女性避孕制劑的應(yīng)用研究進(jìn)展

楊婷，宮春愛，強(qiáng)磊，高申

(1第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院，上海 200433;2上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院)

目前全球非意愿妊娠率較高[1]。 2012年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)高達(dá)40%的女性存在意外妊娠情況，其中63%的女性選擇人工流產(chǎn)[2],嚴(yán)重影響了育齡女性的身體健康和生活質(zhì)量?，F(xiàn)代女性已從安全期避孕、性交中斷等傳統(tǒng)避孕方法轉(zhuǎn)換為更科學(xué)且可普遍使用的避孕方式。目前，避孕藥被認(rèn)為是使用最方便且最有效的避孕手段。上世紀(jì)60年代美國第一個(gè)復(fù)方口服避孕藥(combined oral contraceptive，COC) 美雌醇異炔諾酮Enovid-10 上市后，各研究機(jī)構(gòu)就根據(jù)女性更加看重的舒適便捷、健康保護(hù)、安全性及經(jīng)濟(jì)效應(yīng)，開發(fā)出了不同途徑的短、中、長效避孕制劑[3]。多樣化的避孕需求對(duì)避孕產(chǎn)品的研發(fā)和市場帶來更多新任務(wù)和新挑戰(zhàn)，一些新型避孕制劑均表現(xiàn)出良好的避孕效果。女性避孕制劑按使用途徑主要分為口服、陰道外用、內(nèi)置陰道環(huán)、皮下埋植避孕棒、皮下注射、宮內(nèi)放置節(jié)育器、透皮吸收等類型。在滿足不同人群對(duì)于不同使用方法的需求基礎(chǔ)上，女性避孕制劑同時(shí)致力于研究避孕效果的持續(xù)與持久性，主要分為短效、中效和長效3類[4]?，F(xiàn)將常用女性避孕藥物制劑的研究進(jìn)展綜述如下。

1 口服避孕藥

復(fù)方短效口服避孕藥(COCs)是目前使用最為廣泛的藥物類避孕方式,按劑型可分為利于保持干燥的糖衣片、可減少胃腸反應(yīng)的滴丸、方便服用的咀嚼片和我國首創(chuàng)的利于攜帶的紙型片[5]。按成分分為以雌激素、孕激素為主的兩大類，抑制排卵，對(duì)抗雄激素，同時(shí)抑制子宮內(nèi)膜增生，有效率高、不良反應(yīng)發(fā)生率低，不破壞婦女的生理周期，同時(shí)能降低某些婦科疾病的發(fā)病率[6]。目前COCs有4代產(chǎn)品;第1代以炔諾酮和炔雌醇為主，如復(fù)方炔諾酮片；第2代以左炔諾酮和炔雌醇為主，如復(fù)方左炔諾酮片；第3代以孕激素為主，如孕二烯酮炔雌醇片、去氧孕烯炔雌醇片；第4代以Yasmin為代表，含孕激素屈螺酮(DRSP)和炔雌醇(EE)。

近年，COCs的研究重點(diǎn)側(cè)重于選擇生物活性更強(qiáng)的孕激素和低活性的雄激素組合，以達(dá)到減少不良反應(yīng)的目的[7]。孕二烯酮(GEST)是第3代孕激素，其雄激素活性較弱而孕激素的生物活性強(qiáng)于孕二烯酮炔雌醇片、去氧孕烯炔雌醇片等，可減輕雄激素活性導(dǎo)致的不良反應(yīng)[8]。同時(shí)，GEST 是唯一不需要代謝就能發(fā)揮作用的孕激素，避孕有效率高。研究[9]發(fā)現(xiàn)，口服含有GEST的三相避孕藥物女性避孕失敗的主要原因是沒有按照規(guī)定服藥。

Yasmin作為第4代COCs，由3 mg DRSP與30 μg EE組成，2000年在歐盟國家批準(zhǔn)上市，2001年 5月得到美國食品和藥品管理局(FDA)的批準(zhǔn)，目前已成為最廣泛應(yīng)用的激素類避孕藥之一，是一種21/7(服用21天后停藥7天)周期的新型低劑量單相口服避孕藥。Yasmin中含有的DRSP是抗醛固酮螺內(nèi)酯衍生物，可作為抗鹽皮質(zhì)激素，抵抗機(jī)體水鈉潴留，避免因服用 COCs導(dǎo)致的肥胖。Yasmin可在有效避孕的基礎(chǔ)上治療痤瘡、改善經(jīng)期綜合征,是目前臨床發(fā)現(xiàn)的唯一與天然孕酮特性相近的孕激素，口服后被迅速吸收，生物利用度約為76%[10]。

