中藥穴位貼敷治療小兒反復(fù)呼吸道感染文獻(xiàn)研究評(píng)述*

丁丹丹 鄭 軍 李 萍 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院(北京 100010)

凡小兒上呼吸道感染及下呼吸道感染次數(shù)增多,超過(guò)了一定范圍,稱為小兒反復(fù)呼吸道感染(recurrent respiratory tract infections,RRTI)。自 1987年全國(guó)兒科呼吸道疾病學(xué)術(shù)會(huì)議[1]明確 RRTI的概念以后,很多專家陸續(xù)論證了許多治療 RRTI行之有效的方法。

中藥穴位貼敷療法(以下簡(jiǎn)稱穴貼)是指將膏藥或用各種液體調(diào)和藥末而成的糊狀制劑,貼敷于一定的穴位或患部,通過(guò)藥物、腧穴及經(jīng)絡(luò)的作用,達(dá)到治療目的的一種獨(dú)特的中醫(yī)外治療法[2]。體現(xiàn)了中醫(yī)學(xué)“治未病”思想,及“內(nèi)病外治,殊途同歸”、“外治能補(bǔ)內(nèi)治之不及者”的治療原則。眾多文獻(xiàn)報(bào)道:該療法應(yīng)用于 RRTI的治療,不僅取得了較好的療效 ,更具有簡(jiǎn)便易行、毒副作用少、患兒依從性好等優(yōu)點(diǎn) ,值得推廣。同時(shí),發(fā)表的文獻(xiàn)中也暴露出一些研究方法的紕漏。

因此筆者以《CN KI中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)》、《中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù) (網(wǎng)絡(luò)版)》、《萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù) (北工大鏡像 )》、《Vip中國(guó)科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)》、《中華醫(yī)學(xué)會(huì)數(shù)字化期刊系統(tǒng)》為資料來(lái)源,時(shí)間限定在 1989年～ 2009年 10月。分別以“中藥貼敷”或“三伏貼”且“小兒反復(fù)呼吸道感染”或“復(fù)感”為題目、主題詞、關(guān)鍵詞及自由詞等方式檢索,共檢索相關(guān)文獻(xiàn) 26篇。對(duì)于內(nèi)容雷同文獻(xiàn)(6篇)則選取發(fā)表時(shí)間在前者(3篇),并剔除單純耳穴治療文獻(xiàn) 1篇、題名與內(nèi)容不符文章 1篇,共納入合格文獻(xiàn) 21篇。以其為研究對(duì)象,采用文獻(xiàn)計(jì)量分析法,對(duì)穴貼治療 RRTI的治療方法(包括用藥、選穴、療程等 )及療效進(jìn)行匯總,探討本療法治療本病的優(yōu)勢(shì)、不足及發(fā)展前景。

穴貼療法治療 RRTI的方法研究 藥物組成特點(diǎn)

21篇文獻(xiàn)中有 20篇列出了貼敷方的藥物組成(見表 1)?？梢钥闯?半數(shù)以上貼敷方的組成含有細(xì)辛、白芥子、生姜(或姜汁)、甘遂;其次為延胡索和冰片類芳香藥,二者在文獻(xiàn)中的比例也達(dá)到了 40%。

