抗氧化營(yíng)養(yǎng)素對(duì)尿毒癥患者微炎癥狀態(tài)的影響

許敏玲,胡綺雯,丁德良

尿毒癥患者存在著以炎癥細(xì)胞因子輕度升高為特征的微炎癥狀態(tài)[1]。炎癥反應(yīng)的程度與尿毒癥患者心血管事件的發(fā)生率和病死率密切相關(guān)[2]。而心血管病又是尿毒癥患者最主要的并發(fā)癥和首要的死亡原因。因此,積極控制尿毒癥患者的微炎癥狀態(tài),對(duì)延緩動(dòng)脈粥樣硬化,減少尿毒癥心血管病并發(fā)癥有一定意義。尿毒癥患者在血液透析時(shí)一些氨基酸會(huì)流失,再加上飲食攝入不足很容易發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良和體內(nèi)必需的維生素缺乏。例如,尿毒癥患者缺乏長(zhǎng)鏈脂酰輔酶 A代謝的必需物質(zhì)——左旋肉毒堿,有實(shí)驗(yàn)研究提示左旋肉毒堿為有效的氧自由基清除劑,可通過(guò)抑制細(xì)胞內(nèi)信號(hào)遞質(zhì)活性氧的生成,減輕細(xì)胞微炎癥反應(yīng),從而保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞[3]。此外,在食物的營(yíng)養(yǎng)素中,如維生素中的維生素 A、胡蘿卜素及維生素 E、C和 K,氨基酸中的蛋氨酸、組氨酸和半胱氨酸,都具有抗氧化和清除自由基作用。因此,本研究探討補(bǔ)充左旋肉毒堿和維生素 C、E對(duì)尿毒癥患者微炎癥及其相關(guān)的心血管病并發(fā)癥的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 在我院透析中心 2008年進(jìn)行維持性血液透析治療的尿毒癥患者 50例,采用抽簽法將 50例尿毒癥患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組 (各 25例)。治療組中男 12例,女 13例;平均年齡 (52.2±5.1)歲;平均透析時(shí)間 (23.6±14.7)個(gè)月;原發(fā)疾病為慢性腎小球腎炎 17例,高血壓腎病3例,糖尿病腎病 4例,多囊腎 1例。對(duì)照組中男 13例,女12例;平均年齡 (54.6±7.5)歲;平均透析時(shí)間 (30.0±22.3)個(gè)月;原發(fā)疾病為慢性腎小球腎炎 19例,高血壓腎病3例,糖尿病腎病 2例,梗阻性腎病 1例。入選患者近 3個(gè)月來(lái)無(wú)原發(fā)病活動(dòng),無(wú)急性感染、手術(shù)創(chuàng)傷,無(wú)嚴(yán)重心力衰竭、活動(dòng)性肝病及腫瘤等合并癥發(fā)生。兩組患者均采用聚礬膜透析器,透析頻率為 2～3次 /周,每次 4 h。

1.2 方法 治療組患者于每次透析結(jié)束時(shí)用 20 ml 0.9%氯化鈉注射液加左卡尼汀 (即左旋肉毒堿)2 g/次,維生素 C 1 g/次,靜脈注射,并口服維生素 E 50 mg/d,療程為 3個(gè)月;對(duì)照組透析后即行常規(guī)用藥,未給予上述抗氧化劑治療。兩組治療期間常規(guī)用藥方案維持不變。

1.3 觀(guān)察指標(biāo) (1)常規(guī)生化指標(biāo)檢測(cè):在血液透析前抽取靜脈血,檢測(cè)常規(guī)生化指標(biāo):血紅蛋白 (Hb)、血清總膽固醇 (TC)、三酰甘油 (TG)、低密度脂蛋白 (LDL)和高密度脂蛋白 (HDL)。并采用 ELISA法檢測(cè)治療前后血清炎癥標(biāo)志物 IL-6、TNF-α、CRP的水平,試劑盒購(gòu)自上海森雄科技實(shí)業(yè)有限公司 (進(jìn)口分裝,美國(guó) R＆D公司生產(chǎn))。研究還測(cè)定治療前后氧化應(yīng)激的改變,使用脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物丙二醛(MDA)作為氧化應(yīng)激的標(biāo)志物,采用硫代硫巴比妥酸比色法測(cè)定,試劑盒購(gòu)自南京建成生物工程研究所。(2)監(jiān)測(cè)治療期間的臨床癥狀,如血壓、心率、心力衰竭、心律失常等;并進(jìn)行心電圖、心臟彩超檢測(cè)。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組患者的炎癥因子及 MDA水平比較 本研究結(jié)果顯示,補(bǔ)充左卡尼汀和必要維生素治療后 CRP、IL-6、TNF-α水平較治療前均有不同程度的下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05);血清脂質(zhì)過(guò)氧化物 MDA水平較治療前也有明顯下降 (P＜0.05)。治療組與對(duì)照組比較,僅 TNF-α水平間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05),而 CRP、IL-6及 MDA水平間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05,見(jiàn)表 1)。

