三陰性乳腺癌臨床特點(diǎn)、生物學(xué)特性及治療的研究進(jìn)展

李 健(綜述),武 彪(審校)

(南昌大學(xué)a.研究生院醫(yī)學(xué)部2009級(jí);b.第一附屬醫(yī)院普外科,南昌330006)

乳腺癌是一種生物學(xué)特征高度異質(zhì)性的惡性腫瘤,全世界每年約41萬(wàn)女性死于乳腺癌[1]。在我國(guó),乳腺癌發(fā)病呈上升趨勢(shì)[2]。乳腺癌有多種生物學(xué)行為,臨床病理特點(diǎn)和分子特征各不相同,其對(duì)治療的反應(yīng)和預(yù)后也明顯不同。根據(jù)其組織學(xué)、免疫組化及分子生物學(xué)技術(shù)可將其分為不同的類型,如根據(jù)組織學(xué)類型分類可分為:浸潤(rùn)性癌、早期浸潤(rùn)性癌及浸潤(rùn)性特殊型癌、浸潤(rùn)性非特殊型癌等。根據(jù)免疫組化特征進(jìn)行分類:激素受體陽(yáng)性的腫瘤、人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)陽(yáng)性的腫瘤及雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)、HER-2均陰性的腫瘤等。隨著腫瘤學(xué)研究的進(jìn)展,腫瘤患者臨床個(gè)體化治療已成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)發(fā)展的趨勢(shì)和要求,這也使傳統(tǒng)的腫瘤病理學(xué)分型方法面臨著巨大的挑戰(zhàn),目前針對(duì)三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)的研究主要集中于腫瘤病理學(xué)分型及治療研究。本文就TNBC臨床特點(diǎn)、生物學(xué)特性及治療的研究進(jìn)展作一綜述。

1 TNBC概念的由來(lái)

近年來(lái),隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和基因芯片技術(shù)的廣泛應(yīng)用,有研究發(fā)現(xiàn)某些基因表達(dá)譜與特定的疾病密切相關(guān)[3]。Perou C.M.等[4-5]通過(guò)cDNA微陣列技術(shù),利用聚類分析方法,對(duì)乳腺癌表達(dá)基因譜進(jìn)行分類:①Luminal A型;②Luminal B型;③Luminal C型;④Basal-like型;⑤HER-2型;⑥Normal breast-like型。這6個(gè)基因亞型有各自的特征,其中Normal breast-like型也稱為基底樣型,是指具有基底細(xì)胞基因表型,并不同程度地表達(dá)細(xì)胞角蛋白5(CK5)、細(xì)胞角蛋白17(CK17)、干細(xì)胞因子受體(c-kit)、層黏連蛋白及脂肪酸結(jié)合蛋白等基因。這類乳腺癌多見(jiàn)于青年女性及乳腺癌基因(breast cancer,BRCA)攜帶者,大部分(75%)有P53突變及BRCA突變[6-7]。TNBC即乳腺癌組織免疫組化結(jié)果表現(xiàn)為ER、PR和HER-2均陰性表達(dá)的乳腺癌。TNBC與基底樣乳腺癌有許多相似的特性,但二者之間并不等同[8],存在交錯(cuò)重疊。有文獻(xiàn)報(bào)道,TNBC大約50%～60%為基底樣型乳腺癌[9-10]。

2 TNBC的臨床特點(diǎn)及生物學(xué)特性

2.1 TNBC的臨床特點(diǎn)

有文獻(xiàn)報(bào)道,TNBC占所有乳腺癌類型的10%～17%[9-12]。而國(guó)內(nèi)各地區(qū)報(bào)道的比例差別也很大:廣州袁中玉等[13]報(bào)道為23.8%、天津楊德宏等[14]報(bào)道為21.4%、而南京李海志等[15]報(bào)道的只有5.6%。這可能與地域、統(tǒng)計(jì)時(shí)間及制定標(biāo)準(zhǔn)等不同有關(guān)。TNBC具有特殊生物學(xué)行為及臨床病理特征,患者多為絕經(jīng)前婦女,尤以西班牙和非洲裔美國(guó)婦女高發(fā)[16]。不管臨床分期如何,預(yù)后均較差,5年生存率為77%[11]。較早發(fā)生局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,內(nèi)臟轉(zhuǎn)移率高于骨轉(zhuǎn)移,腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率也較高,死亡風(fēng)險(xiǎn)較高[10];無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率、無(wú)病生存率和總生存率均較低[17]。在影像學(xué)檢查方面,TNBC在MRI上表現(xiàn)為單一病灶,腫塊型病變,腫塊邊緣光滑,異質(zhì)的環(huán)狀強(qiáng)化,持續(xù)性強(qiáng)化;T2加權(quán)像上呈高信號(hào)強(qiáng)度[18-19]。這些相對(duì)特異性MRI征象可用來(lái)幫助診斷TNBC,有助于臨床制定治療計(jì)劃和判斷預(yù)后。

