影響子宮內(nèi)膜癌術(shù)后放療療效的相關(guān)因素分析

徐曉穎 邵衛(wèi)仙 李國權(quán) 李 杰

子宮內(nèi)膜癌(endometrial cancer，EC)是婦科三大惡性腫瘤之一。近年來發(fā)病率逐步上升，嚴(yán)重威脅婦女，特別是老年婦女的身體健康。由于大多數(shù)為早期病變，手術(shù)治療是其主要的治療手段，并根據(jù)手術(shù)病理分期及復(fù)發(fā)高危因素選擇術(shù)后輔助治療，主要是放療、化療、內(nèi)分泌治療等的綜合治療。目前，輔助性放療的方式已經(jīng)從術(shù)前放療過渡到術(shù)后放療。我們收集了2005年1月～2008年2月，收治的74例術(shù)后接受放射治療的不同期別子宮內(nèi)膜癌患者的臨床資料，評價(jià)不同期別子宮內(nèi)膜癌術(shù)后放療后的生存情況，并做預(yù)后估計(jì)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2005年1月～2008年2月，我院放療科收治的74例子宮內(nèi)膜癌患者，術(shù)后均接受放射治療，年齡36～76 歲，平均年齡(57.16 ±1.09)歲，中位年齡56.8 歲;合并高血壓14例，合并糖尿病11例，未生育者1例，合并子宮肌瘤者10例，合并乳腺癌者2例。

1.2 隨訪情況

隨診時(shí)間從放療結(jié)束時(shí)間算起，生存時(shí)間從手術(shù)時(shí)間算起，術(shù)后兩年內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次，末次隨訪時(shí)間為2010年3月20日。其中1例Ⅳ期病例放療后失訪，其余病例均完成放療獲隨訪，失訪按死亡計(jì)算，隨訪率98.6%，平均隨訪時(shí)間(38.4 ±1.62)個(gè)月(范圍5～66個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為38.0個(gè)月)。

1.3 治療方法

手術(shù)治療方式:廣泛性全子宮切除術(shù)+全盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)48例，全子宮切除術(shù)+雙附件切除術(shù)20例，全子宮切除術(shù)+雙附件切除術(shù)+選擇性淋巴結(jié)清掃術(shù)4例，腫瘤減瘤術(shù)2例。其中23例同時(shí)聯(lián)合化療1～6個(gè)療程，方案為 TAC、TP、TC、APC、AP等。

放射治療方式:所有病例均接受放射治療。31例采用普通放療，43例采用3D-CRT治療，總量DT45～50 Gy/4.5～5周。外照射后均聯(lián)合192Ir腔內(nèi)后裝治療提高陰道殘端劑量。參考點(diǎn):陰道黏膜下0.5 cm。DT16～20 Gy，每次4～5 Gy，每周1～2次，碘伏陰道沖洗隔天一次，防止陰道黏連和感染。

1.4 療效評價(jià)

1.4.1 復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移 子宮內(nèi)膜癌治療后復(fù)發(fā)是治療6個(gè)月后，原發(fā)部位再次出現(xiàn)腫瘤;轉(zhuǎn)移是指治療后非原發(fā)部位出現(xiàn)的癌灶。局部復(fù)發(fā)率包括陰道復(fù)發(fā)率和盆腔復(fù)發(fā)率;遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。

1.4.2 生存指標(biāo) 總生存率(overall survival rate，OS):指術(shù)后觀察期間存活的患者數(shù)占全部觀察人數(shù)的比率;無病生存率(disease-free survival rate，DFS):指術(shù)后觀察期間腫瘤未復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移存活患者數(shù)占全部觀察人數(shù)的比率。

1.5 不良反應(yīng)評價(jià)

采用CTC 3.0分級標(biāo)準(zhǔn)，分為0度(無反應(yīng))、Ⅰ度(輕度反應(yīng))、Ⅱ度(中度可耐受)、Ⅲ度(重度不可耐受)、Ⅳ度(有嚴(yán)重并發(fā)癥)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS17.0 for Windows統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用卡方檢驗(yàn)，Binary Logistic回歸比較不同年齡、絕經(jīng)與否、病理分期、病理類型、淋巴結(jié)情況的組間差異。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特點(diǎn)