2.2 治療前后兩組患者的血紅蛋白及血脂水平比較 治療后對(duì)照組和治療組患者的血紅蛋白水平均有提高,與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05),但治療組與對(duì)照組比較血紅蛋白水平間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。血脂水平無(wú)論是治療前后組內(nèi)比較,還是組間比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05,見(jiàn)表 2)。

2.3 治療前后兩組患者心血管體征及心功能指標(biāo)比較 治療后治療組患者的收縮壓、每分鐘心排血量 (CO)上升,與治療前比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。治療前兩組患者的心率、收縮壓、CO、左室射血分?jǐn)?shù) (LVEF)、左室質(zhì)量指數(shù) (LVMI)、室間隔厚度 (LVST)間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),治療后除 CO外,上述各指標(biāo)組間比較差異仍無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05,見(jiàn)表3)。

3 討論

有研究報(bào)道尿毒癥維持性血透治療患者普遍存在微炎癥狀態(tài)[1,4]。這種微炎癥狀態(tài)指非病原微生物感染引起的狀態(tài),表現(xiàn)為循環(huán)系統(tǒng)中炎性蛋白、炎性細(xì)胞因子升高,如炎癥因子CRP、IL、TNF-α等增高。此外,尿毒癥患者由于代謝紊亂和透析的原因,抗氧化物質(zhì)活性明顯降低,表現(xiàn)為紅細(xì)胞表面MDA含量的增加和谷胱甘肽的減少,而導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)氧化損傷敏感[5]。這種加重的氧化應(yīng)激還可引起脂質(zhì)過(guò)氧化或脂蛋白的變性,細(xì)胞膜也會(huì)遭受損害。氧化應(yīng)激反應(yīng)可激活血液中的中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞,活化補(bǔ)體系統(tǒng),導(dǎo)致炎性蛋白和炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生增加。腎功能減退致體內(nèi)過(guò)度存留中小分子毒素以及蛋白質(zhì)的修飾加速和被修飾蛋白質(zhì)的清除障礙,導(dǎo)致微炎癥狀態(tài)的進(jìn)一步加重。這種微炎癥狀態(tài)可造成尿毒癥患者心血管事件危險(xiǎn)性增加,促進(jìn)動(dòng)脈硬化和血管鈣化,造成營(yíng)養(yǎng)不良,加重貧血等;介導(dǎo)體內(nèi)產(chǎn)生級(jí)聯(lián)炎癥反應(yīng),導(dǎo)致多器官、多組織損傷,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和生存率[6]。

抗氧化劑治療是控制微炎癥的有效策略,它能使細(xì)胞免受自由基的傷害。天然的抗氧化劑主要有維生素 C、維生素 E與胡蘿卜素。目前研究發(fā)現(xiàn)左卡尼汀、維生素 C、維生素 E等營(yíng)養(yǎng)素具有降低慢性炎癥和氧化應(yīng)激的作用[7]。左卡尼汀又稱(chēng)維生素 BT,是一種特殊的氨基酸,主要從飲食中攝取或由賴(lài)氨酸和蛋氨酸生化合成。其主要功能是將長(zhǎng)鏈脂肪酸運(yùn)載進(jìn)入線(xiàn)粒體,參與支鏈氨基酸代謝和脂肪酸過(guò)氧化反應(yīng),清除多余的脂肪酸,在氧化代謝和線(xiàn)粒體的能量產(chǎn)生和轉(zhuǎn)運(yùn)中發(fā)揮重要作用。尿毒癥患者由于肉類(lèi)和乳制品攝入不足,合成能力下降,透析清除等原因,易發(fā)生左卡尼汀缺乏,繼而影響線(xiàn)粒體內(nèi)游離脂肪酸的氧化、在細(xì)胞質(zhì)中聚集,不能進(jìn)入三羧酸循環(huán),引起能量缺乏,并產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用[8]。因此,長(zhǎng)期血液透析患者容易出現(xiàn)乏力、低血壓、肌痙攣、心律失常,甚至心力衰竭等[9]。用左卡尼汀等營(yíng)養(yǎng)素治療后,血透患者血壓有顯著的升高,但與對(duì)照組比較無(wú)明顯差異,提示補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)素本身對(duì)血壓影響較小。此外,本研究還發(fā)現(xiàn)左卡尼汀治療后,CO顯著增加,較對(duì)照組也明顯提高。其機(jī)制可能與左卡尼汀加強(qiáng)心肌細(xì)胞的能量代謝,使心搏出量增加,收縮壓增高。但研究中未發(fā)現(xiàn)治療前后心率以及心臟結(jié)構(gòu)的變化。左卡尼汀等營(yíng)養(yǎng)素的支持治療對(duì)心臟結(jié)構(gòu)的遠(yuǎn)期療效及心血管并發(fā)癥的干預(yù)作用,有待進(jìn)一步研究。

