胃癌時辰化療的初步臨床研究

古扎努爾·尼牙孜，楊 磊，王旭東

（甘肅省腫瘤醫(yī)院，甘肅蘭州 730050）

胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，我省屬于胃癌高發(fā)區(qū)之一。根治術(shù)是治愈該類腫瘤的主要手段，但胃癌患者大多數(shù)發(fā)現(xiàn)時已為不可治愈的晚期，可手術(shù)者仍有部分病例術(shù)后復(fù)發(fā)并發(fā)生轉(zhuǎn)移，其平均生存期僅6～9月，而化療是進(jìn)展期胃癌治療的主要手段，它能有效控制晚期胃癌的癥狀，延長生存時間。時辰化療選擇化療藥物毒性最小的時間點給藥，將高濃度化療藥物注入患者體內(nèi)，以達(dá)到療效最佳、毒性最小，同時改善患者生存質(zhì)量的目的。本研究對2003年12月～2009年6月62例進(jìn)展期胃癌患者分別采用順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶時辰化療和常規(guī)化療進(jìn)行對比，現(xiàn)將結(jié)果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

62例患者均經(jīng)病理組織學(xué)及細(xì)胞學(xué)確診，已失去手術(shù)或不愿手術(shù)的進(jìn)展期胃癌初治患者，Kamofsky評分≥60分，有可測量病灶，預(yù)計生存期＞3個月。將患者隨機分為時辰化療組和對照組，其中，時辰化療組32例，男21例，女11例，年齡39～70歲，平均57歲；對照組30例，男19例，女11例，年齡37～70歲，平均55歲。治療前檢驗血常規(guī)、肝腎功能、心電圖均基本正常。兩組患者臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組均采用順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶、亞葉酸鈣方案化療。時辰化療組給予順鉑 20 mg/m2，第 1～5 天，每天 17∶00 開始，靜脈滴注 2 h；亞葉酸鈣 200 mg，第1～5 天，每天 20∶00 開始，靜脈滴注 2 h；氟尿嘧啶 600 mg/m2，第 1～5 天，每天 22∶00 開始，靜脈滴注4 h。對照組用藥方案和劑量與時辰化療組相同，給藥時間為常規(guī)每天10∶00給藥。兩組化療前均給予昂丹司瓊止吐治療，21 d為1個周期，化療2個周期后評價近期療效。

1.3 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

按WHO實體瘤療效評定標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）。近期客觀有效為（CR+PR）。毒性反應(yīng)按照WHO抗癌藥物毒性分度標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ級。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 11.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，組間率的比較采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

所有病例均完成2個周期以上的化療。兩組近期有效率（CR+PR）比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.95，P＜0.05），見表 1。

表1 兩組近期療效比較（例）

2.2 毒性反應(yīng)

兩組均未出現(xiàn)因嚴(yán)重不良反應(yīng)而使化療終止或死亡者，結(jié)果見表2。從表2中可知，主要不良反應(yīng)表現(xiàn)在血液系統(tǒng)和胃腸道，時辰化療組白細(xì)胞下降為37.5%，而對照組為56.7%，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；時辰化療組惡心嘔吐發(fā)生率為31.2%，而對照組為56.7%，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 兩組患者化療主要不良反應(yīng)比較[n（%）]

3 討論

隨著生命科學(xué)研究的進(jìn)展，時辰化療成為生命科學(xué)研究的熱點，是近年來腫瘤內(nèi)科提高療效的重要突破之一。實驗表明，24 h明暗交替使哺乳動物中超過300種生理活動呈現(xiàn)晝夜節(jié)律的規(guī)律性變化[1]，而對其調(diào)控的不斷認(rèn)識和研究為時辰藥理學(xué)打下了堅實的理論基礎(chǔ)。細(xì)胞的晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)著抗癌藥物的代謝動力學(xué)，使抗癌藥物隨給藥時間的不同使其不良反應(yīng)及抗癌活性產(chǎn)生差異。根據(jù)生物節(jié)律的變化，選擇合適的用藥時機，可以在提高藥物療效的同時減少藥物毒性。惡性腫瘤嚴(yán)重危害人類的健康和生命，化療作為進(jìn)展期胃癌主要的治療手段之一，在大量殺傷腫瘤細(xì)胞的同時也損傷患者正常的免疫功能[2]，其嚴(yán)重的毒副作用使許多患者不能耐受化療，從而影響療效和患者的生活質(zhì)量。自20世紀(jì)60年代以來氟尿嘧啶開始用于胃癌的治療，經(jīng)40余年的發(fā)展，化療的總有效率為20%～58%，順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶的治療有效率為40%左右。目前PF仍作為胃癌的基礎(chǔ)化療方案之一[3]，此方案價格便宜，但由于其毒性反應(yīng)大，往往使部分患者不能耐受。為達(dá)到增效減毒、改善患者生活質(zhì)量的目的，本研究中筆者采取了時辰化療給藥方法，選擇藥物療效高而毒性低的時間點給藥。

多項臨床研究顯示，恒速靜脈點滴5-FU，其血漿濃度并不恒定，而表現(xiàn)為明顯的晝夜節(jié)律變化[4]，超過80%的5-FU由二氫嘧啶脫氫酶分解代謝。因此，二氫嘧啶脫氫酶活性的晝夜節(jié)律是影響5-FU血液濃度的決定性因素，由于二氫嘧啶脫氫酶活性節(jié)律的關(guān)系，5-FU的最高血藥濃度出現(xiàn)在每日4∶00左右，而此時進(jìn)入S期的骨髓、小腸、皮膚及口腔黏膜細(xì)胞處于低谷，此時給予5-FU，其毒性顯著降低，將會起到事半功倍的效果[5-6]。本研究中初步臨床觀察結(jié)果也顯示時辰化療組療效優(yōu)于對照組，毒性反應(yīng)也明顯降低。

綜上所述，筆者認(rèn)為時辰化療方法值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用和研究，尤其是近年來多種新型化療藥物的廣泛使用，可探索與時辰化療聯(lián)合用藥，以進(jìn)一步提高臨床療效。

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