麻醉誘導期間靶控輸注舒芬太尼對丙泊酚鎮(zhèn)靜作用的影響Δ

劉禮勝，張興安，邵偉棟，吳群林，曾曉暉，徐波，施沖

（1.廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院麻醉科，廣州市 510010；2.廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院藥學部，廣州市 510010）

舒芬太尼起效迅速、鎮(zhèn)痛效果強、可控性好，常復合丙泊酚全憑靜脈麻醉用于麻醉誘導與維持。但舒芬太尼可引起呼吸抑制和低血壓、心動過緩、胸肌強直等不良反應（ADR），而血藥濃度與藥物效應、ADR的發(fā)生率有密切關系。本研究擬通過觀察麻醉誘導期間舒芬太尼在睫毛反射、意識消失時對丙泊酚的量效關系，應用藥效學相互作用模型[1]進行非線性回歸擬合分析，通過等輻射法分析兩者的相互作用，探討舒芬太尼復合丙泊酚全憑靜脈麻醉時適宜的靶濃度值，為臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇符合美國麻醉師協(xié)會（ASA）Ⅰ或Ⅱ級全麻手術標準患者40例，年齡18～64歲，體質量49～75 kg，身高149～181 cm，體質量指數18～30 kg·m－2。排除有心血管系統(tǒng)、神經系統(tǒng)疾病，肝腎功能障礙，以及術前長期服用鎮(zhèn)痛或鎮(zhèn)靜類藥物史者。以舒芬太尼血漿靶濃度將患者隨機分為0 ng·mL－1（A組）、0.2 ng·mL－1（B組）、0.4 ng·mL－1（C組）、0.8 ng·mL－1（D組）4組，每組10例（男性、女性各5例）。本研究經廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，受試者均簽署書面知情同意書。

1.2 麻醉方法

入室后建立靜脈通道，在局麻下行橈動脈穿剌，行橈動脈血壓監(jiān)測與抽取血樣。連接Mp30多功能監(jiān)測儀（荷蘭Philips公司），監(jiān)測心電圖（ECG）、脈搏血氧飽和度（SpO2）、呼吸末二氧化碳分壓（PETCO2）、動脈血壓（BP），由麻醉信息管理系統(tǒng)（AIMS）自動實時采集監(jiān)測數據。面罩吸純氧，按設定的靶濃度進行舒芬太尼靶控輸注（TCI），舒芬太尼在整個研究中維持靶濃度不變。當舒芬太尼血漿濃度與效應室濃度達到平衡，開始丙泊酚TCI，初始靶濃度設定為1.0 μg·mL－1。當丙泊酚血漿濃度與效應室濃度達到平衡時每次增加0.5 μg·mL－1直至意識消失，每間隔1 min觀察睫毛反射、意識變化，同時記錄睫毛反射和意識消失時藥物預計血漿濃度和效應室濃度和劑量（令患者睜眼，用棉簽從眼角觸及睫毛，不出現閉眼反應時判定為患者睫毛反射消失；對語言刺激無反應且搖動雙肩無變化時判定為患者意識消失）。TCI系統(tǒng)采用TIAC-Ⅰ型靜脈麻醉控制儀（廣州億福迪醫(yī)療器械有限公司），以血漿濃度為目標靶濃度，按年齡、性別、身高、體質量、標準注射器（美國BD公司）進行設置。丙泊酚（意大利AstraZenecaS.p.A公司，批號：EW799）與舒芬太尼（湖北宜昌人福藥業(yè)有限公司，批號：080201）的TCI參照文獻[2，3]報道的各藥動學參數。記錄麻醉誘導期間BP、心率（HR）變化，觀察誘導期間胸壁肌僵、低血壓（收縮壓（SBP）≤80 mmHg（1 mmHg＝133.32 Pa））、心動過緩（HR≤50次·min－1）等ADR的發(fā)生情況。麻醉過程中如出現上述情況給予麻黃素或阿托品等相應處理，術后24 h內隨訪患者有無術中知曉。