本研究發(fā)現(xiàn)這些營(yíng)養(yǎng)素的補(bǔ)給降低了患者炎癥反應(yīng)蛋白和炎癥因子 (CRP、IL-6和 TNF-α)的表達(dá),并且降低氧化應(yīng)激標(biāo)志物 MDA在血漿中的濃度。但與對(duì)照組比較,補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)素后僅 TNF-α水平間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示尿毒癥維持性血透患者補(bǔ)充左卡尼汀等營(yíng)養(yǎng)素治療能降低微炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng),特別是對(duì)于 TNF-α有明顯的降低作用。此外,還能明顯提高 CO。研究顯示抗氧化劑可調(diào)節(jié)免疫及炎性遞質(zhì),并降低內(nèi)毒素、清除氧自由基、抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)、穩(wěn)定細(xì)胞膜結(jié)構(gòu),從而保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞,達(dá)到改善微循環(huán)的目的[10]。本研究還發(fā)現(xiàn)血透患者在常規(guī)治療或左卡尼汀補(bǔ)充治療后,血紅蛋白量均有顯著增高,但對(duì)脂類(lèi)代謝,如 TC、TG、HDL、LDL均無(wú)明顯影響。既往報(bào)道顯示尿毒癥患者 TG、TC、LDL均有不同程度的升高,尤以 TG、LDL升高最顯著,而 HDL則降低[11]。脂代謝異?？蓞⑴c微炎癥狀態(tài)的發(fā)生,并協(xié)同營(yíng)養(yǎng)不良、貧血等因素導(dǎo)致尿毒癥患者心血管并發(fā)癥的發(fā)生。因此,多方位控制尿毒癥患者微炎癥、脂質(zhì)代謝、營(yíng)養(yǎng)不良等因素具有重要意義?？寡趸瘎┤缱罂嵬?、維生素 C、維生素 E能有效降低尿毒癥患者的微炎癥反應(yīng),并可提高 CO,是尿毒癥治療的一項(xiàng)重要舉措。

表 1 治療前后兩組患者的炎癥因子及 MDA水平比較 ±s)Tab le 1 Comparison of the serum levels ofCRP,IL-6,TNF-αand MDA in two groups before and after treatment

表 1 治療前后兩組患者的炎癥因子及 MDA水平比較 ±s)Tab le 1 Comparison of the serum levels ofCRP,IL-6,TNF-αand MDA in two groups before and after treatment

注:與治療前比較,*P＜0.05

組別 例數(shù) CRP(mg/L)治療前 治療后IL-6(ng/L)治療前 治療后TNF-α(pmol/L)治療前 治療后MDA(μmol/L)治療前 治療后治療組 25 4.5±1.4 3.8±1.3* 163±72 132±46* 21.2±4.9 18.5±4.9* 6.3±1.7 5.7±1.2*對(duì)照組 25 4.4±1.6 4.2±1.7 177±74 155±56 22.3±4.2 21.6±4.3 6.6±1.9 6.3±1.8 t值.240 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 0.412 1.250 0.678 1.587 0.802 2.381 0.471 1

表 2 治療前后兩組患者的血紅蛋白及血脂水平比較 ±s)Table 2 Comparison of the levels of hemoglobin and lipids in two groupsbefore and after treatment

表 2 治療前后兩組患者的血紅蛋白及血脂水平比較 ±s)Table 2 Comparison of the levels of hemoglobin and lipids in two groupsbefore and after treatment

注:與治療前比較,*P＜0.05

組別 例數(shù) Hb(g/L)治療前 治療后TC(mmol/L)治療前 治療后TG(mmol/L)治療前 治療后HDL(mmol/L)治療前 治療后LDL(mmol/L)治療前 治療后治療組 25 67.5±9.3 74.3±11.5*5.74±1.39 6.22±1.47 1.79±0.81 1.57±0.89 1.21±0.43 1.42±0.66 3.03±0.75 2.93±0.84對(duì)照組 25 69.9±9.8 76.5±12.3*6.13±2.12 5.85±1.78 1.51±0.82 1.67±0.32 1.41±0.53 1.44±0.72 2.99±0.98 3.27±1.02 t值.287 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 0.888 0.653 0.769 0.801 1.215 0.529 1.465 0.102 0.162 1

表 3 治療前后兩組患者的心功能和心臟結(jié)構(gòu)的變化 ±s)Table 3 Changes in the indexesof cardiac function and structure in two groups before and after treatment

表 3 治療前后兩組患者的心功能和心臟結(jié)構(gòu)的變化 ±s)Table 3 Changes in the indexesof cardiac function and structure in two groups before and after treatment

注:與治療前比較,*P＜0.05;CO=心排血量,LVEF=左室射血分?jǐn)?shù),LVMI=左室重量指數(shù),LVST=室間隔厚度

組別 例數(shù)治療前 治療后治療組 25 68±9 72±9 134±14 147±18* 3.56±0.54 3.84±0.62* 41.5±5.2 42.46±5.4 193±40 187±39 12.3±1.3 11.6±1.4對(duì)照組 25 74±8 73±6 136±16 140±15 3.63±0.67 3.48±0.56 42.63±4.8 41.54±4.9 189±41 201±41 11.9±1.0 11.8±0.9 t值.590 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 2.436 0.457 0.470 1.494 0.407 2.155 0.798 0.631 0.346 1.243 1.172 0

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