2.2 TNBC的生物學(xué)特性

TNBC預(yù)后差的原因可能主要與它的生物學(xué)特性更具侵襲性及缺乏有效的減危手段有關(guān)。在治療后的1～3年內(nèi)為復(fù)發(fā)的高峰期,大多數(shù)病人死于治療的最初5年。而對(duì)病人進(jìn)行10年隨訪觀察后發(fā)現(xiàn),TNBC與其他類型乳腺癌之間的差異明顯縮小[17]。TNBC最常見(jiàn)的組織病理學(xué)類型為:浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌、唾液樣癌和化生性癌[9]。多為低分化,有著較高的組織學(xué)分級(jí)和有絲分裂計(jì)數(shù)[10]。Tan D.S.等[20]研究顯示,絕大多數(shù)TNBC組織學(xué)分為3級(jí),并推斷TNBC與非TNBC的組織病理學(xué)特征等差異主要源于組織學(xué)分級(jí)上的差別。乳腺癌基因1(breast cancer 1,BRCA1)是重要的抑癌基因,它編碼的蛋白在DNA損傷和修復(fù)中扮演重要角色,還在基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞凋亡和中心體復(fù)制等過(guò)程中起重要作用。有研究表明,80%～90%BRCA1乳腺癌為TNBC[21]。大多數(shù)BRCA1突變的乳腺癌也具有ER陰性、增殖細(xì)胞核抗原(ki-67)、表皮生長(zhǎng)因子受體(epithelial growth factor receptor,EGFR)和細(xì)胞角蛋白5/6(CK5/6)陽(yáng)性、高表達(dá)p53蛋白及常有p53基因突變、核分級(jí)較高和預(yù)后較差等特點(diǎn)[22]。BRCA1作為多功能蛋白可在多種生物通路中發(fā)揮腫瘤抑制作用。BRCA1基因突變和BRCA1功能相關(guān)蛋白基因序列變化均可影響B(tài)RCA1的腫瘤抑制功能,導(dǎo)致細(xì)胞基因組的不穩(wěn)定性和腫瘤易感性[20],從而導(dǎo)致乳腺癌的發(fā)生。另外,BRCA1介導(dǎo)的通路在TNBC中發(fā)揮重要的作用。所以BRCA1基因已成為乳腺癌治療研究的靶點(diǎn)之一。

3 TNBC的治療

目前還沒(méi)有針對(duì)TNBC的治療指南。因此,其治療一般按常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。系統(tǒng)性化療是主要的全身性治療手段。TNBC雖然對(duì)化療敏感,但易發(fā)生轉(zhuǎn)移。目前常用的內(nèi)分泌治療效果差,針對(duì)HER-2的靶向治療也不適合于TNBC。對(duì)于TNBC病人,仍需要制訂更有針對(duì)性的個(gè)體化治療方案。

3.1 化療

與其他類型乳腺癌相比,TNBC對(duì)化療也有較好的反應(yīng)率。治療BRCA1相關(guān)腫瘤的方法常用于治療TNBC。體外試驗(yàn)顯示,BRCA1相關(guān)乳腺癌因?yàn)锽RCA1功能失活或缺失,導(dǎo)致其對(duì)能破壞DNA結(jié)構(gòu)的藥物極其敏感[20],例如絲裂霉素C、鉑類藥物、烷化劑等。然而對(duì)于作用于有絲分裂紡錘體細(xì)胞毒藥物,如紫杉類及長(zhǎng)春新堿類等藥物卻表現(xiàn)出耐藥[20]。

新輔助化療。臨床研究顯示,TNBC對(duì)新輔助化療敏感性高。Torrisi R.等[23]發(fā)現(xiàn)術(shù)前對(duì)TNBC病人應(yīng)用含鉑類的化療方案治療4個(gè)周期;續(xù)用紫杉醇治療,1次·周-1,共3個(gè)療程,可誘導(dǎo)一個(gè)很高的部分緩解率。然后,給予含環(huán)磷酰胺和甲氨蝶呤的小劑量輔助化療4～6個(gè)月。與紫杉烷類相比,鉑類對(duì)BRCA1基因缺陷的乳腺癌病人療效更好。TNBC新輔助化療療效中,病理完全緩解率明顯高于非TNBC[24]。在各種新輔助化療方案中以4周期表阿霉素、順鉑及5-氟尿嘧啶連續(xù)輸注化療后序貫3周期紫杉醇(1次·周-1)療效最高,并且有較高病理完全緩解率[23]。此外,聯(lián)合序貫含有鉑類的化療藥物也應(yīng)該成為術(shù)前化療的重要方案之一。因?yàn)?TNBC多伴有BRCA1突變,BRCA基因與DNA雙鏈斷裂修復(fù)有關(guān)。而鉑類藥物可以阻滯DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄,并最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡[23]。