表1 穴貼方中使用頻率前 12位的藥物

現(xiàn)代穴貼療法治療本病多為清代醫(yī)家張璐“白芥子涂法”[3]改良而成。方中白芥子辛溫,合甘遂為逐飲峻劑,以祛“膠痼之痰”,同時(shí)白芥子具走竄之性,引諸藥入里?！侗静菥V目》謂甘遂“瀉隧道之水濕”,又通調(diào)水道,宣通肺氣。且現(xiàn)代藥理研究認(rèn)為,甘遂能增強(qiáng)腎上腺皮質(zhì)功能;對(duì)炎癥過(guò)程中炎癥介質(zhì)的釋放、毛細(xì)血管滲透性增強(qiáng)、滲出、白細(xì)胞游走、結(jié)締組織啟生等環(huán)節(jié)有抑制作用。細(xì)辛、生姜汁溫肺化飲 ,散寒利氣。細(xì)辛揮發(fā)油能松弛組胺、乙酞膽堿引起的離體氣管痙攣。延胡索辛散溫通,為血中氣藥,既能行血中之氣,又能行氣中之血。麝香能芳香開竅,使諸風(fēng)、諸氣所致經(jīng)絡(luò)壅閉得以宣通,更為引經(jīng)之藥。由于動(dòng)物類名貴中藥的產(chǎn)量稀缺且出于對(duì)珍惜動(dòng)物的保護(hù),故而現(xiàn)多改用冰片、樟腦、龍腦替代,并在貼敷前局部涂抹姜汁,使諸藥之性透過(guò)皮膚滲入脈絡(luò)發(fā)揮藥效,起到透皮、促進(jìn)藥物吸收的作用。諸藥合用,溫肺化痰,培元扶正,活血通絡(luò),調(diào)和氣血,共奏益氣固本之功。并認(rèn)為可改善肺部血液循環(huán),促進(jìn)炎癥的吸收[4]。

選穴特點(diǎn) 吳師機(jī)《理瀹駢文》曰:“五臟之系成于背,臟腑十二官皆在背。其穴并可入邪 ,故臟腑病皆可治背”,又說(shuō):“皮毛者,肺之合也……肺系屬背”。中藥貼敷治療小兒反復(fù)呼吸道感染在穴位的選擇上,多選用胸背部的腧穴,其中肺俞穴的使用率更達(dá)到 100%(見表 2)。

表2 穴貼方中使用頻率前 6位的穴位

肺俞穴為膀胱經(jīng)穴,為肺之背俞穴,是肺衛(wèi)經(jīng)氣輸注之處,用辛溫藥物敷貼穴位?？蛇_(dá)到溫肺固衛(wèi)、祛風(fēng)散寒之功效?，F(xiàn)代研究認(rèn)為,肺俞穴位置接近肺臟,在交感神經(jīng)鏈附近,針刺肺俞可增強(qiáng)呼吸功能,促進(jìn)支氣管內(nèi)炎癥物質(zhì)的吸收。

其次使用頻繁的為定喘穴(47.62%)。定喘穴為經(jīng)外奇穴,位于項(xiàng)背部夾督脈伴足太陽(yáng)經(jīng)而行,具有化痰、宣肺、平喘的功效,為止咳平喘特定穴,是治療哮喘的經(jīng)驗(yàn)穴,也是臨床用以治療呼吸道疾病的特定穴。現(xiàn)代研究認(rèn)為針刺定喘穴可有效緩解呼吸困難,增加肺的通氣量和最大通氣量。

另外,膏肓、天突、膻中、大椎四穴的在本類文獻(xiàn)中的出現(xiàn)率也在 30%以上。膏育為足太陽(yáng)膀胱經(jīng)的腧穴。此穴為助長(zhǎng)正氣之門,故主治肺系各種慢性虛損性疾病,臨床上常作為扶正祛邪、補(bǔ)益氣血之主穴。天突穴為陽(yáng)維、任脈之會(huì),能調(diào)五臟之逆氣,鎮(zhèn)咳定喘祛痰,具有較強(qiáng)的祛痰作用,可用于一切因痰濁阻滯引起的病癥?！栋侔Y賦》云:“咳嗽連聲,肺俞須迎天突穴。”膻中為心包絡(luò)募穴 ,又是任脈、足太陽(yáng)、足少陽(yáng)、手太陽(yáng)、手少陰經(jīng)的交會(huì)穴,為宗氣會(huì)聚之處,稱為氣之會(huì)穴。功能調(diào)氣降逆,寬胸利隔,主胸中之氣,且氣行則痰自消 ,凡胸中之氣病、痰病均可治療。故具有理氣治血通絡(luò)、寬胸利膈、止咳平喘等作用。這同現(xiàn)代研究認(rèn)為本穴位居胸腺的部位,可參加機(jī)體的細(xì)胞免疫的功能相符合。大椎穴為手足三陽(yáng)經(jīng)交匯穴,又隸屬督脈。有振奮陽(yáng)氣、補(bǔ)虛益腎之功,故亦具有補(bǔ)益胸中之氣而顧護(hù)衛(wèi)表的功效。另有張倩如等[5]采用分組、交替取穴法頗具特色。

