孫穎光,張淑慧,董占軍,張黎媛
(河北省人民醫(yī)院藥學(xué)部,石家莊市 050051)
急性上呼吸道感染大多數(shù)是由病毒引起的,少數(shù)為細(xì)菌直接感染或繼發(fā)于病毒感染之后。其治療大多以對癥和抗病毒治療為主,如果合并細(xì)菌感染,則適當(dāng)給予抗生素治療。目前臨床尚無特效抗病毒藥物。隨著中醫(yī)藥的深入研究,在中藥抗病毒方面取得了一些進(jìn)展,開發(fā)出了一些具有抗病毒作用的中成藥,如魚腥草、雙黃連、清開靈、穿琥寧、痰熱清等注射劑,在臨床應(yīng)用中取得了較好的治療效果。但近年來魚腥草注射液等多個品種的中藥注射劑因發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)(ADR)事件或存在潛在的嚴(yán)重ADR被暫停銷售使用。生產(chǎn)質(zhì)量不能嚴(yán)格控制以及臨床不合理用藥都對中藥注射劑的使用和推廣帶來很大的挑戰(zhàn)。
系統(tǒng)評價是循證醫(yī)學(xué)重要的研究方法和最佳證據(jù)的重要來源之一,正確掌握系統(tǒng)評價方法有助于提高臨床試驗設(shè)計的質(zhì)量。系統(tǒng)評價分為定性描述或定量分析兩種,后者常用Meta分析統(tǒng)計方法。Meta分析在國內(nèi)的應(yīng)用時間不長,而且沒有一定的具體操作準(zhǔn)則對分析步驟進(jìn)行規(guī)范,所以往往根據(jù)研究者個人的理解進(jìn)行實際應(yīng)用,隨意性較大,長此下去,會導(dǎo)致對此方法的濫用,影響研究結(jié)果的可靠性。中醫(yī)藥循證醫(yī)學(xué)的起步較晚,主要限于定性評價。因此,如何利用Meta分析等定量評價的手段,建立中醫(yī)藥療效系統(tǒng)評價體系,提高中醫(yī)藥循證醫(yī)學(xué)水平,已經(jīng)成為適應(yīng)中醫(yī)藥發(fā)展的迫切要求。
基于以上背景,筆者對國內(nèi)1999~2009年發(fā)表的有關(guān)中藥注射劑治療呼吸道和肺部感染的Meta分析文獻(xiàn)進(jìn)行回顧和總結(jié),并對Meta分析文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評價,希望了解中藥注射劑治療呼吸道和肺部感染的Meta分析文獻(xiàn)研究現(xiàn)狀,分析目前文獻(xiàn)存在的問題,為提高研究質(zhì)量提供參考。
檢索1999~2009年發(fā)表的合并臨床對照試驗結(jié)果的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)。用“Meta分析”、“薈萃分析”、“系統(tǒng)評價”、“中藥注射劑”、“呼吸道感染”、“肺炎”、“肺部感染”、“魚腥草”、“雙黃連”、“清開靈”、“穿琥寧”、“痰熱清”等作關(guān)鍵詞,對CHKD、CBM生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫和中國全文期刊數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索;通過已獲得文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)來擴(kuò)大檢索線索,并檢索因特網(wǎng)上的有關(guān)資料。本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)是合并至少2個以上隨機(jī)對照試驗的關(guān)于抗病毒中藥注射劑的研究。如果文中沒有說明是隨機(jī)對照試驗的Meta分析,不納入本研究。篩選文獻(xiàn)由2位綜述者獨立進(jìn)行,二者意見完全一致方納入分析。
以Mother D提出的QUOROM聲明[1]、CONSORT聲明[2],Jadad評分標(biāo)準(zhǔn)[3]、Sacks HS等提出的Meta分析質(zhì)量評價方法[4]