年齡以60歲為界限分組，＜60歲46例，≥60歲28例。絕經(jīng)前20例，絕經(jīng)后54例。根據(jù)1988年FIGO手術(shù)－病理分期，Ⅰ期29例(ⅠB 13例、ⅠC 16例)，Ⅱ期25例(ⅡA 15例、ⅡB 10例)，Ⅲ期17例(ⅢA 8例、ⅢC 9例)，Ⅳ期3例(ⅣA 2例、ⅣB 1例)。病理類型:子宮內(nèi)膜樣腺癌59例，非內(nèi)膜樣腺癌15例(透明細(xì)胞癌3例，漿液性腺癌1例，黏液腺癌1例，鱗癌8例，乳頭狀癌2例)。

2.2 復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移

本組術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)病例14例，其中陰道復(fù)發(fā)6例，盆腔復(fù)發(fā)5例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移7例(2例肺轉(zhuǎn)移，3例肝轉(zhuǎn)移，1例腹腔轉(zhuǎn)移，1例骨轉(zhuǎn)移)。兩年內(nèi)陰道復(fù)發(fā)率為 8.1%，盆腔復(fù)發(fā)率為 6.8%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為9.5%。2年內(nèi)死亡共6例，Ⅰ期1例、Ⅲ期3例和Ⅳ期2例。

2.3 OS及DFS統(tǒng)計(jì)結(jié)果

本組患者2年總生存率為91.9%。根據(jù)生存相關(guān)因素(年齡、絕經(jīng)情況、病理分期、病理類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況)分組，進(jìn)行OS及DFS統(tǒng)計(jì)，見表1。

表1 2年OS及DFS統(tǒng)計(jì)表(%)

2.4 兩年OS相關(guān)因素分析

根據(jù)生存相關(guān)因素(年齡、絕經(jīng)情況、病理分期、病理類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況)分組，進(jìn)行單因素統(tǒng)計(jì)分析。根據(jù)絕經(jīng)情況、病理類型、年齡分組比較，盡管OS差別很明顯，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05);根據(jù)病理分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行分組比較，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P ＜0.05)，見表 2。

表2 兩年OS的相關(guān)因素單因素分析結(jié)果(例)

2.5 2年OS多因素分析

通過Binary Logistic回歸分析子宮內(nèi)膜癌2年OS的各種影響因素，結(jié)果顯示:僅淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移明顯影響子宮內(nèi)膜癌患者的2年OS，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);病理類型、病理分期、年齡、絕經(jīng)等因素影響子宮內(nèi)膜癌的2年OS，但差異不顯著(P＞0.05)，見表3。

2.6 2年DFS相關(guān)因素統(tǒng)計(jì)分析

根據(jù)無病生存相關(guān)因素(年齡、絕經(jīng)情況、病理分期、病理類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況)分組，進(jìn)行單因素統(tǒng)計(jì)分析。絕經(jīng)前與絕經(jīng)后比較，盡管DFS差別很明顯，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.056)，根據(jù)年齡、病理分期、病理類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行分組比較，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P ＜0.05)，見表4。

2.7 2年DFS多因素分析

通過Binary Logistic回歸分析子宮內(nèi)膜癌2年DFS的各種影響因素，結(jié)果顯示:病理類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等因素明顯影響子宮內(nèi)膜癌患者2年DFS，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);年齡、病理分期、絕經(jīng)情況等因素影響子宮內(nèi)膜癌的2年 DFS，但差異不顯著(P＞0.05)，見表 5。

表3 2年OS多因素分析結(jié)果

表4 2年DFS的相關(guān)因素單因素分析結(jié)果(例)

表5 2年DFS多因素分析結(jié)果

2.8 術(shù)后單純放療和放療聯(lián)合化療對OS及DFS的影響

本研究資料中進(jìn)行術(shù)后聯(lián)合化療的大多數(shù)患者是Ⅲ～Ⅳ期。由于本組Ⅳ期病例數(shù)少(3例)，且均聯(lián)合化療，因此只針對Ⅲ期進(jìn)行分層研究，了解聯(lián)合化療對OS及DFS的影響，見表6。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析表明，是否聯(lián)合化療對OS及DFS無影響(P＞0.05)。

表6 聯(lián)合化療對OS及DFS的影響

2.9 放療不良反應(yīng)

