血脂康治療2型糖尿病高血脂癥的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

占美，吳斌，柳汝明，唐堯（四川大學(xué)華西醫(yī)院藥劑科，成都市 610041）

2型糖尿病是嚴(yán)重危害人類(lèi)鍵康的疾病，是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，被認(rèn)為是心血管病的等危癥[1]。而血脂代謝異常又是其合并心血管疾病的重要因素。因此，對(duì)糖尿病及其慢性并發(fā)癥的防治除控制血糖至理想水平外，對(duì)異常血脂的調(diào)節(jié)也是至關(guān)重要的。血脂康由新一代純天然紅曲提煉精制而成，其主要成分為羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑洛伐他汀及多種不飽和脂肪酸和人體必需氨基酸。血脂康具有明顯的降低血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）和升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的作用，而未見(jiàn)其相關(guān)毒副作用報(bào)道。筆者采用Meta分析的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，以評(píng)價(jià)血脂康在2型糖尿病高血脂癥患者血脂調(diào)節(jié)及血糖控制方面的療效。

1 資料與方法

1.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì)

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），無(wú)論是否采用盲法均納入研究。

1.2 觀察對(duì)象

納入2型糖尿病高血脂癥患者，糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合世界衛(wèi)生組織（WHO）（1980、1985、1999年）或美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）（1997年）的診斷標(biāo)準(zhǔn)，高血脂診斷標(biāo)準(zhǔn)符合1997年《中華心血管病雜志》編輯委員會(huì)血脂異常防治對(duì)策專(zhuān)題組關(guān)于“血脂異常防治方法建議”中的血脂異常標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝、腎、甲狀腺疾病所繼發(fā)的高血脂癥患者；由藥物引起的血脂異常者；3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高滲昏迷綜合征、乳酸酸中毒、嚴(yán)重感染等急性并發(fā)癥或精神疾病的患者及對(duì)試驗(yàn)藥物過(guò)敏的患者。

1.3 干預(yù)措施

常規(guī)降糖治療+血脂康（試驗(yàn)組）vs.常規(guī)降糖治療（對(duì)照組）。

1.4 結(jié)局指標(biāo)

主要結(jié)局指標(biāo)包括TC、TG、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、HDL-C。次要結(jié)局指標(biāo)包括空腹血糖（FBS）、餐后2 h血糖（2 h-BS）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、24 h尿白蛋白排除率。

1.5 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書(shū)館（2009年第4期）和PubMed（1978～2009 年）、EMBASE（1974～2009 年）、CNKI（1978～2009年）、VIP（1989～2009年）、CBM（1978～2009年）；手工檢索其他相關(guān)雜志。檢索詞包括“血脂康”、“糖尿病”、“xuezhikang”、“XZK”、“Diabetes Mellitus”、“Diabetes Mellitus”、“Type 2”、“Diabetes”。

1.6 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

數(shù)據(jù)提取由2名評(píng)價(jià)員使用統(tǒng)一的提取表獨(dú)立進(jìn)行，必要時(shí)聯(lián)系原文獻(xiàn)作者確定試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程，2位研究員對(duì)文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取采用交叉核對(duì)，如遇分歧通過(guò)討論或由第3評(píng)價(jià)員協(xié)助解決。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)按Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.0版評(píng)價(jià)RCT質(zhì)量的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。若納入研究中失訪人數(shù)超過(guò)20%，要進(jìn)一步分析失訪可能的原因，并進(jìn)行意向治療（ITT）分析。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0進(jìn)行Meta分析。采用χ2檢驗(yàn)判斷各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性，P＜0.1采用隨機(jī)效應(yīng)模型；反之，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。連續(xù)變量結(jié)果采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）表示效應(yīng)量，區(qū)間估計(jì)采用95%可信區(qū)間（CI）。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基本情況

初檢出270篇文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀文題、摘要及全文后，排除非RCT、重復(fù)研究等，最后納入符合納入標(biāo)準(zhǔn)RCT[3～8]共6篇，地點(diǎn)均為國(guó)內(nèi)。所納入的6項(xiàng)研究均為平行設(shè)計(jì)的對(duì)照試驗(yàn)，均自稱(chēng)為“隨機(jī)”，但所有研究均未描述其隨機(jī)方法及分配隱藏，2 項(xiàng)研究[6，7]采用開(kāi)放性隨機(jī)分組，其他 4 項(xiàng)研究[3～5，8]均未描述盲法，5項(xiàng)研究[3～7]報(bào)道了試驗(yàn)組和對(duì)照組間基線(xiàn)有良好的相似性，詳見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征Tab 1 Characteristics of included literatures