為基礎(chǔ),具體評分細(xì)則稍加調(diào)整。當(dāng)文章對一個項目進(jìn)行了很好的強(qiáng)調(diào),這個項目的得分就是4分;當(dāng)某些方面被忽略,得2分;當(dāng)這個項目沒有被涉及,就得0分。每項研究的總分除以滿分(100分),就得到一個質(zhì)量百分?jǐn)?shù)。每篇文章都由2位綜述者根據(jù)以下所列的評分標(biāo)準(zhǔn)獨立評分,2位評價者都不知道雜志名稱和文章作者。2位評價者在90%以上的問題評分上都是一致的;不一致的地方通過協(xié)商達(dá)成一致。Meta分析的重要質(zhì)量指標(biāo)可分為5個主要方面:研究設(shè)計(13個項目)、異質(zhì)性分析(2個項目)、潛在偏倚的控制和檢測(4個項目)、統(tǒng)計分析(4個項目)及結(jié)果應(yīng)用(2個項目)。
2.1.1 明確研究目的。一個研究要包括下列內(nèi)容:患者或疾病類型(patient/problem)、干預(yù)(intervention)或暴露、比較(comparison)、感興趣的結(jié)局(outcome),這種問題格式稱PICO格式[5]。如果Meta分析是根據(jù)事先設(shè)計的研究方案進(jìn)行的,得4分;如果研究方案不完整,得2分;如果沒有預(yù)先設(shè)計方案或從文章中無法看出研究方案,得0分。
2.1.2 文獻(xiàn)收集方法??梢酝ㄟ^檢索電子數(shù)據(jù)庫、臨床試驗登記注冊系統(tǒng)、手工檢索相關(guān)期刊與書籍、收集“灰色文獻(xiàn)”、查找會議摘要、聯(lián)系相關(guān)領(lǐng)域?qū)<摇z索互聯(lián)網(wǎng)、查找參考文獻(xiàn)和引文等進(jìn)行全面的文獻(xiàn)檢索。未正式發(fā)表的所謂“灰色文獻(xiàn)(grey literature)”也是非常重要的。如果僅依靠計算機(jī)進(jìn)行文獻(xiàn)檢索,只能得2分;如果除了計算機(jī)檢索外還通過查閱綜述、專著,或咨詢有關(guān)研究領(lǐng)域的專家以及查檢研究中引用的參考文獻(xiàn)等方法來補(bǔ)充,就得4分。
2.1.3 擬定一個標(biāo)準(zhǔn)的資料摘錄表。(1)研究類型。研究類型是僅限于隨機(jī)化對照試驗還是包括觀察性研究,如果研究中使用的都是隨機(jī)對照試驗資料,得4分;如果隨機(jī)對照試驗和臨床對照試驗都被納入,但之后進(jìn)行了合理的、徹底的敏感度分析,得2分;如果只是簡單地陳述將臨床對照試驗資料進(jìn)行了合并,而沒有說明治療分配的方法,得0分。(2)文獻(xiàn)質(zhì)量評價:①受試者分組是否真正隨機(jī);②隨機(jī)方案是否隱藏;③是否詳細(xì)說明入選標(biāo)準(zhǔn);④組間基線是否可比;⑤研究過程中是否使了盲法;⑥對失訪、退出及ADR病例是否進(jìn)行了詳細(xì)記錄,是否報告了失訪原因;⑦是否采用了意向分法(ITT)分析結(jié)果;⑧患者的依從性(compliance)如何。在Meta分析中,要對方法學(xué)的嚴(yán)格性以及要進(jìn)行合并的研究的科學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評價。如果原始研究的方法不嚴(yán)格,綜合結(jié)論可靠性就差。只有對原始研究進(jìn)行質(zhì)量評價的研究才得4分。只提到對原始研究進(jìn)行質(zhì)量評價,但未給出結(jié)果的,得2分。(3)研究對象基線特征。為了使讀者能對Meta分析的有效性和可概括性進(jìn)行判斷,應(yīng)該提供原始研究中患者的特征資料。應(yīng)該提供所有納入分析的患者特征的范圍,如:年齡、性別、相關(guān)的社會經(jīng)濟(jì)學(xué)資料或其他疾病情況。納入全面的特征資料得4分,納入部分得2分,未提及不得分。(4)診斷范圍。