貼敷時(shí)間、療程 中藥穴位貼敷治療 RRTI多于每年三伏、三九的第一天開始治療,近年已形成常規(guī)的治療體系,故常俗稱本療法為“三伏貼”、“三九貼”。所選 21篇文獻(xiàn)中有 19篇明確說(shuō)明了貼敷的時(shí)間,其中采用三伏天進(jìn)行貼敷治療的有 12篇,占 63.2%,另有 3篇采用三伏、三九每伏 (九)各貼敷一次的療法。療程方面,31%的研究者采用傳統(tǒng)的每伏 1次(即每伏第一天),共 3次的療法。有現(xiàn)代醫(yī)者[6,7]改良傳統(tǒng)方法,采用每伏3次,全夏 9次的療法,均獲得較好療效。也有研究者采用更多次的療法,如 16次療法[8],10次療法[9]等,指在增加治療治療療程,力求更好的療效。李杰等[10]的大樣本回顧性研究觀察到:本療法療程與療效呈正相關(guān),說(shuō)明堅(jiān)持一定貼敷年限,對(duì)治療效果很重要。

在三伏天應(yīng)用穴貼療法,是根據(jù)祖國(guó)醫(yī)學(xué)“春夏養(yǎng)陽(yáng)”的理論進(jìn)行的“冬病夏治”,正如《素問(wèn)?脈要精微論》所云:“四時(shí)之病,以其勝治之愈也”?！端貑?wèn)? 生氣通天》又云:“陽(yáng)氣者,若天與日…… ,是故陽(yáng)因而上,衛(wèi)外者也”,盛夏三伏 ,陽(yáng)氣至旺,腠理開泄,結(jié)合辛香溫?zé)嶙吒Z之品,同氣相求,最易將陰寒之氣消滅于蟄伏狀態(tài),又可為冬天儲(chǔ)備充足陽(yáng)氣。且反復(fù)呼吸道感染多在冬春氣溫變化時(shí)誘發(fā)或加重 ,盛夏緩解。據(jù)“緩則治本”的原則,在夏季應(yīng)用此法能使因寒冷刺激誘發(fā)的反復(fù)呼吸道感染癥狀減輕,發(fā)病頻率明顯減少,部分病人獲得痊愈 ,亦說(shuō)明此療法可增強(qiáng)機(jī)體的抗病能力,調(diào)整肺、脾、腎三臟功能,從而起到扶正固本的作用。同時(shí),伏天進(jìn)行治療,氣候炎熱,人體腠理疏松開泄,榮衛(wèi)通達(dá),有利于藥物的吸收,能達(dá)到更好的治療效果。

穴貼療法的改進(jìn)及創(chuàng)新 近 20年來(lái)部分學(xué)者對(duì)于傳統(tǒng)穴貼療法進(jìn)行了大膽的改進(jìn)和創(chuàng)新,他們或改進(jìn)貼敷藥物、穴位等,如胡之冬等[11]采用穴位敷貼神闕溫灸治療本病,亦獲得良好療效。

更多學(xué)者的創(chuàng)新體現(xiàn)在將本療法與口服中藥、捏脊、按摩、穴位注射、拔罐等療法相結(jié)合。如:董瑞等[12]獨(dú)創(chuàng)了穴位貼敷、藥液拔罐與口服中藥相結(jié)合的治療方案(國(guó)家專利冬病夏治FBP方案);馮曉純等[13]采用三伏天藥穴位貼敷配合捏脊的方法治療復(fù)感兒肺脾氣虛型;夏以琳等[6]以冬病夏治穴位敷貼配合“喘可治”肌注療法;龐隱[14]將穴位貼敷與中藥離子導(dǎo)入治療方相結(jié)合使用;張倩如等[9]采用穴位貼藥、耳壓配合推拿辨證施治;姜英[15]在穴位貼敷同時(shí)采用卡介苗多糖核酸穴位注射療法等等。以上研究均表明綜合療法優(yōu)于單純穴貼法。