2.2 主要結(jié)局指標(biāo)

2.2.1 TC。6項(xiàng)RCT[3～8]比較了試驗(yàn)組與對(duì)照組對(duì)2型糖尿病高血脂癥TC（mmol·L－1）的影響。其中 1項(xiàng)RCT[6]因數(shù)據(jù)不全，無(wú)法納入進(jìn)行Meta分析，該研究顯示試驗(yàn)組TC較治療前明顯降低，有顯著性差異（P＜0.01），而對(duì)照組血清中TC變化不明顯，無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。另外5項(xiàng)試驗(yàn)間異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（I2＝97%），故選用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，在降低2型糖尿病高血脂癥患者TC方面試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組[WMD＝1.92，95%CI（1.30，2.54）]，詳見(jiàn)圖1。

圖1 試驗(yàn)組與對(duì)照組治療后TC比較Fig 1 Comparison of TC after treatment between test group and control group

2.2.2 TG。6項(xiàng)RCT[3～8]比較了試驗(yàn)組與對(duì)照組對(duì)2型糖尿病高血脂癥TG（mmol·L－1）的影響。其中1項(xiàng)RCT[10]因數(shù)據(jù)不全，無(wú)法納入進(jìn)行Meta分析，該研究顯示試驗(yàn)組TG較治療前明顯降低（P＜0.01），而對(duì)照組血清中TG變化不明顯（P＞0.05）。另外5項(xiàng)試驗(yàn)間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（I2＝0），故選用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，在降低2型糖尿病高血脂癥患者TG方面，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組[WMD＝0.76，95%CI（0.62，0.90）]，詳見(jiàn)圖2。

2.2.3 LDL-C。4 項(xiàng) RCT[3～5，8]比較了試驗(yàn)組與對(duì)照組對(duì) 2型糖尿病高血脂癥LDL-C（mmol·L－1）的影響。各試驗(yàn)間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（I2＝0），故選用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，在降低2型糖尿病高血脂癥患者LDL-C方面，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組[WMD＝0.97，95%CI（0.88，1.07）]，詳見(jiàn)圖3。

2.2.4 HDL-C。5 項(xiàng) RCT[3～5，7，8]比較了試驗(yàn)組與對(duì)照組對(duì)2型糖尿病高血脂癥HDL-C（mmol·L－1）的影響。各試驗(yàn)間異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（I2＝98%），故選用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，在升高2型糖尿病高血脂癥患者HDL-C方面，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組[WMD＝0.50，95%CI（0.14，0.87）]，詳見(jiàn)圖4。

2.3 次要結(jié)局指標(biāo)

2.3.1 FBS。4項(xiàng)RCT[3，5～7]比較了試驗(yàn)組與對(duì)照組對(duì)2型糖尿病高血脂癥FBS（mmol·L－1）的影響。其中1項(xiàng)RCT[10]因數(shù)據(jù)不全，無(wú)法納入進(jìn)行Meta分析，該研究顯示試驗(yàn)組FBS較治療前明顯降低（P＜0.01），而對(duì)照組血清中FBS變化不明顯，且無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。另外4項(xiàng)試驗(yàn)間異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（I2＝98%），故選用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，在降低2型糖尿病高血脂癥患者FBS方面，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組[WMD＝4.52，95%CI（2.26，6.79）]，詳見(jiàn)圖5。

圖2 試驗(yàn)組與對(duì)照組治療后TG比較Fig 2 Comparison of TG after treatment between test group and control group

圖3 試驗(yàn)組與對(duì)照組治療后LDL-C比較Fig 3 Comparison of LDL-C after treatment between test group and control group

圖4 試驗(yàn)組與對(duì)照組治療后HDL-C比較Fig 4 Comparison of HDL-C after treatment between test group and control group

圖5 試驗(yàn)組與對(duì)照組治療后FBS比較Fig 5 Comparison of FBS after treatment between test group and control group