74例患者放療主要不良反應(yīng)是乏力、腸道反應(yīng)、泌尿系統(tǒng)反應(yīng)和骨髓抑制等，其中腸道反應(yīng):Ⅰ度10例，Ⅱ度6例;泌尿系統(tǒng)反應(yīng):Ⅰ度3例，Ⅱ度1例。骨髓抑制:Ⅰ度16例，Ⅱ度10例，Ⅲ度3例(其中2例為經(jīng)歷數(shù)次化療后患者)，無1例發(fā)生Ⅳ度不良反應(yīng)。不良反應(yīng)發(fā)生率為22.1%，重度不良反應(yīng)發(fā)生率為4.0%。大多數(shù)不良反應(yīng)患者能耐受，經(jīng)對癥治療后，均能緩解恢復(fù)放療。

3 討論

子宮內(nèi)膜癌是女性生殖道最常見的惡性腫瘤之一，隨著醫(yī)療水平的提高，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢。由于子宮內(nèi)膜癌具有生長緩慢，擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移較晚，出現(xiàn)癥狀較早的特點(diǎn)，確診比較簡單容易，所以，多數(shù)患者診斷時(shí)病變較早，療效較好。Ⅰ期5年生存率為90%，5年總生存率為67%［1］。

子宮內(nèi)膜癌好發(fā)年齡50～70歲，平均診斷年齡63歲，主要發(fā)生于絕經(jīng)后婦女，占75%左右［2］。其中75%～80%為子宮內(nèi)膜腺癌。在本組研究中，患者平均年齡57歲，60歲以下病例46例，占62.1%。平均年齡有所降低，其中絕經(jīng)后占83.0%，所占比例有所增高，同時(shí)，早期病例所占比例為70.1%，其中Ⅰ期病例比例偏低(36.4%)，這可能與部分Ⅰ期患者術(shù)后未進(jìn)行放療有關(guān)。資料統(tǒng)計(jì)分析后顯示:發(fā)病在60歲以下的患者的2年DFS明顯高于60歲以上的患者，說明年齡是其中1個(gè)重要預(yù)后因素，這與Kaled等［3］報(bào)道的一致。同時(shí)，絕經(jīng)前后患者的生存率比較也顯示，絕經(jīng)前患者療效好，復(fù)發(fā)率低。本組資料結(jié)果說明，子宮內(nèi)膜癌是1種好發(fā)于中老年婦女尤其是絕經(jīng)后婦女的疾病，年齡越大，復(fù)發(fā)率越高，預(yù)后越差［4］。

子宮內(nèi)膜腺癌的輔助性放療已從術(shù)前放療為主，過渡到根據(jù)手術(shù)病理提供的信息對有高危因素者選擇的術(shù)后放療，Korcum等［5］對1999年至2008年157例子宮內(nèi)膜癌Ⅰ～Ⅲ期術(shù)后放射治療病例，進(jìn)行回顧性分析后得到2年OS為95%，Roberts等［6］報(bào)道392例術(shù)后子宮內(nèi)膜癌病例(具有中危因素，ⅠB～ⅡB期，G1～3級)研究中，接受放療組的2年DFS為99%。本組74例患者2年OS為91.9%，2年DFS為81.1%，其中ⅠB～ⅡB期2年DFS為90.7%(49/54)，略低于報(bào)道結(jié)果。可能與本資料病例數(shù)相對較少有關(guān)，部分病例隨診時(shí)間太短，還需要擴(kuò)大病例數(shù)和增加隨訪時(shí)間后進(jìn)一步隨診觀察。

許多資料研究結(jié)果表明，陰道殘端是子宮內(nèi)膜癌術(shù)后復(fù)發(fā)的最常見部位，其次是盆腔。有研究認(rèn)為子宮內(nèi)膜癌陰道殘端復(fù)發(fā)率約為5%～10%，術(shù)后輔助后裝腔內(nèi)放療可使早期高?；颊攉@益。在本組資料中，2年內(nèi)陰道復(fù)發(fā)率為8.1%，盆腔復(fù)發(fā)率為6.8%。陰道復(fù)發(fā)率相對盆腔復(fù)發(fā)率較高，也進(jìn)一步證實(shí)術(shù)后輔助腔內(nèi)后裝治療的必要性。

