尤瑞克林對急性腦梗死患者不同時期神經(jīng)元特異性烯醇化酶的影響

何 平,陳建南,孫定衛(wèi)

神經(jīng)元特異性烯醇化酶 (NSE)是神經(jīng)元損傷的敏感性標(biāo)志,具有高度特異性[1]。病理研究表明,急性腦梗死患者梗死灶中心壞死區(qū)及其周圍的缺血半暗帶神經(jīng)元大量死亡,導(dǎo)致NSE經(jīng)血 -腦脊液屏障入血,使血 NSE水平增高。NSE的研究為診斷和治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供了新方法?；謴?fù)組織血流灌注,減輕缺血再灌注損傷,保護缺血半暗帶仍是目前神經(jīng)科研究的主要內(nèi)容。尤瑞克林 (Urinary kallidinogenase)是從尿液中提取的蛋白水解酶,臨床研究證實其能激活自身激肽原酶 -激肽系統(tǒng),將激肽原轉(zhuǎn)化為激肽和血管舒張素,起擴張腦缺血部位微動脈、促血管新生、減輕神經(jīng)元損傷等生物學(xué)效應(yīng),達(dá)到保護缺血半暗帶的作用[2]。本研究通過觀察急性腦梗死患者應(yīng)用尤瑞克林前后血清 NSE水平變化及神經(jīng)功能缺損改善情況,探討尤瑞克林的腦保護作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇 2009年1月—2010年 1月在海南省人民醫(yī)院急診病房住院的急性腦梗死患者 76例為研究對象,年齡43～77歲,平均 (60.4±6.5)歲,均在發(fā)病 24～48 h內(nèi)入院,符合全國第四屆腦血管病會議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3],并經(jīng)顱腦 CT或 MRI檢查診斷為急性腦梗死,均為頸內(nèi)動脈系統(tǒng)腦梗死且首次發(fā)病。排除標(biāo)準(zhǔn):顱腦 CT或 MRI顯示為腦出血或梗死部位有出血改變者;重要臟器功能不全,如心功能不全、慢性肝功能不全或腎衰竭者;已服用或?qū)⒈仨毷褂醚芫o張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 (ACEI)類藥物患者;過敏體質(zhì)或有藥物過敏史者。按照隨機數(shù)字表法將 76例患者分為尤瑞克林組和常規(guī)治療組:尤瑞克林組 38例,男 23例,女 15例,平均年齡(61.3±6.4)歲,治療前美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分量表 (NIHSS)評分為 (21.1±7.5)分;常規(guī)治療組 38例,男 22例,女 16例,平均年齡 (61.3±7.1)歲,NIHSS評分為 (20.4±7.1)分。同期選取健康體檢者 25例為正常對照組,男 14例,女 11例,平均年齡 (60.6±6.2)歲。均無中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及心、肺、肝、腎疾病。

1.2 治療方法 常規(guī)治療組:丹參川芎嗪針 10ml(貴州益佰興業(yè)制藥有限公司)加入 0.9%氯化鈉注射液 250 ml中靜脈滴注,1次 /d,連用 10 d;阿司匹林片 100 mg口服,1次 /d,連用 10 d,可使用降血壓、降血脂、降血糖藥物,禁用其他腦保護藥物。尤瑞克林治療組在上述治療基礎(chǔ)上給予注射用尤瑞克林 (廣東天普生化醫(yī)藥有限公司)0.15 PNA,加入0.9%氯化鈉注射液 250ml內(nèi)靜脈滴注,30～60 min內(nèi)滴完,1次 /d,連用14 d。

1.3 檢測方法 尤瑞克林組和常規(guī)治療組患者分別于入院當(dāng)天,治療的第 3、7、14天采集空腹靜脈血 3m l,置于無熱源及內(nèi)毒素的試管中,1 500 r/min離心10min,用移液器取上層血清置于刻度離心管中 -20℃保存,采用酶聯(lián)免疫法測定NSE水平,試劑盒由瑞典 CanAg Diagnostics公司生產(chǎn),按試劑盒使用說明書嚴(yán)格操作,正常對照組一次性采血檢測 NSE水平。

1.4 神經(jīng)功能缺損評分 根據(jù) NIHSS標(biāo)準(zhǔn)分別在入院當(dāng)天,治療的第 3、7、14天對兩組急性腦梗死患者進(jìn)行神經(jīng)功能缺損程度評分。

1.5 不良反應(yīng)觀察 分別于治療前及治療的第 3、7、14天對患者的肝腎功能、尿常規(guī)進(jìn)行檢測。

2 結(jié)果

2.1 血清 NSE水平比較 尤瑞克林組和常規(guī)治療組患者入院當(dāng)天血清 NSE水平分別為 (20.1±3.4)μg/L和 (19.6±3.3)μg/L,均高于正常對照組的 (5.7±2.2)μg/L,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 (t值分別 18.73和 18.50,P＜0.01)。治療前兩組患者的血清 NSE水平間差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05),治療后第 3、7天尤瑞克林組患者血清 NSE水平明顯低于常規(guī)治療組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05,見表 1)。組內(nèi)比較:尤瑞克林組患者治療后第 3、7、14天血清 NSE水平與治療前比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05);常規(guī)治療組患者治療后第 7、14天血清 NSE水平與治療前比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05),而治療后第 3天血清 NSE水平與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05,見表 1)。

表 1 兩組患者治療前后血清 NSE水平比較 ±s, μg/L)Tab le 1 Comparison of serum NSE level between two groups patientsbefore and after treatment

