重組人p53腺病毒聯(lián)合順鉑治療NSCLC合并惡性胸腔積液的療效觀察

殷南昌，王曉東，劉維（1.遼寧醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院胸外科，錦州市 11001；.遼寧醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，錦州市 11001）

2004年1月，世界首個(gè)基因治療藥物——重組人p53腺病毒注射液（Recombinant adenovirus-p53，rAd-p53，今又生）正式在我國上市。rAd-p53可特異地引起腫瘤細(xì)胞死亡，而對(duì)正常細(xì)胞無損傷作用，與常規(guī)放化療相比副作用更小、安全性更高。2006年7月～2009年7月，我院應(yīng)用rAd-p53聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）合并惡性胸腔積液取得較好效果，現(xiàn)將其療效和安全性報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

46例NSCLC合并惡性胸腔積液患者中，男性24例，女性22例，年齡40～70歲，中位年齡55歲。KPS評(píng)分≥60分，無內(nèi)科化療禁忌，心電圖、肝腎功能及血常規(guī)檢查未見明顯異常，胸腔積液中等至大量（胸水量根據(jù)胸片和B超判定，積液在第2前肋下緣水平以上而B超液性暗區(qū)＞6 cm為大量，第5前肋下緣水平以下而B超液性暗區(qū)＜3 cm為少量，介于二者之間為中量），預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月。近1個(gè)月內(nèi)未經(jīng)胸腔內(nèi)注射，所有病例均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)NSCLC，且胸腔積液中查到惡性腫瘤細(xì)胞，其中腺癌20例、鱗癌18例、腺鱗癌8例，按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為Ⅰ組（15例）、Ⅱ組（15例）和Ⅲ組（16例）。

1.2 治療方法

所有病例均經(jīng)B超定位后胸腔穿刺置中心靜脈導(dǎo)管，置管后1～3 d內(nèi)盡量放盡積液，記錄引流量。Ⅰ組由引流管注入順鉑40 mg·m-2+氯化鈉溶液40 mL；Ⅱ組由引流管注入rAd-p53（深圳市賽百諾基因技術(shù)有限公司，注射液）1×1012VP氯化鈉溶液100 mL；Ⅲ組注入順鉑40 mg·m-2+氯化鈉溶液40 mL聯(lián)合rAd-p531×1012VP氯化鈉溶液100 mL。用藥后囑患者2 h內(nèi)每15 min翻轉(zhuǎn)體位，以利藥物與胸腔充分接觸。胸腔化療每周1次，共4次。所有患者用藥期間均給予對(duì)癥支持止吐治療，Ⅰ組和Ⅲ組給予適當(dāng)水化治療，不影響治療過程及結(jié)果。

1.3 療效觀察

治療期間每周1次檢查胸腔積液彩超和X-ray了解胸腔積液量的變化，檢測血常規(guī)、心電圖及肝腎功能；同時(shí)化療期間密切觀察臨床癥狀、體征和生活質(zhì)量。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

胸腔積液療效按世界衛(wèi)生組織（WHO）標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)。完全緩解（CR）：積液消失維持4周以上；部分緩解（PR）：積液顯著減少50%以上并維持4周以上；無效（NC）：積液減少不足50%或增加不超過25%；進(jìn)展（PD）：積液顯著增加。CR+PR為有效率。生活質(zhì)量評(píng)價(jià)（QOL）參考KPS評(píng)分：治療后KPS評(píng)分增加10分為改善，無增加為穩(wěn)定，減少10分為下降。藥物的毒性按照美國國家癌癥研究所制定的常見毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC）3.0版的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)[1]，分1～5級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，等級(jí)資料秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效比較

3組療效比較見表1。

表1 3組療效比較（n）Tab1 Comparison of clinical efficacy among 3 groups（n）

2.2 生活質(zhì)量改善

3組治療前、后KPS評(píng)分變化見表2。

表2 3組治療前后KPS評(píng)分變化（n）Tab 2 KPS score of 3 groups before and after treatment（n）

2.3 不良反應(yīng)