為了保證Meta分析的有效性,還應(yīng)該提供合并試驗的診斷范圍的資料。在所有的試驗中診斷標(biāo)準(zhǔn)是否一致?納入研究的疾病等級是什么?只有詳細(xì)提供診斷范圍及標(biāo)準(zhǔn)的才得4分,只提及各試驗參考有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)但未明確統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的得2分。(5)干預(yù)的內(nèi)容。對治療范圍進(jìn)行限定也是保證Meta分析有效性必不可少的。必須明確是否所有試驗中的所有患者都接受相同的或相似的治療或干預(yù)。在藥物治療的Meta分析中,是不是將使用相同的或同類的藥物的試驗結(jié)果進(jìn)行合并?應(yīng)該向讀者提供所有合并試驗的劑量和服用方法以及治療頻率和療程情況。信息全面可得4分,只提供部分信息得2分。(6)研究資金來源。在確定結(jié)論的可信度時,讀者有必要了解研究的資助者。如果研究得到藥商的資助,結(jié)果難免會產(chǎn)生傾向性。只有說明了資助來源的研究才得4分。(7)樣本量、結(jié)局指標(biāo)、雜志名稱、作者姓名及單位,每被列雜志名稱入資料摘錄表一項,就得4分,否則不得分。結(jié)局指標(biāo):各試驗采用統(tǒng)一明確的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)可得4分;各試驗采用自擬標(biāo)準(zhǔn)而未進(jìn)行統(tǒng)一的得2分。雜志名稱:在參考文獻(xiàn)中能得到的可得4分。
2.1.4 確定文獻(xiàn)的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)。要根據(jù)研究目的確定文獻(xiàn)的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)研究目的確定后,即可初步確定文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。如,疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)、研究對象的特征、暴露或干預(yù)的明確定義、是否排除伴發(fā)疾??;對文章的語種有無限定;觀察時間和終點是什么。記錄被排除的試驗與列出要進(jìn)行分析的試驗同樣重要。通過了解被排除試驗的情況,可以知道Meta分析是否有選擇偏倚。只有詳細(xì)列出被排除的試驗、有完整的文獻(xiàn)納入流程圖才得滿分。只列出納入與排除標(biāo)準(zhǔn),未列出具體試驗的,只得2分。
2.2.1 標(biāo)準(zhǔn)。異質(zhì)性檢驗可以用來確定進(jìn)行分析的研究是否具有同質(zhì)性,可以進(jìn)行合并。圖示法是直觀表示不同研究異質(zhì)性的常用方法,如將單項研究結(jié)果按研究類型分組或按發(fā)表年限排序的森林圖法(forest plots)、可指示哪些研究造成異質(zhì)性的放射圖法(radial plots)等。另外,還可用q統(tǒng)計量檢驗法進(jìn)行異質(zhì)性檢驗。只有說明了用什么方法進(jìn)行異質(zhì)性檢驗的研究才得4分。
2.2.2 測量。異質(zhì)性檢驗即統(tǒng)計量的齊性檢驗,是Meta分析的重要環(huán)節(jié)。一般認(rèn)為當(dāng)P>0.10時,各獨立研究結(jié)果一致性較好,采用固定效應(yīng)模型(fix effect model)進(jìn)行分析。如果存在異質(zhì)性,調(diào)查者對資料的匯總就要慎重,若合并資料仍然具有臨床意義,可采用隨機(jī)效應(yīng)模型(random effect model)分析。