了內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂的發(fā)生。但 HOMA-IR、BMI、WHR在無大血管病變組合合并大血管病變組無明顯變化。本研究結(jié)果表明 vWF、MCP-1與血壓成正相關(guān),提示高血壓得糖尿病患者內(nèi)皮功能損傷更嚴(yán)重;vWF、MCP-1與 TC、LDL成正相關(guān),提示血脂異常在內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷及動(dòng)脈粥樣硬化過程中有重要作用。

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7 Viedt C,Vogel J,Athanasiou T,et al.Monocyte chemoattractant protein 1 induces proliferation and interleukin 6 production in human smooth muscle cells by differential activation of nuclear factor〔kappa〕B and activator protein 1〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol,2002;22(6):914-20.

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