氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療糖尿病并發(fā)急性腦梗死的臨床研究

李葉娥

糖尿病合并急性腦梗死是內(nèi)分泌科神經(jīng)科的常見急癥。這部分病人由于并發(fā)癥多,代謝紊亂明顯、高血糖與腦缺血損傷相互促進以及靜脈溶栓腦出血風險大,臨床處理比較復雜且預后差。本研究是將氯吡格雷與腸溶阿司匹林兩種藥物聯(lián)合應用于糖尿病并發(fā)急性非心源性腦梗死的早期治療,并觀察其療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取 2002年1月—2009年6月在我院神經(jīng)科住院的首次腦梗死患者 90例,所有入選對象均按 1997年美國糖尿病學會 (ADA)糖尿病診斷標準,發(fā)病前均有明確糖尿病史,病程 2個月～22年,平均10.5年;同時符合 1995年第四次全國腦血管病會議制定的診斷標準[1],并經(jīng)頭顱 CT或MRI證實。排除標準:可疑心源性腦梗死;腦梗死發(fā)病超過48h;腦梗死后昏迷;惡性腫瘤;嚴重肝、腎功能不全;出血性疾病;胃腸道活動性潰瘍;對和氯吡格雷 (或)腸溶阿司匹林過敏?；颊呷脒x后按隨機數(shù)字表法隨機分為治療組 45例(氯吡格雷聯(lián)合腸溶阿司匹林治療組),對照組 45例 (腸溶阿司匹林治療組)。兩組患者的性別、年齡、神經(jīng)功能缺損評分及伴發(fā)病,如冠心病、糖尿病、高血壓、高脂血癥等比例,經(jīng)統(tǒng)計學處理差異無統(tǒng)計學意義,具有可比性。

1.2 方法 治療組給予氯吡格雷 75mg/d,頓服,同時給予腸溶阿司匹林 100mg/d,頓服,連用 14d;對照組給予腸溶阿司匹林 100mg/d,頓服,連用 14d。兩組同時給予其他綜合治療,如給予胰島素或口服降糖藥積極控制好血糖;對部分可能出現(xiàn)腦水腫者則給予適當?shù)拿撍委?(甘露醇,速尿);對高血壓者,則視血壓情況而定,一般不給予降壓,除非血壓 ＞220/120mmHg,則適當給予降壓治療,第一周一般血壓控制為160～180/80～100mmHg;無論血脂高或否,一律給予調(diào)脂藥治療,并給予改善循環(huán)、腦保護等治療。

1.3 影像學檢查 兩組均于治療后 14d復查頭顱 CT或 MRI。

1.4 療效評定 根據(jù)全國第四屆腦血管學術會議制定的“腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損評分標準”與“臨床療效判斷標準”[2],對兩組治療前和治療后 14d進行評定,并進行臨床療效評定:基本痊愈為 NDS減少 91%～100%,病殘程度 0級;顯著進步為 NDS減少 46%～90%,病殘程度 1～3級;進步為NDS減少 18%～45%;無變化為 NDS減少或增加 17%以下;惡化為 NDS增加 17%以上。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 兩組總有效率比較,差異有顯著統(tǒng)計學意義 (P＜0.05),顯著率比較治療組明顯高于對照組 (P＜0.01,見表1)。

2.2 兩組患者神經(jīng)功能缺損評分比較 兩組治療后進行神經(jīng)功能缺損評分,結果顯示治療組較對照組有顯著進步 (P＜0.05,見表2)。

2.3 不良反應 治療組出現(xiàn)惡心、嘔吐癥狀 3例;發(fā)生消化道出血 1例,皮膚、牙齦出血 3例;對照組惡心、嘔吐癥狀 2例;發(fā)生消化道出血 1例,皮膚、牙齦出血 2例。上述不良反應經(jīng)治療后均痊愈,兩組均無腦出血發(fā)生。兩組間不良反應比較差異無統(tǒng)計學意義。

表1 兩組臨床療效比較 (例)Table1 Clinical curative effect of two sets

表2 兩組治療前后NDS比較 (±s)Table 2 Compared before and after the treatment group NDS

表2 兩組治療前后NDS比較 (±s)Table 2 Compared before and after the treatment group NDS

組別 治療前 治療后治療組 25.8±8.7 10.1±2.4對照組 26.1±8.5 11.5±2.8 P值 ＞0.05＜0.05

3 討論

糖尿病是腦梗死的重要危險因素之一,糖尿病并發(fā)急性腦梗死的發(fā)病率較高。據(jù)中華醫(yī)學會糖尿病學分會糖尿病慢性并發(fā)癥調(diào)查組對全國住院糖尿病患者并發(fā)癥的 10年回顧性調(diào)查分析顯示,我國住院糖尿病病人的腦血管并發(fā)癥總患病率達12.2%,而且以缺血性病變?yōu)橹鱗3]。臨床上我們所遇到的糖尿病發(fā)并腦梗死的患者,往往神經(jīng)功能損傷程度顯著高于非糖尿病腦梗死者;而且預后較非糖尿病腦梗死患者差,且致殘率高?？赡芤蛩赜?(1)糖尿病患者由于糖、脂、蛋白質(zhì)等代謝紊亂,引起腦內(nèi)大、中、小等血管動脈粥樣硬化,加重腦梗死;(2)高血糖患者腦缺血時,腦組織不能對糖進行有氧代謝,無氧酵解加速,乳酸生成增加,致缺血區(qū)酸中毒;(3)糖尿病存在彌漫性血管病變及高血液黏稠度,患者血糖明顯升高導致滲透性利尿,血液黏稠度增高更明顯,使梗死灶擴大;(4)血糖增高,激活酫糖還原酶,引起組織細胞內(nèi)山梨醇積聚,加重腦水腫,甚至出現(xiàn)危及生命的腦疝。因此,如何提高此類患者的療效,降低致殘率是臨床有待解決的問題。