如果異質(zhì)性嚴(yán)重,建議不要進(jìn)行Meta分析,而應(yīng)尋找異質(zhì)性的來源,異質(zhì)性的來源一般有三方面:(1)臨床異質(zhì)性:如對象特征、診斷、干預(yù)、對照、研究地點、評價結(jié)局等不同;(2)方法學(xué)異質(zhì)性:研究設(shè)計與質(zhì)量不同;(3)統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性:不同試驗中觀察到的效應(yīng),其變異性超過了機(jī)遇本身所致的變異性。因此,當(dāng)異質(zhì)性嚴(yán)重時,研究者可以根據(jù)異質(zhì)性的來源進(jìn)行亞組分析或進(jìn)行敏感性分析,或考慮協(xié)變量的影響進(jìn)行Meta回歸分析等。
系統(tǒng)綜述尤其是Meta分析由于是對原各研究成果的統(tǒng)計合成,它不僅不能排除原始研究中存在的偏倚,而且在文獻(xiàn)查找和選擇過程中,如果處理不當(dāng),還會引入新的偏倚,導(dǎo)致合并后的結(jié)果歪曲了真實的情況。偏倚的種類主要包括發(fā)表偏倚、定位偏倚、引用偏倚、多次發(fā)表偏倚和有偏倚的入選標(biāo)準(zhǔn)等。在進(jìn)行Meta分析時,要對無意識的偏倚的潛在來源進(jìn)行控制。
2.3.1 入選標(biāo)準(zhǔn)偏倚。研究者應(yīng)圍繞研究目的制定客觀嚴(yán)密的納入或排除標(biāo)準(zhǔn)。采取有效的方法避免選擇偏倚的研究,得4分。檢查以上偏倚可采用先根據(jù)一個基本的入選標(biāo)準(zhǔn)收集全部研究,再考慮不同的入選標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行徹底的敏感度分析,這是檢查偏倚的最佳途徑。
2.3.2 信息提取偏倚。像任何其他需要解釋的數(shù)據(jù)收集過程一樣,觀察者可以有不同的意見??刂七@種類型的偏倚最理想的辦法是雙人獨立進(jìn)行,核查過程中遇到不同之處應(yīng)經(jīng)過討論決定。
2.3.3 發(fā)表偏倚。Meta分析也存在一個發(fā)表偏倚的問題,而且發(fā)表偏倚對Meta分析結(jié)果的影響很大。高質(zhì)量的Meta分析應(yīng)對發(fā)表偏倚進(jìn)行估計??刹捎寐┒穲D分析和計算失效安全數(shù)來檢查偏倚的程度。
2.3.4 敏感度分析。敏感度分析是檢查一定假設(shè)條件下所獲得結(jié)果的穩(wěn)定性的方法,其目的是發(fā)現(xiàn)影響Meta分析研究結(jié)果的主要因素,解決不同研究結(jié)果的矛盾性,發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生不同結(jié)論的原因。敏感度分析最常用的方法是分層分析,即按不同研究特征,如不同的統(tǒng)計方法、研究的方法學(xué)質(zhì)量高低、樣本量大小、是否包括未發(fā)表的研究等,將各獨立研究分為不同組后,按Mental-Haenszel法進(jìn)行合并分析,再比較各組及其與合并效應(yīng)間有無顯著性差異。每項Meta分析都應(yīng)包括敏感度分析,表明隨著不同假設(shè)、檢驗和標(biāo)準(zhǔn)的使用,會出現(xiàn)不同的結(jié)果。只有進(jìn)行了敏感度分析的研究才得4分。
2.4.1 統(tǒng)計方法。凡是使用公認(rèn)的合并方法的研究就得4分;而只進(jìn)行簡單的相加和平均研究的,得2分。
2.4.2 統(tǒng)計錯誤。應(yīng)該指明出現(xiàn)Ⅰ型錯誤(沒有顯著性差異卻得出有差異的結(jié)論)和Ⅱ型錯誤(有顯著性差異卻得出無差異的結(jié)論)的潛在問題。沒有指出統(tǒng)計錯誤的研究得0分。
2.4.3 可信區(qū)間。通常使讀者了解不同治療的成功率差異的可信區(qū)間比只知道顯著性檢驗的結(jié)果更有意義。給出了可信區(qū)間的研究得4分。