穴貼療法治療 RRTI療效分析 納入研究的 21篇文獻(xiàn)中有明確有效率的文獻(xiàn)有 18篇,顯示總有效率在 60.38%～100%之間,中位數(shù) 93.5%,顯效率在 31～ 91.67%之間(中位數(shù)66.6%)。

李杰[10]等對(duì)其醫(yī)院近 16年應(yīng)用伏九貼治療的 11462例RRTI患者進(jìn)行了大樣本病例回顧研究。該研究包括成人及兒童,涉及病種包括反復(fù)呼吸道感染(11462例)、慢性支氣管炎和支氣管哮喘。認(rèn)為療效在 66～ 93%之間不等,且療效與病程呈負(fù)相關(guān),與療程成正相關(guān),與西醫(yī)學(xué)病種無(wú)關(guān)。

發(fā)病次數(shù)改善 RRTI的診斷是對(duì)單位時(shí)間內(nèi)上、下呼吸道感染反復(fù)發(fā)作超過(guò)規(guī)定次數(shù)而言的。因此,多數(shù)研究[16,17]均采用治療后隨訪 0.5～1年并觀察病例發(fā)生呼吸道感染次數(shù)是否改善的方法,以此評(píng)價(jià)治療效果。如孫靈芝等[18]采用穴位貼敷療法治療 288例 RRTI患兒。治療前以每月發(fā)病 1～ 2次為主者有 201例,占 69.8%;治療后每月發(fā)病少于 1次者 216例 ,占75.0%。

病情改善 包括病情分級(jí)、病程及病種的變化。鄧玉萍等[4]采用分級(jí)量化的方法觀察療效。結(jié)果示無(wú)論是在病程、發(fā)病次數(shù)和病情上病情分級(jí)在三級(jí)的患者均有更明顯的改善。孫靈芝等[18]采用穴位貼敷療法治療 288例 RRTI患兒。經(jīng)治療后 ,治療前以發(fā)病病程在 5～ 10天者為多,有 198例,占 68.8%;治療后發(fā)病病程在 5天以內(nèi)者 229例,占 79.5%。病程明顯縮短。且治療前患病病種以上感、支氣管炎為主者有 187例,占 64.9%;治療后發(fā)病以上感為主者有 245例 ,占 85.1%。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,治療前后差異非常顯著。此外,高秀真[19]觀察組治療前多數(shù)患兒有咳嗽、吐痰、多汗、惡風(fēng)等癥狀,經(jīng)治療后上述消失或明顯改善,提示觀察組患兒經(jīng)穴位貼敷治療后,可控制改善平時(shí)的亞健康狀態(tài)。

實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 一些研究還觀察了治療前后患兒各項(xiàng)免疫學(xué)指標(biāo)。夏以琳等[6]選用唾液 sIgA作為免疫觀察指標(biāo),觀察RRTI患兒外分泌液中 sIgA含量顯著低于正常值。而治療組與對(duì)照組在治療后均明顯提高患兒 sIgA水平,且兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)意義。另有大量研究[4,7,11,13,14,16,17]測(cè)定治療前后患兒血清免疫學(xué)指標(biāo),包括體液免疫(Ig G、Ig A、IgM及補(bǔ)體 C等)和細(xì)胞免疫指標(biāo) (即 T細(xì)胞亞群變化:CD3、CD4、CD8和 CD4/CD8),均提示有不同程度的改善,但改善的程度和具體項(xiàng)目結(jié)果尚存較大差異。總體結(jié)果提示穴貼療法具有增強(qiáng)免疫功能的作用,是治療小兒反復(fù)呼吸道感染及免疫功能低下的有效途徑。

