低分子肝素鈉對 ALI/ARDS患者凝血活化、炎癥反應及纖溶抑制的影響

朱建波,王愛芹,杜小芳,王文霞,劉曉英,鄭文濤,歐陽修河

(濱州市人民醫(yī)院,山東濱州 256610)

急性肺損傷(ALI)/急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)是常見危重癥,其發(fā)病率和病死率較高。近年研究表明,ALI/ARDS是全身炎癥反應綜合征表現(xiàn),凝血活化、炎癥反應及纖溶抑制是其發(fā)病的重要環(huán)節(jié)；調(diào)節(jié)凝血和纖溶系統(tǒng),減少肺內(nèi)纖維蛋白沉積,可能成為 ALI/ARDS的重要治療方法。動物研究證實,抗凝治療能改善 ALI/ARDS大鼠的預后[1]。為探討低分子肝素鈉治療 ALI/ARDS的臨床療效及其可能作用機制,我們進行了相關(guān)研究。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇 2007年 3月 ～2009年 12月在我院 ICU住院的 ALI/ARDS患者 42例(ALI 15例 ,ARDS 27例),男 25例、女 17例,年齡(43 ±10)歲,體質(zhì)量(67±5)kg,肺損傷評分(2.7±0.8)分。均符合中華醫(yī)學會呼吸分會制定的 ALI/ARDS診斷標準。原發(fā)病為重癥肺炎 9例,多發(fā)傷 4例,全身感染 10例,重癥胰腺炎 5例,大手術(shù)后 12例,溺水 2例。排除妊娠、48 h內(nèi)用過抗凝藥、有嚴重出血傾向、多臟器損傷及嚴重腦外傷等患者。將患者隨機分為對照組 12例,治療 A組 14例,治療 B組16例,三組臨床資料有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 三組均在治療原發(fā)病基礎(chǔ)上,給予早期抗感染、營養(yǎng)支持、維持水電與酸堿平衡、機械通氣及防止并發(fā)癥等綜合治療；其中治療 A組、治療 B組分別皮下注射低分子肝素鈉 2 500、5 000 U,1次 /12 h；療程均為 7 d。

1.2.2 檢測方法 三組入 ICU和治療 7 d后檢測以下指標:①氧合指數(shù)(OI):取 9:00時橈動脈血 1 ml,用 ABL77血氣分析儀行血氣分析,計算 OI[即動脈血氧分壓(PaO2)/吸入氧濃度(FiO2)]；②血漿IL-6、纖溶酶原活化劑抑制物-1(PAI-1)、活化部分凝血酶原時間(APTT)及 PLT:取空腹肘靜脈血 6 ml,4℃、3 000 r/min離心 10 min,取血清置 -80℃保存?zhèn)錂z。采用 ELISA法、深圳晶美公司產(chǎn)試劑盒檢測血漿 IL-6、PAI-1；COADATA2001型凝血分析儀檢測血漿 APTT；MNT-21血常規(guī)分析儀檢測 PLT。③急性生理學與慢性健康狀況Ⅱ(APACHEⅡ)評分:由同一醫(yī)師進行 APACHEⅡ評分。

1.2.3 統(tǒng)計學方法 采用 SPSS11.5統(tǒng)計軟件,數(shù)據(jù)用±s表示,各組數(shù)據(jù)均行正態(tài)檢驗和方差齊性檢驗,各指標比較用單因素方差分析,組間兩兩比較用 LSD檢驗,率的比較用 χ2檢驗,各指標間相關(guān)分析用 Pearson相關(guān)分析。P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 三組病死率比較 對照組、治療 A組、治療 B組病死率分別為 41.7%(5/12)、35.7%(5/14)、25.0%(5/16),組間比較均有統(tǒng)計學差異(P均 ＜0.05)?；颊咚酪蚓浅鲅?。

2.2 三組治療前后 OI比較 對照組治療前后 OI分別為(175.42±15.75)、(282.14±20.84),治療A組分別為(170.64±15.67)、(306.22±24.18),治療 B組分別為(172.31±21.12)、(340.64±18.69)。與治療前比較,三組 OI均明顯改善；但治療 B組改善程度明顯優(yōu)于治療 A組和對照組(P均＜0.01)。

2.3 三組治療前后血漿 IL-6、PAI-1、APTT和 PLT比較 見表1。

表1 三組治療前后血漿 IL-6、PAI-1、APTT和 PLT比較(±s)

表1 三組治療前后血漿 IL-6、PAI-1、APTT和 PLT比較(±s)

注:與對照組治療后比較,*P＜0.01；與治療 A組治療后比較,△P＜0.01

對照組 1 2)治療前 3 6 0.4 9±1 9.0 7 8 5.0 1±9.4 1 3 8.6±5.5 1 5 1.8±7 0.5治療后 1 6 7.5 3±1 9.8 6 8 0.9 2±1 0.1 1 4 0.3±8.7 1 6 5.8±5 0.4治療A組 1 4治療前 3 4 7.0 9±1 9.2 6 8 7.1 4±1 3.2 8 3 9.0±4.1 1 5 8.7±5 0.2治療后 1 3 2.4 5±1 8.8 9*7 7.1 2±1 3.4 5 4 0.1±5.2 1 6 8.5±4 4.1治療B組 1 6治療前 3 5 3.3 3±2 1.5 1 8 9.6 9±1 1.8 6 3 8.8±3.3 1 5 5.3±6 0.4治療后 1 1 3.9 0±2 0.6 4△ 6 3.4 4±1 0.8 3△3 9.4±4.3 1 7 0.3±6 7.8