2.3.2 2 h-BS。4項(xiàng)RCT[3，5～7]比較了試驗(yàn)組與對(duì)照組對(duì)2型糖尿病高血脂癥2 h-BS（mmol·L－1）的影響。其中1項(xiàng)RCT[6]因數(shù)據(jù)不全，無(wú)法納入進(jìn)行Meta分析，該研究顯示試驗(yàn)組2 h-BS較治療前明顯降低（P＜0.01），而對(duì)照組血清中2 h-BS變化不明顯，無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。另外4項(xiàng)試驗(yàn)間異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（I2＝98%），故選用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，在降低2型糖尿病高血脂癥患者2 h-BS方面，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組[MD＝4.46，95%CI（2.39，6.52）]，詳見(jiàn)圖6。

2.3.3 HbA1c。3項(xiàng)RCT[5～7]比較了試驗(yàn)組與對(duì)照組對(duì)2型糖尿病高血脂癥HbA1c（%）的影響。其中1項(xiàng)RCT[6]因數(shù)據(jù)不全，無(wú)法納入進(jìn)行Meta分析，該研究顯示試驗(yàn)組HbA1c較治療前明顯降低（P＜0.01），而對(duì)照組血清中HbA1c變化不明顯（P＞0.05）。另外2項(xiàng)試驗(yàn)間異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（I2＝99%），故選用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，在降低2型糖尿病高血脂癥患者HbA1c方面，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組[WMD＝1.20，95%CI（0.03，2.38）]，詳見(jiàn)圖7。

2.3.4 24 h尿白蛋白排除率。2項(xiàng)研究[5，6]較了試驗(yàn)組與對(duì)照組對(duì)2型糖尿病高血脂癥24 h尿白蛋白排除率的影響。其中1項(xiàng)研究數(shù)據(jù)不全，因此不能進(jìn)行Meta分析。但2項(xiàng)研究都顯示在減少糖尿病患者24 h尿白蛋白排除率方面，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組。

圖6 試驗(yàn)組與對(duì)照組治療后2 h-BS比較Fig 6 Comparison of 2 h-BS after treatment between test group and control group

圖7 試驗(yàn)組與對(duì)照組治療后HbA1c比較Fig 7 Comparison of HbA1c after treatment between test group and control group

3 討論

糖尿病的基本病理生理機(jī)制為胰島素分泌絕對(duì)或相對(duì)不足和胰高血糖素活性增高所引起的代謝紊亂，其病情進(jìn)展常伴心腦血管、腎、眼及神經(jīng)病變等并發(fā)癥[8]。血脂異常是糖尿病患者最常伴隨的代謝紊亂，其主要特點(diǎn)是HDL-C水平下降而致動(dòng)脈粥樣硬化的小而致密的LDL-C顆粒占優(yōu)勢(shì)，TG水平升高。越來(lái)越多的循證醫(yī)學(xué)研究證據(jù)表明，伴發(fā)于糖尿病的血脂異?？梢赃M(jìn)一步惡化患者預(yù)后，增加心血管終點(diǎn)事件的發(fā)生率，而積極降脂可以顯著改善患者預(yù)后。試驗(yàn)藥物血脂康是北大維信研制的一種具有降低血脂、防治動(dòng)脈硬化功能的高科技生物產(chǎn)品。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，該藥還可用于治療脂肪肝、糖尿病、高脂血癥及腎病綜合征等疾病。血脂康自1996年上市以來(lái)，以其獨(dú)特的治療效果及藥理作用強(qiáng)、副作用少等優(yōu)點(diǎn)在臨床上越來(lái)越受到重視[9]。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)以反映血脂改善的指標(biāo)（TC、TG、LDL-C、HDL-C）為主要結(jié)局指標(biāo)，并通過(guò)FBS、2 h-BS、HbA1c、24 h尿白蛋白排除率等次要結(jié)局指標(biāo)共同系統(tǒng)評(píng)價(jià)血脂康治療2型糖尿病高血脂癥的臨床療效。Meta分析結(jié)果顯示，血脂康在改善2型糖尿病高血脂癥患者血脂和血糖方面的療效優(yōu)于單用常規(guī)降糖治療，有2項(xiàng)研究表明血脂康在改善2型糖尿病高血脂癥患者的24 h尿白蛋白排除率方面優(yōu)于單用常規(guī)降糖治療。雖然本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)果顯示，試驗(yàn)組在所有結(jié)局指標(biāo)上均優(yōu)于對(duì)照組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但隨機(jī)分配方案的選擇尚不規(guī)范，分配隱藏及是否采用盲法均交代不清，因此可能存在選擇、實(shí)施及結(jié)果測(cè)量偏倚，上述結(jié)論需謹(jǐn)慎對(duì)待，期待日后有更高質(zhì)量、大樣本的RCT加以驗(yàn)證。

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