降低COCs中雌、孕激素含量，可降低服用者心腦血管疾病的發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)[11]，雄激素生物活性降低也可減輕體質(zhì)量增加、痤瘡等不良反應(yīng)。研究[4]顯示，COCs中雌、孕激素含量降低不是避孕效果的影響因素，但因血清雌、孕激素濃度降低，漏服可導(dǎo)致女性受孕幾率增加。

2003年，可降低因漏服導(dǎo)致的妊娠風(fēng)險(xiǎn)的口服避孕藥物 Seasonale由FDA批準(zhǔn)上市[3]，服藥周期91天，包含30 μg EE+ 150 μg左炔諾孕酮( LNG)的活性片(84片)和安慰劑(7片)，Seasonale的的服藥方式可減少停藥期。2010年，主要活性成分為戊酸雌二醇酯(E2V)和地諾孕素(DNG)的Natazia通過FDA審批，成為第1個(gè)在美國獲準(zhǔn)上市的四相口服避孕藥，可通過抑制預(yù)排卵和卵巢17β-雌二醇等外周機(jī)制來達(dá)到避孕目的[6]，不影響促性腺激素的中樞作用機(jī)制。Natazia片劑包含4種不同的雌激素與孕激素比例規(guī)格：E2V 3 mg、E2V 2 mg/DNG 2 mg、E2V 2 mg/DNG 3 mg和E2V 1 mg，在為期28天的服藥周期內(nèi)，必須嚴(yán)格按照包裝上指導(dǎo)的順序服用，每天在相同時(shí)間口服一片，不可跳過或延后超過 12 h服藥。北美和歐洲的臨床試驗(yàn)[13]顯示, Natazia的珍珠指數(shù)(PI ,即每 100名婦女使用某種避孕辦法1年所發(fā)生的妊娠數(shù))分別為 1.64和 1.01,避孕效果較好。

2 外用避孕藥

外用避孕藥是將制劑放在陰道深處的子宮頸口附近，精子在此處受制劑作用而失去活力，不能通過子宮到達(dá)輸卵管，無法與卵子結(jié)合，也被稱為陰道殺精避孕劑，有凝膠劑、栓劑、膏劑、片劑、膜劑等多種不同劑型。

目前廣泛應(yīng)用的殺精劑壬苯醇醚-9(N-9)是一種非離子表面活性劑，殺精作用強(qiáng)，殺菌作用弱，對(duì)陰道及宮頸存在一定的刺激作用，無法預(yù)防主要性傳染疾病和艾滋病毒感染, 長期使用反而會(huì)提高經(jīng)由性交所致傳染疾病的患病風(fēng)險(xiǎn),N-9的避孕失敗率高達(dá)20%～25%[14]。

尋找兼具殺精和殺微生物作用，用于人體安全、方便、有效、可靠、容易被人接受的外用避孕藥是目前的研究熱點(diǎn)。上世紀(jì)80年代以來中外學(xué)者研究[15]發(fā)現(xiàn)，中藥蛇床子可抑制絮狀表皮癬菌、流感病毒的活性，還能損傷精子的微管系統(tǒng),導(dǎo)致精子失活、碎裂；黃柏可抑制痢疾桿菌、真菌、螺旋體、乙肝病毒的活性，可改變精液、宮頸黏液的理化性質(zhì),阻礙精子運(yùn)動(dòng)。蛇床子、黃柏及旱蓮草等藥可組成陰道炎治療經(jīng)驗(yàn)方“關(guān)玉散”，其水煎劑關(guān)玉液不但具有較強(qiáng)的殺精作用,而且可改變精液、宮頸黏液的理化性質(zhì)，同時(shí)關(guān)玉液的低pH值可加快精子的失活、碎裂過程。

由美國Biosyn有限公司開發(fā)的Savvy 陰道凝膠含有分屬氨氧化物、內(nèi)銨鹽兩種活性物，結(jié)合至微生物表面后，可使病原體磷脂膜不可逆破裂,最終導(dǎo)致微生物細(xì)胞凋亡, 這種非代謝滅活作用模式使得反復(fù)、長期用藥也無病原體突變和耐藥性發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)，有效殺精的同時(shí)陰道刺激作用低，患者耐受性好[16]。酸緩沖劑 BufferGel的作用機(jī)制是維持陰道酸度≤5, 使精子和病菌通過陰道和宮頸上皮進(jìn)入體內(nèi)的時(shí)候失活，在殺滅精子的同時(shí)殺滅微生物。BufferGel強(qiáng)化生理屏障的作用機(jī)制使其沒有誘導(dǎo)微生物耐藥性發(fā)展、同時(shí)又具有相當(dāng)高安全性的特點(diǎn)。陰道潤滑劑Amphora于2004年經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，成分中不含表面活性劑與激素。Amphora的強(qiáng)酸性可抑制多種性病病原體的活性，同時(shí)不影響人體正常乳酸菌增殖，是一種兼具殺精殺菌的酸化劑。Amphora特有的高生物黏附性和黏滯性可延長制劑在陰道內(nèi)留存時(shí)間，減少使用過程中的污染，安全性與避孕有效性良好，6個(gè)月內(nèi)妊娠率僅為10%[17]。