3組不良反應(yīng)比較見表3。

表3 3組不良反應(yīng)比較（n，%%）Tab 3 Comparison ofADRs in 3 group（sn，%%）

3組患者在治療過程中無因胸腔置管出現(xiàn)氣胸及肺復(fù)張后肺水腫等并發(fā)癥，各組患者均出現(xiàn)了一定不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)在發(fā)熱、惡心嘔吐及粒細(xì)胞減少、胸痛，胸痛均屬于1～2級(jí)，經(jīng)觀察或?qū)ΠY處理后未影響治療。由表3可知，經(jīng)過3組間兩兩比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。以上3組在治療過程中未見明顯不良反應(yīng)差異，說明rAd-p53聯(lián)合順鉑并不增加化療的毒副作用。

3 討論

惡性胸腔積液是惡性腫瘤晚期常見的并發(fā)癥。中心靜脈置管并閉式引流因具有操作方便、可控制胸腔積液的引流速度、用藥方便、并發(fā)癥少等特點(diǎn)，而被廣泛應(yīng)用于臨床治療惡性胸腔積液[1]。由于惡性胸水生長迅速，又不易控制，經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)不同程度的呼吸循環(huán)紊亂，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量并危及生命[2]。目前研究顯示，肺癌引起惡性胸腔積液的形成機(jī)制主要有：（1）惡性腫瘤侵襲或轉(zhuǎn)移至胸膜后，胸膜血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）升高進(jìn)而導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性增加；（2）縱隔淋巴結(jié)腫大致淋巴、血液回流受阻；（3）腫瘤細(xì)胞分泌或釋放蛋白因子等[3］。如果惡性胸腔積液得不到控制，可引起胸痛、咳嗽、心慌和呼吸困難，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至縮短患者的生存期。因此，有效地控制惡性胸腔積液在晚期腫瘤綜合治療中占有重要地位。rAd-p53是由5型腺病毒載體與人p53基因重組的腫瘤基因治療產(chǎn)品，p53基因能誘導(dǎo)合成p53蛋白，p53蛋白屬于核轉(zhuǎn)錄因子，在細(xì)胞內(nèi)的功能有多種。其主要作用機(jī)制為：（1）使腫瘤細(xì)胞周期阻滯和發(fā)生程序性死亡；（2）野生型p53基因?qū)肟梢栽黾臃?、化療?duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力；（3）抑制VEGF基因和藥物多抗性基因表達(dá)，從而使癌細(xì)胞凋亡；（4）刺激機(jī)體產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)，使腫瘤局部聚集大量的免疫細(xì)胞；（5）p53蛋白還可能通過細(xì)胞傳導(dǎo)和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)及“旁觀者效應(yīng)”殺傷腫瘤細(xì)胞[4～7]。應(yīng)用rAd-p53后，患者沒有完全緩解的原因筆者考慮有以下幾種可能：腫瘤存在多基因異常，只修正p53不能完全控制腫瘤生長；腫瘤細(xì)胞表面腺病毒跨膜受體表達(dá)率低，不能有效介導(dǎo)p53進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)部誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；不同患者原發(fā)腫瘤的分化程度和腫瘤大小均不相同，所以應(yīng)用藥物的效果也存在差異。rAd-p53是以腺病毒為載體，有以下優(yōu)點(diǎn)：腺病毒DNA一般存在于細(xì)胞染色質(zhì)外，沒有被整合到宿主基因組合中，整合突變致癌或遺傳毒性可能性很小。感染不依賴細(xì)胞周期，既感染增殖細(xì)胞也感染非增殖細(xì)胞，增加了轉(zhuǎn)導(dǎo)效率。宿主范圍廣，感染率高。

本研究顯示，Ⅲ組效果優(yōu)于Ⅰ、Ⅱ組，可能與rAd-p53可以提高順鉑對(duì)肺癌化療敏感性且不受內(nèi)源性p53的影響有關(guān)[8，9]。腺病毒制劑rAd-p53常見的不良反應(yīng)一般程度較輕，具有自限性，也容易處理。說明其在臨床的應(yīng)用是較安全的，結(jié)果類似Louis等[10]的報(bào)道。綜上所述，rAd-p53聯(lián)合順鉑治療NSCLC引起的惡性胸腔積液效果好，可增強(qiáng)患者的免疫力，提高患者的生活質(zhì)量。但是，由于rAd-p53價(jià)格昂貴，臨床應(yīng)用相對(duì)少，用來研究的樣本量亦少，故臨床療效有待進(jìn)一步證實(shí)。

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