綜上,治療小兒反復(fù)呼吸道感染的貼敷藥物多依據(jù)古方化裁,采用細(xì)辛、白芥子等辛溫發(fā)散的藥物 ,及甘遂、生姜 (姜汁)等化痰之品,并加入冰片等芳香類藥物,穴位多選用背俞穴,藥物與腧穴雙重協(xié)同作用,共奏溫肺健脾、補(bǔ)腎化痰飲之用。貼敷時(shí)間多選在三伏天陽(yáng)氣最盛之節(jié)氣進(jìn)行,起到鼓舞陽(yáng)氣,固其根基之效。貼敷療法簡(jiǎn)便易行,可與口服藥物或其它療法的同時(shí)進(jìn)行,提高療效。穴貼療法可減少呼吸道感染發(fā)病次數(shù)、并改善病情,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)從患兒免疫學(xué)指標(biāo)的改善方面提供本療法可提高患兒機(jī)體免疫力,增強(qiáng)體質(zhì)的證據(jù)。

存在的問(wèn)題及展望 治療中缺乏辨證論治的內(nèi)容

辨證論治是中醫(yī)學(xué)的精華,反復(fù)呼吸道感染的患兒可因各自體質(zhì)的不同表現(xiàn)出不同的證型[20]。如肺脾氣虛證、營(yíng)衛(wèi)失調(diào)證、脾腎兩虛證、肺脾陰虛證等[21]。但從搜集的文獻(xiàn)來(lái)看,極少有研究者對(duì)本病患兒的中醫(yī)辯證分型進(jìn)行闡述,僅有鄧玉萍[4]的研究認(rèn)為寒邪襲肺和痰濕阻肺療效最好,氣陰兩虛中以陰虛為主的治療效果較差,但該研究觀察病例數(shù)較少,尚缺乏同類的研究證實(shí)。建議今后的研究能更深入的探討本病的中醫(yī)證型的特點(diǎn)及其與療效之間的關(guān)系,從而挖掘穴貼療法治療小兒反復(fù)呼吸道感染的優(yōu)勢(shì)證型。

科研方法的嚴(yán)謹(jǐn)性問(wèn)題 在對(duì)文獻(xiàn)的匯總整理中發(fā)現(xiàn),部分研究的實(shí)驗(yàn)方法不規(guī)范,對(duì)照組選用的藥物及方法不統(tǒng)一,更有 6篇文獻(xiàn)未設(shè)置對(duì)照組或未說(shuō)明對(duì)照組治療方法。此外對(duì)本病的診斷及療效判定標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一。目前對(duì)于本病的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍沿用 1987年成都會(huì)議對(duì)本病的定義,但對(duì)其理解尚存異議。對(duì)于療效標(biāo)準(zhǔn)及評(píng)價(jià)指標(biāo)尚無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí),21篇文獻(xiàn)中注明療效判定標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)有 17篇,其中自擬療效標(biāo)準(zhǔn)或未說(shuō)明標(biāo)準(zhǔn)出處的有 6篇,引用先前同類研究療效標(biāo)準(zhǔn)的有 6篇,參考中醫(yī)兒科學(xué)或現(xiàn)代兒科學(xué)教材制定療效標(biāo)準(zhǔn)的有 2篇,采用國(guó)家中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》的 2篇,采用中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》相關(guān)療效標(biāo)準(zhǔn)的 1篇?？梢姌?biāo)準(zhǔn)判斷混亂,加之各研究觀察隨訪期限差異大(從 2個(gè)月到 3年不等),各研究之間結(jié)果可比性差。

綜上,筆者建議今后研究應(yīng)嚴(yán)謹(jǐn)設(shè)計(jì)科研方案,選擇公認(rèn)的藥物[22]或療法進(jìn)行對(duì)照研究,采用統(tǒng)一的診斷及療效判定標(biāo)準(zhǔn);采用多中心、大樣本及規(guī)范選穴及統(tǒng)一藥物治療;實(shí)驗(yàn)研究應(yīng)在遠(yuǎn)期療效及作用機(jī)理方面進(jìn)行深入研究;充分利用現(xiàn)代生物技術(shù)的提取及吸收技術(shù),篩選有效藥物成分,并借鑒現(xiàn)代西藥關(guān)于藥物透皮機(jī)制的研究成果,改進(jìn)貼敷制劑的制作工藝,提高穴貼療法的臨床療效。

[1] 胡儀吉,執(zhí)筆.全國(guó)兒科呼吸道疾病學(xué)術(shù)會(huì)議紀(jì)要:反復(fù)呼吸道感染診斷參考標(biāo)準(zhǔn) [J].中華兒科雜志,1988,26:41-42.