2.4 三組治療前后 APACHEⅡ評分比較 對照組治療前后 APACHEⅡ評分分別為(17.67±1.72)、(15.88±1.82)分,治療 A組分別為 (18.07±2.40)、(14.07±2.40)分,治療 B組分別為(18.88±1.82)、(12.17±1.53)分。與治療前比較,三組APACHEⅡ評分均明顯改善；但治療 B組改善程度明顯優(yōu)于治療 A組和對照組(P均 ＜0.01)。

2.5 各指標間相關(guān)分析 相關(guān)分析顯示,兩治療組的 OI與血漿 PAI-1均呈負相關(guān)(r=-0.648,P＜0.05),血漿 IL-6與 APACHEⅡ評分呈負相關(guān)(r=-0.737,P＜0.01)。

3 討論

全身及肺泡內(nèi)凝血和纖溶系統(tǒng)的顯著變化是ALI和 ARDS的臨床特征,目前研究表明,ALI因組織因子激活、蛋白 C活性下降及 PAI-1升高,造成肺泡內(nèi)環(huán)境從抗凝、促纖溶系統(tǒng)狀態(tài)變?yōu)榇倌涂估w溶狀態(tài)。在肺泡腔和肺微血管內(nèi),纖維蛋白沉積可能由炎癥介導的凝血系統(tǒng)激活和纖溶系統(tǒng)受抑所致,而凝血系統(tǒng)活化與炎癥反應是一個正反饋網(wǎng)絡(luò),兩者相互誘導并加強[2]。機體對感染和創(chuàng)傷的直接反應是釋放一系列炎性介質(zhì),其中最主要的是 IL-6和 TNF；在炎性反應中,二者作為激活細胞因子級聯(lián)反應的主要初級細胞因子,其主要作用是介導炎癥反應、組織器官損傷等病理生理過程。血漿 IL-6常作為細胞因子級聯(lián)反應激活的標志之一,反映宿主炎性反應與疾病嚴重程度的關(guān)系。因此,IL-6可作為反映炎性反應程度的一個標志。Parsons等[3]對接受低潮氣量通氣治療的 700例 ALI患者研究顯示,血漿 IL-6升高患者病死率增加。本研究證實,隨著 IL-6降低,ALI/ARDS患者的病死率下降；IL-6與 APACHEⅡ評分有較好的相關(guān)性。因此推測,低分子肝素鈉的作用機制可能是通過抑制 IL-6產(chǎn)生,降低 ALI/ARDS患者的全身炎癥反應,從而降低其病死率；此作用可能隨藥物劑量增加而增強。

肝素是作用廣泛的抗凝劑,它可通過抑制凝血的各個環(huán)節(jié)而抑制整個凝血過程。另外,肝素作為鈣離子拮抗劑,可通過對抗由血管內(nèi)皮素增加引起的縮血管效應,使血管舒張。動物實驗證實,肝素可減輕實驗動物的肺水腫。與普通肝素比較,低分子肝素鈉具有半衰期長、生物利用度高、抗血栓作用強、不良作用少、安全有效等優(yōu)點。OI下降是 ALI/ARDS的主要臨床特點之一,雖然有研究認為 OI不是預測 ARDS患者預后的獨立指標[4],且本研究也證實 OI與 APACHEⅡ評分無明顯相關(guān)性；但 OI的確是臨床醫(yī)師診治 ALI/ARDS的主要參考依據(jù)之一。滲出和凝血導致的通氣血流比例失調(diào)是早期ALI/ARDS患者出現(xiàn)低氧血癥的主要原因,從理論上講,減少滲出和抗凝就能改善患者的氧合功能。本研究顯示,治療組用低分子肝素鈉治療后 OI均改善,但以應用 5 000 U者改善明顯。低分子肝素鈉在改善全身及肺部微循環(huán)障礙方面的重要作用,可能與其抑制微血管內(nèi)微血栓形成有關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn),OI與血漿 PAI-1有良好的相關(guān)性,提示低分子肝素鈉 5 000 U可能通過抑制 PAI-1產(chǎn)生,促進纖溶系統(tǒng)激活,促使已形成的微血栓溶解；通過改善肺部血流比例,改善微循環(huán)及氧合作用。另外,本文三組凝血指標無統(tǒng)計學差異,且無出血增多情況。因此認為,低分子肝素鈉治療 ALI/ARDS安全、有效。

綜上所述,我們認為不同劑量低分子肝素鈉能改善 ALI/ARDS患者的預后,以應用 5 000 U者效果明顯,其可激活纖溶系統(tǒng),改善氧合功能,降低患者的病死率。不同劑量低分子肝素鈉對凝血指標影響較小,不增加臨床出血風險。

[1]吳美玉,金明根.低分子肝素對 ARDS大鼠肺組織病理變化的影響[J].山東醫(yī)藥,2007,47(13):20-21.

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[4]Ware LB.Prognostic determinants of acute respiratory distress syndrome in adults:impact on clinical trial design[J].Crit Care Med,2005,33(3):217-222.