表 1 兩組患者治療前后血清 NSE水平比較 ±s, μg/L)Tab le 1 Comparison of serum NSE level between two groups patientsbefore and after treatment

注:與本組內(nèi)治療前比較,*P＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療后第 3天 第 7天 第 14天尤瑞克林組38 20.1±3.4 11.5±3.8* 8.9±3.3* 7.5±2.7*常規(guī)治療組 38 19.6±3.3 18.4±4.3 13.6±3.1*8.5±2.6*t值.645 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 0.651 7.412 6.399 1

2.2 神經(jīng)功能缺損程度評分比較 尤瑞克林組在治療后第 3天,NIHSS評分較入院時降低 (P＜0.05),常規(guī)治療組在治療后第 7天 NIHSS評分才開始明顯降低 (P＜0.05)。兩組患者治療前及治療后第 3、7天 NIHSS評分間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義,在治療后第 14天時,兩組 NHISS評分間差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05,見表 2)。

表 2 兩組患者治療前后 NIHSS評分比較 ±s,分)Tab le 2 Comparison of NIHSS scores between two groups patients before and after treatment

表 2 兩組患者治療前后 NIHSS評分比較 ±s,分)Tab le 2 Comparison of NIHSS scores between two groups patients before and after treatment

注:與本組內(nèi)治療前比較,*P＜0.05

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2.3 不良反應(yīng) 治療組出現(xiàn)一過性血壓下降 2例,面色潮紅2例,減慢滴速后均自行緩解。兩組均未見心、肝、腎功能損害。

3 討論

烯醇化酶是糖酵解途徑中的關(guān)鍵酶,廣泛存在于生物體內(nèi),參與體內(nèi)的糖酵解代謝過程。NSE是一種參與糖酵解的烯醇化酶的 γγ亞型,主要存在于大腦神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞,有高度的組織特異性,當(dāng)缺血、缺氧、中毒或損傷時,腦組織細(xì)胞膜的完整性被破壞,其從細(xì)胞內(nèi)釋放出來,由于血 -腦脊液屏障的破壞,便進(jìn)入血液循環(huán)中。大量研究證實,NSE是神經(jīng)元損傷標(biāo)志酶中最靈敏的指標(biāo),可對神經(jīng)元損傷進(jìn)行定量評價[4-5]。Woetrgen等[6]對大鼠腦缺血模型的研究結(jié)果顯示,腦缺血后血 NSE水平與腦缺血時間、腦梗死容積及嚴(yán)重程度密切相關(guān)。腦損傷和腦缺血患者急性期血清 NSE水平明顯升高,腦卒中后 24 h NSE開始升高,48～72 h可達(dá)高峰,7～14 d逐漸下降[7]。

有文獻(xiàn)報道,尤瑞克林只選擇性擴張缺血組織的微動脈,增加缺血腦組織血流量,改善腦微循環(huán),改善梗死灶內(nèi)供血,對正常區(qū)域動脈供血影響不大[8];尤瑞克林能促進(jìn)損傷部位新生血管的生成:基因工程和基因敲除等研究顯示,在缺血組織中加入尤瑞克林基因可以改善缺血,增加缺血預(yù)適應(yīng)[9]。有研究者將尤瑞克林基因?qū)氪竽X中動脈閉塞的動物模型的腦室內(nèi),發(fā)現(xiàn)其能明顯減少缺血誘導(dǎo)的神經(jīng)功能損傷,促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的存活,減少神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡和炎癥細(xì)胞的浸潤,促進(jìn)新生血管生成和神經(jīng)元再生;尤瑞克林通過抑制炎癥反應(yīng)及超氧化物的產(chǎn)生、降低還原型輔酶Ⅱ (NADPH)的活性[10],減輕缺血再灌注損傷,降低神經(jīng)元凋亡,從而改善急性期神經(jīng)功能缺損癥狀。

本研究中 76例急性腦梗死患者發(fā)病48 h內(nèi)血清 NSE水平均明顯高于正常對照者,提示急性腦梗死患者早期就存在神經(jīng)元的損傷和死亡。尤瑞克林組患者治療后第 3天,血清 NSE水平明顯低于常規(guī)治療組,也明顯低于治療前水平,NIHSS評分亦明顯減少;常規(guī)治療組患者治療后第 3天血清 NSE水平無明顯下降,與治療前比較也無明顯降低。雖然治療后期尤瑞克林組患者血清 NSE水平與常規(guī)治療組無明顯差異,但其NIHSS評分明顯低于常規(guī)治療組。這與尤瑞克林的隨機雙盲多中心臨床試驗結(jié)果是相符的[11]。尤瑞克林誘導(dǎo)的血管新生[10]和神經(jīng)再生[12]可能是其改善急性腦梗死患者遠(yuǎn)期預(yù)后的作用機制。

由此可見,尤瑞克林可通過擴張缺血組織血管,增加缺血腦組織血流量,改善腦微循環(huán),減輕缺血再灌注損傷,減少神經(jīng)元凋亡,減輕炎癥反應(yīng),抑制 NSE產(chǎn)生,阻止中樞花生四烯酸級聯(lián)引起的腦水腫和腦梗死的進(jìn)展,緩解所伴隨的神經(jīng)癥狀,從而改善急性腦梗死患者的預(yù)后,為患者的神經(jīng)康復(fù)奠定良好的基礎(chǔ),其療效明顯優(yōu)于常規(guī)治療組,且臨床應(yīng)用中不良反應(yīng)較少,值得在臨床推廣應(yīng)用。

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