1.3 藥物濃度檢測

輸注舒芬太尼達到血漿濃度與效應室濃度平衡后每3 min記錄TCI泵顯示的舒芬太尼和丙泊酚的血漿濃度，同時采取動脈血4 mL注入肝素試管中，離心分離血漿后分成2份，－20℃低溫保存，4周內測定丙泊酚與舒芬太尼濃度。丙泊酚用反相高效液相色譜法測定其血藥濃度[4]，通過測定丙泊酚與內標麝香草酚的峰面積比，經丙泊酚血藥濃度的標準曲線和回歸曲線（Y＝4.444C+0.187，r＝0.998）計算每個丙泊酚樣品的血藥濃度。丙泊酚最低定量限為0.1 μg·mL－1，精密度批內、批間變異均＜5%。舒芬太尼用高效液相色譜-質譜聯用法測定其血藥濃度[5]，以液相色譜-質譜聯用法測定舒芬太尼與內標芬太尼峰面積之比，經舒芬太尼血藥濃度的標準曲線和回歸曲線（Y＝3.1358C+0.2625，r＝0.9976）計算每個舒芬太尼樣品的血藥濃度。舒芬太尼最低定量限為0.05 ng·mL－1，精密度批內、批間變異均＜10%。標準品分別由捷利康公司和湖北宜昌人福藥業(yè)公司提供。

1.4 統(tǒng)計學方法

1.5 藥物相互作用分析

采用 GraphPad Prism 5 Demo（GraphPad Software，Inc.USA）軟件包。藥效學相互作用模型公式：

其中，ECprop，Effect（i）和 ECsuf，Effect（i）分別為每個患者睫毛反射消失或意識消失前、后丙泊酚與舒芬太尼血藥濃度的平均值；Effect為睫毛反射消失或意識消失；EC50，prop和 EC50，suf分別為 50%患者睫毛反射消失或意識消失時單用丙泊酚和舒芬太尼血藥濃度；ε為藥效學相互作用線形的無量綱參數。ε＝0為直線表示相加作用，ε≠0為曲線表示非相加作用。

ε＝0為相加作用，藥效學相互作用模型公式（1）轉換為：

ε≠0為非相加作用，藥效學相互作用模型公式（1）轉換為：

用公式（2）、（3）作非線性回歸分別擬合睫毛反射、意識消失時相加和非相加作用的 EC50，prop、EC50，suf或/和參數ε。分別將睫毛反射消失、意識消失時相加作用和非相加作用公式差異性行F檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義，確定是相加作用還是非相加作用。若為非相加作用，進一步用等輻射法分析兩者為協(xié)同或拮抗作用。等輻射法公式：

2 結果

2.1 一般情況

4組患者年齡、體質量、身高及體質量指數比較差異無顯著性（P＞0.05），見表1。觀察期間A組有1例患者麻醉誘導期間出現HR＜50次·min－1、BP＜80 mmHg，靜脈注射麻黃素后均恢復。所有患者無胸壁肌僵和術中不良記憶。

2.2 TCI系統(tǒng)準確性評價

舒芬太尼和丙泊酚實測血藥濃度與靶濃度呈線性相關，r分別為0.923、0.881。各組患者舒芬太尼實測血藥濃度相對穩(wěn)定，PE＝－6.9%，MDPE＝－10%，MDAPE＝14.4%，詳見圖1。隨著丙泊酚靶濃度階梯樣升高，丙泊酚實測血藥濃度值相應改變，PE＝－11.6%，MDPE＝－14.4%，MDAPE＝15%，詳見圖2。

表1 患者一般情況（n＝10±s）Tab 1 General state of patient（sn＝10±s）

表1 患者一般情況（n＝10±s）Tab 1 General state of patient（sn＝10±s）

組別A組B組C組D組年齡/歲39.6±12.640.7±11.039.8±11.238.3±10.0身高/cm 164.4±8.9163.2±9.2165.4±5.7165.1±7.5體質量/kg 62.5±6.462.1±8.264.3±6.860.6±9.3體質量指數/kg·m－2 23.1±1.623.4±3.323.5±2.522.3±3.7