[2] 周 煒,王麗平,張樹源.穴位貼敷療法的臨床應(yīng)用[J].中國(guó)針灸,2006,26(12):899-903.

[3] 清?張璐.張氏醫(yī)通[M].北京:中國(guó)中醫(yī)藥出版社,1995:85.

[4] 鄧玉萍.中藥穴位敷貼防治小兒反復(fù)呼吸道感染 60例[J].湖北中醫(yī)雜志,2008,30(1):38-39.

[5] 張倩如,程建東,艾 宙,等.穴位貼藥為主治療小兒反復(fù)呼吸道感染 53例 [J].中國(guó)針灸,2001,21(1):42.

[6] 夏以琳,徐亞娜.穴位敷貼治療小兒反復(fù)呼吸道感染 70例 [J].中醫(yī)外治雜志,2007,16(6):42-43.

[7] 徐文平,王艷春.中藥三伏敷貼治療小兒反復(fù)呼吸道感染 80例觀察 [J].黑龍江中醫(yī)藥,2008(3):19.

[8] 韓 群,陳燕萍.中藥敷貼合離子導(dǎo)入法治療小兒反復(fù)呼吸道感染 90例[J].上海中醫(yī)藥雜志,2004,38(11):26-27.

[9] 張倩如,程建東,艾 宙,等.穴位貼藥為主治療小兒反復(fù)呼吸道感染 53例 [J].中國(guó)針灸,2001,21(1):42.

[10] 李 杰,王雪峰.伏九貼膏的臨床研究 [J].遼寧中醫(yī)雜志,2003,30(9):727-728.

[11] 胡之冬,俞 虹,胡秀葦.神闕溫灸貼穴位敷貼神闕溫灸貼穴位敷貼治療反復(fù)呼吸道感染對(duì)紅細(xì)胞免疫指標(biāo)的影響[Z].首屆全國(guó)兒童呼吸系統(tǒng)疾病學(xué)習(xí)班資料匯編,2003:75-76.

[12] 董 瑞,秦洪義,劉 蘋,等.中醫(yī)“冬病夏治”FBP方案防治小兒呼吸病的療效評(píng)估[J].北京中醫(yī),2007,26(8):479-480.

[13] 馮曉純,李香玉.捏脊配合穴位貼敷治療復(fù)感兒肺脾氣虛型研究[J].長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2008,24(6):735.

[14] 龐 隱.中藥離子透入治療兒童反復(fù)呼吸道感染的療效觀察[J].上海醫(yī)藥,2003,24(2):83-85.

[15] 姜 英,羅慶道.中藥穴位敷貼加穴位注射治療小兒反復(fù)呼吸道感染 38例 [J].安徽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2000,19(3):33-34.

[16] 吳新泉,彭 建.中藥貼劑穴位貼敷治療兒童反復(fù)呼吸道感染 68例 [J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2008,5(26):69.

[17] 孫 斌,陸衛(wèi)娟.咳喘膏防治小兒反復(fù)呼吸道感染150例臨床觀察 [J].中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) ,2007,13(12):34-35.

[18] 孫靈芝,林 山,佟淑云.穴位貼敷防治小兒呼吸道復(fù)感 288例臨床觀察 [J].中國(guó)針灸,1995,(05):21.

[19] 高秀真.穴位貼敷治療小兒反復(fù)呼吸道感染的效果觀察[J].上海護(hù)理,2002.2(3):30-32.

[20] 莊洪濤.玉屏風(fēng)口服液治療反復(fù)性呼吸道感染 86例[J].陜西中醫(yī),2005,26(4):351.

[21] 王力寧,汪受傳,韓新民.小兒反復(fù)呼吸感染中醫(yī)診療指南[J].中醫(yī)兒科雜志,2008,4(6):3-4.

[22] 高福芬.胸腺肽治療小兒反復(fù)呼吸道感染 102例分析[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志,1997,26(10):595-596.