2.4.4 亞組分析。Meta分析的目的之一就是增加亞組分析的統(tǒng)計學(xué)功效,所謂亞組分析就是按不同研究特征,將各獨立研究分為不同組后,再進(jìn)行合并分析,比較各組及其與合并效應(yīng)間有無顯著性差異。對相關(guān)亞組進(jìn)行分析的研究得4分。
2.5.1 警告。一旦合并結(jié)果出現(xiàn),Meta分析者就應(yīng)努力根據(jù)以上所列的所有內(nèi)容,對其進(jìn)行分析,嘗試回答以下問題:新的治療對所有患者或某些亞組比老的方法好嗎?結(jié)論應(yīng)被采納還是只作為未來研究的建議?只有根據(jù)合并結(jié)果提出實際建議的研究才得4分。
2.5.2 經(jīng)濟(jì)學(xué)影響。結(jié)合Meta分析結(jié)果即關(guān)注藥物治療的效果,同時也關(guān)注藥物治療成本,在我國現(xiàn)行“醫(yī)改”政策下,考慮藥物的經(jīng)濟(jì)學(xué)影響顯得越來越重要了。只有進(jìn)行了徹底的經(jīng)濟(jì)學(xué)分析的研究才得4分。
共檢索到13項[6~18]隨機(jī)對照試驗的Meta分析研究,其中5項Meta分析合并的都是隨機(jī)對照臨床試驗結(jié)果,其余合并的是隨機(jī)對照臨床試驗和臨床對照試驗的結(jié)果,其質(zhì)量得分情況見表1。
表1 13項中藥抗病毒注射劑治療呼吸道感染隨機(jī)對照臨床試驗的Meta分析文獻(xiàn)的質(zhì)量得分Tab 1 The results of quality evaluation of reports of Meta-analysis for randomized controlled trials on treatment of respiratory tract infections by traditional chinese medicine injections
13項研究對明確的研究目的、異質(zhì)性分析、統(tǒng)計方法和可信區(qū)間以及警告等方面進(jìn)行了較好的強(qiáng)調(diào),而且有1項研究得到了84分的高分;但對統(tǒng)計錯誤、經(jīng)濟(jì)學(xué)影響、資助來源、亞組分析以及研究對象的基線特征等方面的強(qiáng)調(diào),卻顯得很不充分,其中對統(tǒng)計錯誤的強(qiáng)調(diào)沒有一項研究做到;對經(jīng)濟(jì)學(xué)影響的強(qiáng)調(diào)只有1項研究做到;對資助來源、亞組分析有2項研究做到了;對研究對象的基線特征描述有4項研究做到;其中2項研究描述還不完全只得了2分。13項研究的平均得分為(64±10.13)分,最高得分為84分,最低為52分。與孫福紅[19]等對2000年6項隨機(jī)對照試驗Meta分析文獻(xiàn)的質(zhì)量評價結(jié)果(平均分40.94±20.92)分相比,平均分升高,分值差距減少。對在此次質(zhì)量評價中考慮的5個方面的所有25個項目,13項研究對5個方面都涉及到了,對25個項目的涉及率最高為88%,最低為60%。
中醫(yī)藥是我國的瑰寶,中醫(yī)藥學(xué)在臨床上的普遍應(yīng)用逐漸得到了國際醫(yī)學(xué)界的重視和承認(rèn)。引入循證醫(yī)學(xué),可使中醫(yī)藥治療從個體走向群體,通過大樣本、標(biāo)準(zhǔn)化研究,對中醫(yī)藥的療效、安全性、劑型劑量給予科學(xué)的評價。發(fā)達(dá)國家在審批臨床課題、新藥研究領(lǐng)域時,都要求有隨機(jī)對照試驗的Meta分析結(jié)果。如果能將高質(zhì)量的研究成果進(jìn)行Meta分析,將會極大地促進(jìn)中醫(yī)循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展,對以后的中醫(yī)藥臨床研究也會有很大幫助。從這個意義上講,規(guī)范Meta分析的實施過程,嚴(yán)把Meta分析的質(zhì)量關(guān)是至關(guān)重要的。我國從20世紀(jì)90年代的起步至今,Meta分析的應(yīng)用已取得一些成果,無論從報告的數(shù)量到文獻(xiàn)的研究質(zhì)量都有了很大的提高,但與QUOROM聲明、CONSORT聲明清單和其他項目要求尚有差距。從以上研究結(jié)果可以看出,目前國內(nèi)的抗病毒中藥注射劑Meta分析文獻(xiàn)在以下方面還需得到改善。