圖1 舒芬太尼實測血藥濃度與預測靶濃度相關分析Fig 1 Correlation analysis of sufentanil between measured plasma concentration and predicted target concentration

圖2 丙泊酚實測血藥濃度與預測靶濃度相關分析Fig 2 Analysis on measured plasma concentration and target plasma concentration of propofol

2.3 藥物相互作用分析

用藥效學相互作用模型作非線性回歸分別擬合睫毛反射和意識消失時相加或非相加作用的 EC50，prop、EC50，suf和參數ε，睫毛反射消失時相加作用和非相加作用公式擬合差異性檢驗，F＝0.11（P＝0.74＞0.05）；意識消失時相加作用和非相加作用公式擬合差異性檢驗，F＝0.53（P＝0.47＞0.05），詳見表2。

表2 患者睫毛反射消失和意識消失前后丙泊酚和舒芬太尼實測血藥濃度（n＝10，±s）Tab 2 Measured plasma concentration of propofol and sufentanil before and after losing eyelash reflex and consciousnes（sn＝10±s）

表2 患者睫毛反射消失和意識消失前后丙泊酚和舒芬太尼實測血藥濃度（n＝10，±s）Tab 2 Measured plasma concentration of propofol and sufentanil before and after losing eyelash reflex and consciousnes（sn＝10±s）

與A組比較：＊P＜0.05；與B組比較：#P＜0.05；與C組比較：ΔP＜0.05vs.group A：＊P＜0.05；vs.group B：#P＜0.05；vs.group C：ΔP＜0.05

組別A組B組C組D組丙泊酚/μg·mL－1 3.87±0.343.90±0.773.12±0.772.61±0.56＊#睫毛反射消失前后均值舒芬太尼/ng·mL－1 00.18±0.050.41±0.130.67±0.09丙泊酚/μg·mL－1 2.74±0.262.67±0.812.31±0.731.58±0.66＊#Δ意識消失前后均值舒芬太尼/ng·mL－1 00.18±0.010.38±0.090.68±0.08

睫毛反射消失時等輻射法公式：ECprop/2.81 μg·mL－1+ECsuf/1.82 ng·mL－1＝1，意識消失時等輻射法公式：ECprop/4 μg·mL－1+ECsuf/1.98 ng·mL－1＝1?；颊呓廾瓷湎Ш鸵庾R消失時丙泊酚與舒芬太尼的量效關系的等效圖均呈直線，其中睫毛反射消失時ECprop＝2.81 μg·mL－1－1543.96×ECsuf，意識狀態(tài)消失時ECprop＝4 μg·mL－1－（2020.20×ECsuf），詳見圖3、圖4。

圖3 50%患者睫毛反射消失時丙泊酚與舒芬太尼的量效關系Fig 3 The dose-effect relation between propofol and sufentanil in 50%patients who loss eyelash reflex

圖4 50%患者意識消失時丙泊酚與舒芬太尼的量效關系Fig 4 The dose-effect relation between propofol and sufentanil in 50%patients who loss consciousness

2.4 全麻誘導期間丙泊酚效應室濃度

D組分別與A、B組比較，在睫毛反射與意識消失時丙泊酚的效應室濃度均明顯減少（P＜0.05）；與C組比較，D組在睫毛反射消失時丙泊酚的效應室濃度也明顯減少（P＜0.05），詳見表2。