影響子宮內(nèi)膜癌生存率的因素很多，術(shù)后病理分期是影響子宮內(nèi)膜癌預(yù)后的重要因素。Ⅰ期5年生存率為90%左右，5年總生存率為67%［1］。這是由于晚期子宮內(nèi)膜癌占的比例不高，卻占了內(nèi)膜癌死亡的一半以上(55%)。本文研究顯示，早期病例(Ⅰ+Ⅱ期)與晚期病例(Ⅲ +Ⅳ期)比較，2年 OS(98.1%vs 75.0%)，2 年 DFS(90.7%vs 55%)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，早期病例治療效果優(yōu)于晚期病例，所以改善晚期子宮內(nèi)膜癌的治療是提高內(nèi)膜癌總療效的關(guān)鍵。有學(xué)者［7］研究后認(rèn)為，對ⅠC、Ⅱ、ⅢA期患者來說化療比放療更能提高OS和DFS?；熃M比放療組其不良反應(yīng)沒有明顯增多。由此研究者認(rèn)為對于ⅠC、Ⅱ、ⅢA期細(xì)胞學(xué)(+)患者，以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療是替代放療的1個(gè)合適的方法。在本組資料中，Ⅲ期2年 OS為82.4%，PFS 為 58.8%;Ⅳ期 2 年生存率為 33.3%(1/3)，晚期病例總2年OS為75%，DFS為55%，從生存數(shù)據(jù)上顯示本組研究中晚期病例的術(shù)后放療治療效果尚可，但對Ⅲ期病例術(shù)后放療同時(shí)聯(lián)合化療，聯(lián)合化療對OS和DFS無顯著影響?？赡芘c化療的方案不夠統(tǒng)一和樣本數(shù)少有關(guān)。需要隨機(jī)對照試驗(yàn)研究聯(lián)合化療對生存的影響。

早期患者影響預(yù)后的高危因素包括手術(shù)切緣不凈、子宮深肌層受侵、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分化差、特殊腫瘤病理類型等。Yasunaga等［8］研究表明，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是子宮內(nèi)膜癌最重要的預(yù)后因素。在本組資料中，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者2年OS和DFS明顯低于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，(61.5%vs98.4%，38.4%vs90.2%)，通過對 2年OS和DFS的統(tǒng)計(jì)分析后存在差異性顯著。所以，術(shù)中進(jìn)行一定的淋巴結(jié)清掃不僅能提供更準(zhǔn)確的分期，其本身更是1種治療手段。在研究資料中，有4例Ⅰ、Ⅱ期患者兩年內(nèi)出現(xiàn)盆腔復(fù)發(fā)和肝轉(zhuǎn)移等，究其原因，除了病理分化差或特殊病理類型以外，未進(jìn)行包括腹水細(xì)胞學(xué)檢查和盆腔腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃和活檢在內(nèi)的全面手術(shù)分期，影響了輔助治療方案的合理應(yīng)用也可能是其重要的原因之一。

在病理分型中以內(nèi)膜樣腺癌的預(yù)后較好。由于資料中還包含了透明細(xì)胞癌，漿液性、鱗癌等病理類型，但病例數(shù)少，所以將其歸入非內(nèi)膜樣腺癌研究。在本組資料中，內(nèi)膜樣腺癌和非內(nèi)膜樣腺癌2年無病生存率為88.1%和 53.3% ，與孫織等［9］報(bào)道的一致。所以，加強(qiáng)對非內(nèi)膜樣腺癌的綜合治療，能有效的改善子宮內(nèi)膜癌的預(yù)后。

放療作為輔助性治療時(shí)必須考慮其副作用，放療的毒性一般發(fā)生在胃腸道、泌尿生殖系、血液系統(tǒng)。絕大多數(shù)急性副作用是自限性的［10］。蔣鵬程等［4］報(bào)道早期放射性腸道反應(yīng)發(fā)生率14.2%。本資料中74例接受放療的患者，早期不良反應(yīng)發(fā)生率為22.1%，重度不良反應(yīng)發(fā)生率為4.05%，其中放射性腸道反應(yīng)21.6%。所有反應(yīng)經(jīng)對癥處理支持治療后，均能緩解恢復(fù)放療。本研究中，急性不良反應(yīng)的發(fā)生率略高于文獻(xiàn)報(bào)道，原因可能與大多數(shù)患者接受盆腔淋巴結(jié)清掃，一部分患者聯(lián)合化療，同時(shí)外照射后聯(lián)合腔內(nèi)治療有關(guān)。

隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，子宮內(nèi)膜癌的治療形成了以手術(shù)為主，放療、化療和激素治療為輔的治療模式。綜上所述，子宮內(nèi)膜癌主要以手術(shù)治療為首選，根據(jù)手術(shù)及病理檢查的分期結(jié)果，對病變范圍及影響預(yù)后相關(guān)危險(xiǎn)因素作出準(zhǔn)確地評估，結(jié)合患者全身狀況制定最佳的治療方案，對子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行個(gè)體化的治療已成為當(dāng)前的總趨勢。

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