3 陰道環(huán)

陰道環(huán)是一種緩釋避孕制劑，一般以硅橡膠(可避免藥物首過效應(yīng))為載體，生物利用度優(yōu)于口服片劑，避孕有效率高；且使用簡單方便，可自行取放，給藥次數(shù)少，留置時(shí)間長，可避免片劑漏服引起的避孕失??；含有激素，但并不干擾人體正常的內(nèi)分泌功能；順應(yīng)性好，分為復(fù)方雌孕激素陰道環(huán)以及單純?cè)屑に仃幍拉h(huán)。復(fù)方雌孕激素陰道環(huán)避孕效果優(yōu)于單純?cè)屑に仃幍拉h(huán),不良反應(yīng)更少[18]。

由荷蘭歐加農(nóng)公司生產(chǎn)的復(fù)方避孕陰道環(huán)NuvaRing于2002年首次上市,主要活性成分為ENG與 EE。甾體藥物分子滲透速度較慢，控釋效果更好[19]，產(chǎn)生靜脈血栓的可能性也較小，在使用期間可能會(huì)出現(xiàn)異常的子宮出血副作用[20]。由德國Silesia公司生產(chǎn)的孕酮陰道環(huán)Progering○R、Fertiring○R已在智利和秘魯上市。Progering可以延長女性哺乳期閉經(jīng)，減少出血情況，提高女性血紅蛋白水平，改善貧血狀態(tài)，是一種可用于哺乳期婦女避孕的黃體酮緩釋陰道環(huán)，使用的3個(gè)月內(nèi)每天釋放約10 mg黃體酮。黃體酮的作用機(jī)制主要是增加催乳素的生物活性，是一種天然孕激素，用于哺乳期避孕具有較大優(yōu)勢(shì),給藥簡單方便。 Nestorone作為EE與烯諾孕酮(NES)的復(fù)方制劑,是由人口理事會(huì)開發(fā)的1年用陰道環(huán),NES無雄、雌激素、糖皮質(zhì)激素活性，有抗雄激素活性，這些特性可減弱激素相關(guān)不良反應(yīng)，避免雄激素樣不良反應(yīng)，其與孕酮受體的結(jié)合具有更高的專一性與選擇性。NES口服沒有活性，通過陰道環(huán)制劑給藥可產(chǎn)生高效避孕作用，舒適度好，初次使用21天，取出7天，可連續(xù)使用13個(gè)周期。Nestorone的長效多次使用性使其經(jīng)濟(jì)性好，使用滿意度高[21]。

4 透皮貼劑

Ortho Evra是第一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)上市的避孕透皮貼劑，含0.75 mg EE和 6.0 mg 諾孕曲明(NGMN)，是目前市場上銷售的骨架型透皮避孕貼片，每天可釋放諾孕曲明150 μg和炔雌醇20 μg入血。Ortho Evra使用方法為1周1貼，連續(xù)使用3周，停用1周[22]。報(bào)道[23]稱，Ortho Evra，臨床應(yīng)用避孕失敗率0.6%。避孕透皮貼劑的用戶滿意度高于口服避孕貼劑者[24]，但避孕透皮貼劑存在EE暴露增多的問題，可能會(huì)增加靜脈血栓的危險(xiǎn)。AG200-15 Agile Patch(AP)是一種新型周效避孕貼劑，由15 cm2藥物基質(zhì)層和控制藥物釋放的黏膠劑組成，總面積為26 cm2，含有2.30 mg EE與2.60 mg LNG。AP中EE釋放量低于Ortho Evra中EE釋放量，使用者發(fā)生靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)降低。

5 皮下埋植劑

Norplant R是第一個(gè)用于計(jì)劃生育的皮下埋植系統(tǒng)，于6根硅膠管中填裝LNG，埋植在人體皮下，藥物每天緩慢恒定釋放40～50 μg，劑量有效期為7年。Jadelle R是Norplant R的改進(jìn)皮下埋植劑，由2根硅膠管組成，劑量有效期是5年。盡管Norplant R在美國由于不易由未經(jīng)訓(xùn)練的人員從體內(nèi)取出等訴訟問題而不再被使用，但是在發(fā)展中國家依然繼續(xù)被使用，并逐漸被2根硅膠管組成的皮下埋植劑Jadelle R所取代[25]。