3 討論

麻醉誘導期間常利用藥物相互作用特點復合用藥以達到治療作用最大化、ADR最小化的目的。等輻射法是一種簡單精確的分析藥物之間相互作用的一種方法，常用概率分析法或點斜法計算單獨用藥的ED50，再采用等輻射法分析[1，6，7]。阿片類藥物鎮(zhèn)靜作用弱，臨床常用劑量不能使患者意識消失，用概率分析法或點斜法無法得到單獨用藥時鎮(zhèn)靜催眠的ED50[8，9]。筆者采用最小二乘法非線性回歸擬合舒芬太尼和丙泊酚單獨用藥時的EC50和參數ε，再用等輻射法分析藥物之間的相互作用。

對全部血標本進行分析舒芬太尼與丙泊酚實測血藥濃度與目標濃度的r分別為0.9230、0.881，有良好的相關性。臨床通常認為MDPE＜15%、MDAPE＜30%TCI系統(tǒng)臨床應用可以接受。本研究觀察到的舒芬太尼與丙泊酚血藥濃度實測值與預測值誤差分別為MDPE＝－10%、MDAPE＝14.4%和MDPE＝－14.4%、MDAPE＝15%，低于臨床應用允許誤差范圍，能夠可靠維持血藥濃度的穩(wěn)定。

舒芬太尼與丙泊酚對鎮(zhèn)靜催眠作用可能為相加或協(xié)同作用。Schraag等[10]將30例行婦科手術的患者隨機分配到通過拉丁方設計的丙泊酚靶濃度為1、2、3、4、5或6 μg·mL－1與舒芬太尼靶濃度為0.1、0.2、0.3、0.5或1.0 ng·mL－1的兩兩組合的各組，各組進行靶控輸注并觀察麻醉誘導時患者意識消失點效應，并用極大似然法進行Logistic回歸分析，并得出意識消失時丙泊酚與舒芬太尼相互作用呈非線性關系，2藥在意識消失水平沒有顯示協(xié)同作用而只是相加作用。Hentgen等[11]使用等輻射法研究舒芬太尼與丙泊酚在甲狀腺手術中麻醉誘導氣管插管時、切皮時、甲狀腺切除時3個效應點2藥的相互作用，結果在切皮時和甲狀腺切除時兩種藥物的血藥濃度有明顯的負相關性，而在麻醉誘導氣管插管時隨著舒芬太尼靶濃度的線性升高使意識消失的丙泊酚的需要量只是輕微減少，2藥對意識消失的作用也沒有顯示有協(xié)同效應。筆者以臨床最常用的麻醉深度觀察指標——睫毛反射和意識變化作為鎮(zhèn)靜催眠的藥效學指標，在舒芬太尼臨床常用濃度范圍0.2～1 ng·mL－1內，通過檢測40例患者的舒芬太尼與丙泊酚血藥濃度，用藥效相互作用模型作非線性回歸擬合單獨用藥時丙泊酚與舒芬太尼的EC50和參數ε。睫毛反射消失時相加作用和非相加作用公式擬合差異性檢驗，F＝0.11（P＝0.74）；意識消失時相加作用和非相加作用公式擬合差異性檢驗，F＝0.53（P＝0.47），均無統(tǒng)計學差異，且睫毛反射消失、意識消失時量-效關系圖顯示均呈直線，證實舒芬太尼血藥濃度0.18～0.68 ng·mL－1與丙泊酚血藥濃度1.58～3.87 μg·mL－1范圍內兩者在鎮(zhèn)靜催眠方面呈相加作用，此結果與國外報道相似。