若系統(tǒng)評價只包括那些有限的已發(fā)表的試驗,可能會導(dǎo)致假陽性結(jié)果,一項有效的Meta分析應(yīng)該盡可能將有關(guān)的試驗都納入。13項研究的文獻(xiàn)檢索方法基本上都是機(jī)檢。楊紅梅[7]提到“手工檢索多種呼吸系統(tǒng)疾病會議論文集,并盡量與有關(guān)專家及藥業(yè)公司聯(lián)系索取相關(guān)文獻(xiàn)”;袁麗萍[16]提到“收集廠家未發(fā)表的臨床研究”,但都未見其檢索內(nèi)容,也沒納入最終研究文獻(xiàn)中。
大部分研究只列出了文獻(xiàn)入選和排除的標(biāo)準(zhǔn),只有3項研究按照QUOROM聲明給出了文獻(xiàn)檢索流程圖,讓讀者了解試驗被排除的理由。讀者了解被排除的試驗是非常重要的,因為它們有可能與Meta分析的假設(shè)相悖。
這些指標(biāo)是為了使讀者能對Meta分析的有效性和可概括性進(jìn)行判斷,如果這些資料范圍有很大差異,結(jié)果就不具有可比性和可合并性。對研究對象基線特征只有4項研究予以描述,其中2項描述也不全面。對診斷標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)局指標(biāo)只有2~3項研究統(tǒng)一了診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效標(biāo)準(zhǔn),大部分研究沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。對干預(yù)的內(nèi)容,6項研究有詳細(xì)的描述,另外7項研究或沒有或信息不全。
原始研究的質(zhì)量好壞直接影響Meta分析的質(zhì)量,所以對原始研究進(jìn)行質(zhì)量評價是Meta分析不可缺少的一步。只有5項Meta分析進(jìn)行了質(zhì)量評價并有評價結(jié)果,其他研究提到了質(zhì)量評價但未給出評分結(jié)果。
在統(tǒng)計分析方面,統(tǒng)計方法和可信區(qū)間的運(yùn)用比較好,而對統(tǒng)計錯誤和亞組分析的描述卻嚴(yán)重不足。沒有一項Meta分析對統(tǒng)計錯誤進(jìn)行了描述,只有2項進(jìn)行了亞組分析。
在結(jié)果應(yīng)用方面缺少全面論述,尤其是對經(jīng)濟(jì)學(xué)分析的描述,僅有1項研究生論文[18]對這一點進(jìn)行了簡單的費(fèi)用-效果分析。
目前,Meta分析的應(yīng)用仍處于不斷完善的階段。Meta分析本質(zhì)上是一種觀察性研究,在應(yīng)用時不可避免會產(chǎn)生各種偏倚,因此在接受Meta分析結(jié)論前,不可盲目相信所有Meta分析都絕對可靠,應(yīng)注意做好追蹤研究。面對不斷增多的新的同類研究文獻(xiàn),應(yīng)做到定期收集,并重新對Meta分析進(jìn)行分析、評價,使Meta分析結(jié)果更完善,更具可靠性。中醫(yī)藥學(xué)與循證醫(yī)學(xué)的結(jié)合是必然趨勢,是中醫(yī)藥實現(xiàn)現(xiàn)代化的需要,Meta分析在中醫(yī)藥循證醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用,也必將促使中醫(yī)藥事業(yè)得到更好更快的發(fā)展。
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