目前,急性腦梗死臨床上的首選治療方法是溶栓治療,即靜脈 rt-PA溶栓治療。但是在實際工作中,對于超過 6h就診或頭顱 CT已經(jīng)顯示腦梗死病灶的患者以及存在著對年齡、病情等條件的嚴格限制,能夠早期接受靜脈溶栓的病人很少。據(jù)統(tǒng)計,全球?qū)嶋H溶栓的病人不到缺血性卒中病人總數(shù)的 1%,而我國僅有 0.5%的病例能夠得到溶栓治療[4]。所以,對無法進行溶栓的急性腦梗死患者,抗血小板治療顯得非常重要。本文結果證實了糖尿病并急性腦梗死患者早期聯(lián)合應用氯吡格雷和腸溶阿司匹林可明顯提高臨床療效,且無明顯不良反應,更無腦出血等嚴重并發(fā)癥。

阿司匹林是傳統(tǒng)的抗血小板聚集藥,已廣泛應用于防治缺血性心、腦血管疾病。但是,阿司匹林僅對血小板聚集的許多途徑中的一條起抑制作用,即通過抑制環(huán)氧化酶減少血小板血栓素 A2(thromboxane A2,TXA2)的生成而發(fā)揮血小板抑制作用,而對二磷酸腺苷 (adenosine diphosphate,ADP)受體介導的血小板效應無抑制作用。氯吡格雷為新型抗血小板藥,通過選擇性不可逆地和血小板 ADP受體結合,抑制血小板聚集而防止血栓形成;還能通過阻斷由釋放的 ADP引起的血小板活化的擴增,抑制其他激動劑誘導的血小板聚集。由于 TXA2及 ADP是血小板聚集反應中的兩個相互獨立的重要環(huán)節(jié),因此,聯(lián)合使用氯吡格雷與阿司匹林可以同時抑制這兩個環(huán)節(jié),較單獨使用阿司匹林抗血小板作用強。

另外,有文獻報道,氯吡格雷和中劑量阿司匹林兩藥均可縮小動脈粥樣硬化斑塊面積,并使血清 C反應蛋白 (CRP)濃度明顯降低,而且兩藥聯(lián)用作用增強,同時還能改變動脈粥樣硬化斑塊的組成成分,使脂質(zhì)和巨噬細胞陽性細胞含量減少,平滑肌細胞含量增加,斑塊的穩(wěn)定性增加?？梢?聯(lián)合使用抗血小板藥物除了能通過多種途徑抑制血小板活化,減少血栓形成,還可能與更為顯著地抑制動脈硬化斑塊進展有關。

綜上所述,在糖尿病并發(fā)腦梗死急性期給予氯吡格雷及腸溶阿司匹林治療,可以更好地改善血液高凝狀態(tài),大大降低血小板的黏附率及聚集,減少血栓形成;防止血管內(nèi)皮細胞損傷,抑制動脈硬化斑塊進展;有利于改善腦梗死患者缺血半暗帶的血供及預防進展性梗死,減少神經(jīng)功能的缺損,加快神經(jīng)功能的恢復;并且在某種程度上可避免因阿司匹林抵抗等所造成的影響。本組研究中,未發(fā)現(xiàn)有氯吡格雷所致的粒細胞下降,且與阿司匹林聯(lián)用后,亦未發(fā)現(xiàn)出血增加等不良反應,兩組發(fā)生出血不良反應比較差異無統(tǒng)計學意義。因此,在腦缺血性事件中,氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林在糖尿病并發(fā)急性非心源性腦梗死的早期治療中,療效優(yōu)于單用阿司匹林,且不良反應輕,出血發(fā)生率低,值得臨床推廣應用。

1 中華醫(yī)學會.全國第四屆腦血管病學術學術會議.各類腦血管病診斷要點 [J].中華神經(jīng)科雜志,1996,29(6):379-380.

2 中華醫(yī)學會.全國第四屆腦血管病學術學術會議.腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標準 [J].中華神經(jīng)科雜志,1996,29(6):381-382.

3 中華醫(yī)學會糖尿病學分會糖尿病慢性并發(fā)癥調(diào)查組.全國住院糖尿病患者慢性并發(fā)癥及其相關危險因素 10年回顧性調(diào)查分析[J].中國糖尿病雜志,2003,11:232-237.

4 黎寶玲,李麗冰,翁宗偉,等.巴曲酶與低分子肝素治療急性腦梗死療效觀察 [J].中國實用內(nèi)科雜志,2005,25(8):715-717.

5 顧晴,陳紀林.阿司匹林、氯吡格雷及合用對兔動脈粥樣硬化病變進展的抑制作用 [J].中國醫(yī)學科學院學報,2005,27(1):87-91.