輔助化療。紫杉類藥物是目前臨床較為廣泛的一類抗腫瘤藥物。越來(lái)越多的研究顯示,紫杉類藥物對(duì)TNBC的治療有較高價(jià)值[25]。有文獻(xiàn)報(bào)道,對(duì)可手術(shù)的高危乳腺癌患者術(shù)后使用紫杉類藥物輔助化療后取得了較好療效。其獲得較好療效的原因可能是序貫給藥方式。Carey L.A.等[26]報(bào)道,對(duì)于晚期TNBC的治療仍以化療為主。目前只能通過(guò)借鑒一些臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果來(lái)選擇化療方案,現(xiàn)有的研究結(jié)果提示,TNBC對(duì)紫杉類、蒽環(huán)類藥物較為敏感[27]。但在一項(xiàng)回顧性分析中,采用蒽環(huán)類治療TNBC,結(jié)果表明,手術(shù)后繼以標(biāo)準(zhǔn)劑量的以蒽環(huán)類為主的化療方案并不能改善病人的不良預(yù)后[20]。可能的原因是TNBC中p53基因變異。因?yàn)镻53基因變異常導(dǎo)致蒽環(huán)類耐藥[28]。因此,對(duì)于有P53突變的病人不推薦使用蒽環(huán)類化療藥物。

高劑量化療。Nitz U.A.等[29]對(duì)WSGAM01隨機(jī)臨床研究顯示,高劑量化療能提高高危乳腺癌病人的無(wú)事件生存期,特別是對(duì)TNBC。因此,高劑量化療可考慮用于TNBC的治療,特別是針對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目在9個(gè)以上的高危乳腺癌病人,以期提高其無(wú)復(fù)發(fā)生存及總生存率。Nitz U.A.等[29]研究還顯示,在高劑量化療中獲益最多的是年輕的TNBC病人。Rodenhuis S.等[30]研究認(rèn)為,以烷化劑為基礎(chǔ)的高劑量化療在TNBC治療中有效。對(duì)此類型的乳腺癌值得更深入的研究。

3.2 靶向治療

TNBC因?yàn)镋R、PR、HER-2均不表達(dá),無(wú)法針對(duì)這些靶點(diǎn)進(jìn)行治療。但TNBC大多表達(dá)EGFR和c-kit,二者都是膜酪氨酸激酶受體。EGFR過(guò)度表達(dá)是TNBC的特征之一,是靶向治療的一個(gè)重要靶點(diǎn)[8]。EGFR的單克隆抗體——西妥昔單抗和EGFR的酪氨酸抑制劑——吉非替尼和埃羅替尼是兩類針對(duì)EGFR靶點(diǎn)的藥物,或聯(lián)合卡鉑應(yīng)用的Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行,目的在于觀察抑制EGFR的功能對(duì)TNBC的療效[8]。c-kit在TNBC中也過(guò)度表達(dá),是靶向治療的另一個(gè)重要靶點(diǎn)。其治療藥物有:伊馬替尼、舒尼替尼等,但應(yīng)用于臨床其治療效果有待于進(jìn)一步論證,期望不久的將來(lái)能使TNBC病人從中受益。此外,一種能同時(shí)抑制bcr-abl和scr家族激酶抑制劑的新型的小分子靶向藥物達(dá)沙替尼[31]的臨床研究正在進(jìn)行中,而且針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的人源化單克隆抗體——貝伐單抗已經(jīng)進(jìn)入乳腺癌臨床實(shí)踐指南中。

3.3 放射治療

Haffty B.G.等[21]對(duì)442例乳腺癌中的100例TNBC病人接受保乳手術(shù)者與放射治療相比,TNBC總生存率、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率較差。但在局控率方面,TNBC與其他類型沒(méi)有差別,因BRCA1功能缺失細(xì)胞對(duì)放射線敏感。因此,認(rèn)為TNBC對(duì)放射治療是敏感的,放射治療對(duì)局部控制有一定的療效。但是Carey L.A.等[26]報(bào)道放射治療并不能延緩病人生命。

4 結(jié)語(yǔ)

TNBC是基因芯片技術(shù)應(yīng)用于臨床,并結(jié)合細(xì)胞形態(tài)和細(xì)胞表面受體情況而總結(jié)的一個(gè)乳腺癌亞型,具有獨(dú)特的生物學(xué)及臨床特征。其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移模式與其他亞型乳腺癌不同,預(yù)后差,目前沒(méi)有針對(duì)性的治療指南。現(xiàn)代臨床病理學(xué)正在逐漸從單純的形態(tài)學(xué)診斷轉(zhuǎn)入形態(tài)學(xué)與分子表達(dá)特征相結(jié)合的診斷,隨著對(duì)乳腺癌分子基因表達(dá)譜及分子分型的研究,將會(huì)發(fā)現(xiàn)更多的分子治療靶點(diǎn)。

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