6 宮內(nèi)節(jié)育器(Intrauterine Device, IUD)

IUD的發(fā)展可追溯到古埃及時(shí)代，1939年前后傳入中國，1958年我國成功研制出不銹鋼圓環(huán)IUD。IUD通常以不銹鋼、塑料或硅橡膠等材料制成，有些還帶有銅、鋅、孕激素或某些藥物等活性物質(zhì)。IUD是目前世界上最流行的生育調(diào)節(jié)方式。目前，我國約有40%育齡婦女中采用IUD避孕[26]。IUD在可在人體局部發(fā)揮避孕作用，對(duì)全身功能的干擾少，通常可放置10年左右，是一種安全、有效、簡便、經(jīng)濟(jì)、可逆的避孕方法。產(chǎn)后使用IUD是一種安全的做法，禁忌少，益處多[27]。

7 皮下注射劑

長效避孕注射劑在國外通常被稱為“儲(chǔ)庫”(Depot)，經(jīng)由皮下或者肌內(nèi)注射，在人體內(nèi)持續(xù)緩慢釋放藥物，使藥物有效濃度能在預(yù)設(shè)時(shí)長內(nèi)得到保持，目前1次給藥可以達(dá)到幾個(gè)月甚至更久的避孕效果。Depot具有血藥濃度恒定、可持續(xù)并精準(zhǔn)恒速釋放藥物、普通注射器即可給藥且無需頻繁給藥等一系列優(yōu)點(diǎn)。

Depot按給藥系統(tǒng)主要分為油溶液、微晶混懸液、微球和原位凝膠4類。目前避孕時(shí)間達(dá)1個(gè)月的藥品主要有上海通用藥業(yè)有限公司的美爾伊避孕針(甲地孕酮/雌二醇)和美國Upjohn公司的Cyclofem(醋酸甲羥孕酮/環(huán)戊丙酸雌二醇)，后者在美國已經(jīng)停售，但在拉美亞洲一些國家仍然被廣泛使用。美國Pfizer公司的DMPA/DMPA-SC(醋酸甲羥孕酮)避孕時(shí)間可長達(dá)3個(gè)月，且尤其適合于產(chǎn)后及哺乳期避孕。目前CONRAD公司正在進(jìn)行LNG的前藥LNG-環(huán)丁基羧酸酯、LNG-丁酸酯的臨床研究，以期獲得1次給藥可有效避孕4個(gè)月的Depot。

避孕的同時(shí)應(yīng)注意藥物間相互作用及特殊疾病患者避孕方式的選擇。研究[28]表明，依賴CYP3A4肝藥酶代謝的相關(guān)藥物可影響口服避孕藥避孕效果。風(fēng)濕疾病患者可選用口服激素避孕藥，但激素避孕藥不適用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動(dòng)性或血栓風(fēng)險(xiǎn)增加的患者，包括有血栓形成、腎病綜合征、aPL陽性或活動(dòng)性血管炎病史的患者。對(duì)肥胖患者避孕藥的藥物代謝動(dòng)力學(xué)進(jìn)行評(píng)價(jià)后，發(fā)現(xiàn)肥胖患者避孕藥的有效性、安全性存在不確定性[29]。

綜上所述，常用女性避孕制劑有復(fù)方短效口服避孕藥(COCs)、外用避孕藥、陰道環(huán)、皮下埋植劑、宮內(nèi)節(jié)育器、皮下注射劑等。COCs主要代表藥物有孕二烯酮、 Yasmin； Seasonale、Natazia。外用避孕藥主要有陰道殺精避孕劑N-9、中藥水煎液關(guān)玉液、Savvy 陰道凝膠、酸緩沖劑 BufferGel等。陰道環(huán)有復(fù)方避孕陰道環(huán)NuvaRing、孕酮陰道環(huán)Progering○R及Fertiring○R、Nestorone等。AG200-15 Agile Patch是新型的周效避孕貼劑。皮下埋植劑的主要類型有Norplant R、Jadelle R。 宮內(nèi)節(jié)育器是目前世界上最流行的避孕方式。皮下注射劑的研究中最為關(guān)注的焦點(diǎn)是溶劑的安全性以及制劑存在的“突釋”和“拖尾”問題。把握和發(fā)展更加安全、有效、可逆、易用、多種選擇的避孕藥物已成為時(shí)代所趨。