舒芬太尼可降低丙泊酚麻醉誘導期間的血藥濃度，減少丙泊酚用量。Forestier等[12]研究發(fā)現，接受冠脈搭橋手術的患者中，在腦電雙頻指數（BIS）監(jiān)測下麻醉給予靶控輸注丙泊酚復合使用不同效應室濃度的舒芬太尼（0.5、0.75、1、1.25、1.5 ng·mL－1），鋸胸骨前后舒芬太尼濃度分別為1.25 ng·mL－1、0.8 ng·mL－1時可使丙泊酚的效應室濃度達到最小即1.23 μg·mL－1、0.25 μg·mL－1，丙泊酚靶濃度調整次數少。Vuyk等[13]報道，單獨丙泊酚麻醉誘導時50%患者睫毛反射、意識消失血藥濃度（Cp50）分別為2.07 μg·mL－1和3.4 μg·mL－1。本研究所得結果稍高于此水平，分別為2.81 μg·mL－1和4 μg·mL－1，舒芬太尼靶濃度從0 ng·mL－1升至0.4 ng·mL－1使睫毛反射、意識消失的丙泊酚血藥濃度分別降低16%、19%，舒芬太尼靶濃度從0 ng·mL－1升至0.8 ng·mL－1使睫毛反射、意識消失的丙泊酚血藥濃度分別降低42%、33%，分別再降低26%和14%，明顯地降低了丙泊酚鎮(zhèn)靜催眠的血藥濃度，表明舒芬太尼靶濃度≥0.4 ng·mL－1時可明顯降低丙泊酚的效應室濃度，減少丙泊酚用量。

麻醉誘導期間舒芬太尼在一定范圍內可明顯降低丙泊酚在睫毛反射消失、意識消失時的血藥濃度，兩者在鎮(zhèn)靜催眠作用方面表現為相加作用。結合兩者藥物相互作用和臨床應用特點，推薦臨床以舒芬太尼靶濃度0.4～0.8 ng·mL－1為宜，但尚須臨床進一步驗證。

[1]Vuyk J，Engbers FH，Burm AG，et al.Pharmacodynamic interaction between propofol and alfentanil when given for induction of anesthesia[J].Anesthesiology，1996，84（2）：288.

[2]張興安，吳群林，王若松.NONMEM法分析靜滴異丙酚在中國人體的群體藥代動力學[J].中國臨床藥理學雜志，2004，20（6）：444.

[3]張興安，肖 彬，陳宇珂，等.兩種舒芬太尼靶控輸注系統(tǒng)的準確性[J].中華麻醉學雜志，2008，28（7）：597.

[4]吳群林，王 捷，王若松，等.RP-HPLC同時測定人血漿丙泊酚和利多卡因[J].中國藥學雜志，2001，36（4）：271.

[5]曾曉暉，石 磊，趙樹進，等.HPLC/MS/MS測定人血漿舒芬太尼的血藥濃度[J].中國臨床藥學雜志，2010，19（2）：93.

[6]Ichinohe T，Aida H，Kaneko Y.Interaction of nitrous oxide and propofol to reduce hypertensive response to stimulation[J].Can J Anaesth，2000，47（7）：699.

[7]陳 鴻，王國林，潘寧玲.等輻射分析法研究全麻誘導時異丙酚與氯胺酮的相互作用[J].中華麻醉學雜志，2003，23（7）：488.

[8]Bouillon TW，Bruhn J，Radulescu L，et al.Pharmacodynamic interaction between propofol and remifentanil regarding hypnosis，tolerance of laryngoscopy，bispectral index，and electroencephalographic approximate entropy[J].Anesthesiology，2004，100（6）：1353.

[9]張興安，吳群林，聶 煌.芬太尼和利多卡因對異丙酚靜脈麻醉作用的比較[J].中華麻醉學雜志，2001，21（10）：617.

[10]Schraag S，Mohl U，Bothner U，et al.Interaction modeling of propofol and sufentanil on loss of consciousness[J].J Clin Anesth，1999，11（5）：391.

[11]Hentgen E，Houfani M，Billard V，et al.Propofol-sufentanil anesthesia for thyroid surgery：optimal concentrations for hemodynamic and electroencephalogram stability，and recovery features[J].Anesth Analg，2002，95（3）：597.

[12]Forestier F，Hirschi M，Rouget P，et al.Propofol and sufentanil titration with the bispectral index to provide anesthesia for coronary artery surgery[J].Anesthesiology，2003，99（2）：334.

[13]Vuyk J，Engbers FH，Lemmens HJ，et al.Pharmacodynamics of propofol in female patients[J].Anesthesiology，1992，77（1）：3.